Неводные растворители

Для приготовления инъекционных лекарственных форм, кроме воды для инъекций, используют также неводные растворители. Применение этих растворителей позволяет получить растворы из нерастворимых или труднорастворимых в воде веществ, устранить гидролиз, получить растворы лекарственных веществ пролонгированного действия. Неводные растворители обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими и бактерицидными свойствами. Однако далеко не все неводные растворители могут быть использованы для получения стерильных растворов вследствии фармакологической активности, токсичности, иногда гемолитического действия. В связи с этим к неводным растворителям предъявляются следующие требования: они не должны обладать острой и хронической токсичностью, вызывать местное раздражающее действие; должны обладать высокой растворяющей способностью с лекарственными веществами; должны быть химически и биологически совместимы; быть устойчивыми при стерилизации; иметь низкую вязкость. Кроме того, температура кипения должна быть не более 100°С , температура замерзания – не выше +5°С.

По химической природе неводные растворители делятся на несколько групп: жирные масла, одноатомные и многоатомные спирты, простые и сложные эфиры, амиды, сульфоны и сульфоксиды.

Для приготовления инъекционных растворов применяются неводные растворители, как индивидуальные так и смешанные: водно-глицериновые, водно-пропиленовые, спирто-водно- глицериновые и др.

Весьма широко применяются смеси жирных масел  с бензилбензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают большей растворяющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. Такое явление называется сорастворением, а растворители – сорастворителями. В настоящее время сорастворители широко используются для получения инъекционных растворов труднорастворимых веществ.

Неводные растворители применяются для приготовления инъекционных лекарственных форм, содержащих гормоны, витамины, антибиотики, камфору, барбитураты, серу, соли ртути и др.

Масла растительные.Масла растительные являются неводными растворителями, применяемыми для приготовления инъекционных препаратов, и после воды являются самыми распространенными растворителями.

Растительные масла представляют собой эфиры ненасыщенных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и др. веществ. Жирное масло содержит липазы, которые в присутствии малейшего количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот, поэтому масла должны быть полностью обезвожены. Образующиеся продукты могут взаимодействовать со многими лекарственными и вспомогательными веществами, изменяя их свойства, кроме того кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызвать болевые ощущения.

Это прозрачные слабо окрашенные маслянистые жидкости, маловязкие, без запаха или со слабым запахом, нерастворимые в воде, малорастворимые в спирте, легкорастворимые  в эфире, хлороформе, петролейном эфире. В соответствии с требованиями ГФ ХI  масла для стерильных растворов должны быть получены методом холодного прессования из свежих семян.

При анализе жирных масел определяют их цвет, вкус, запах, растворимость и числовые показатели. Жирные масла не должны содержать белка и минеральных примесей, иметь кислотное число не более 2,5; содержание мыла в них должно составлять не более 0,001% и т.д.

К недостаткам масляных растворов следует отнести их относительно высокую вязкость, болезненность инъекций, плохое рассасывание и возможность образования гранулем в месте введения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях добавляют этиловый или этилгликолевый эфир. Растворимость некоторых веществ в маслах увеличивают путем добавления сорастворителей или солюбилизаторов (бензилового спирта, бензилбензоата), которые одновременно повышают и стабильность масляных растворов.

В основном жирные масла применяют для внутримышечных инъекций и довольно редко – для подкожных.

Наиболее широко используется масло персиковое, миндальное, оливковое, подсолнечное, соевое и другие, которые должны быть рафинированными и дезодорированы. Персиковое масло применяется для приготовления инъекционных растворов витаминов (эргокальциферола, ретинола ацетата), гормонов (прогестерона, синэстрола, тестостерона пропионата т др.), камфоры, кризанола, а также взвесей (бийохинола).

Менее распространенным является масло оливковое, которое применяется для изготовления 20% раствора камфоры и 2% раствора синэстрола.

Все масла, предназначенные для приготовления инъекционных растворов необходимо подвергать предварительной стерилизации при температуре 120°С в течение 2 ч.

Спирты одно- и многоатомные. Одноатомные и многоатомные спирты применяются в качестве неводных растворителей во многих странах мира. Они смешиваются с водой, менее вязки, чем масла, и обладают способностью растворять многие лекарственные субстанции.

Из одноатомных спиртов наибольшее распространение получил этиловый спирт, из многоатомных пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль.

Этиловый спирт при подкожном введении вызывает боль, а затем анестезию; кроме того он обладает собственным фармакологическим действием, поэтому и не может применяться в неразбавленном состоянии. Ввиду хорошей растворимости в нем различных органических веществ этиловый спирт часто применяется в качестве компонента многих растворов для инъекций. В качестве сорастворителя в смеси с водой он применяется для получения инъекционных растворов гидрокортизона, ряда сердечных препаратов: дигитоксина (50% спирта), мефеназина (25% спирта), дигоксина (10% спирта), и др.

Этиловый спирт используется как сорастворитель и консервант в концентрации от 2 до 30 % при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конваллятоксина, целанида, эризимина, и строфантина К. Этиловый спирт включен в состав смешанных растворителей (используемых для приготовления инъекционных растворов) в Международную фармакопею 2-го издания и фармакопеи ряда зарубежных стран.

Этиловый спирт может применятся в качестве так называемого промежуточного растворителя. Этот технологический прием используется для приготовления растворов некоторых противоопухолевых препаратов, нерастворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью препараты растворяют в минимальном количестве этилового спирта, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затем спирт отгоняется под вакуумом и получается масляный раствор.

При изготовлении некоторых растворов для инъекций используется бензиловый спирт в концентрации 1-10% в качестве сорастворителя. С этой же целью в технологии инъекционных растворов используется и пропиленгликоль (в смеси с водой и добавкой этилового или бензилового спирта) Он является хорошим растворителем для сульфаниламидов, барбитуратов, антибиотиков и других лекарственных веществ. Его используют при получении микрокристаллической суспензии гидрокортизона ацетата 2,5%.

Как солюбилизатор и стабилизатор рекомендован спирт поливиниловый для получения некоторых водных суспензий.

Пропиленгликоль (пропандиол-1,2) представляет собой прозрачную, бесцветную вязкую жидкость, поглощающую влагу из воздуха.

Пропиленгликоль является хорошим растворителем для сульфамидов, барбитуратов, витаминов А и D, антибиотиков, анестезина, алкалоидов в форме оснований и многих других лекарственных веществ.

Пропиленгликоль как растворитель самостоятельно применяется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего используют в вице 40-70% водных растворов, а также в смеси с другими сорастворитедями (этиловым спиртом, этаноламином, полиэтиленгликолями).

Растворы, содержащие до 50% пропиленгликоля, используются для внутривенных, свыше 50% для внутримышечных инъекций.

Пропиленгликоль способствует пролонгированию действия ряда лекарственных препаратов.

Глицерин – прозрачная вязкая жидкость с высокой температурой кипения, смешивается с водой и спиртом. Он обладает высокой гигроскопичностью и может поглощать до 40% воды.

Глицерин в концентрации до 30% используется в качестве сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом.

В инъекционных препаратах отечественного производства глицерин в концентрации до 10% применяется как сорастворитель в растворах целанида, випраксина, мезатона, фетанола, дибазола.

Для получения растворов легко гидролизующихся  лекарственных веществ предложен сорбит и маннит в концентрации 60% в воде.

Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонденсации окиси этилена и этиленгликоля, соответствуют общей формуле:

Н—(—ОСН₂—СН₂—)_nОН,

где «n» может изменяться от 2 до 85 и выше. ПЭГ различаются по средней молекулярной массе. ПЭГ 200, 300, 400, 600 вязкие, бесцветные, прозрачные, умеренно гигроскопичные жидкости со слабым характерным запахом. Они нейтральны, физиологически индифферентны, растворимы в воде и спирте, устойчивы при хранении и не подвергаются гидролизу.

В качестве растворителей для парентеральных препаратов применяются низкомолекулярные поликонденсаты, находящиеся при нормальных условиях в жидком состоянии. Чаще всего используется полиэтиленоксид (ПЭО 400), как прекрасный растворитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала. Предложен также способ приготовления растворов антибиотиков в стерильном растворе ПЭО 400. ПЭО используется для получения растворов для инъекций производных сарколизина, обладающих выраженной противоопухолевой активностью.

ПЭГ обладает способностью растворять многие лекарственные вещества. В концентрации до 70% применяются для внутримышечных и внутривенных инъекций. Внутримышечное введение их легко переносится и растворители выводятся из организма больного в течение 24 ч, причем 77% удаляется в течение 12 ч.

ПЭГ 200 предложено использовать для приготовления растворов ванкомицина, фенобарбитала, аскорбината натрия.

ПЭГ 400 используется в препаратах дигоксин, биомицин, левомицетин, пенициллин и др.

Простые и сложные эфиры. Эфиры являются менее вязкими, чем масла, и обладают хорошей растворяющей способностью, все чаще используются при приготовлении инъекционных растворов. К ним относятся этиловые эфиры олеиновой, линолевой, линоленовой, кислот, октиловый эфир левуленовой кислоты и др.

Бензилбензоат. Бензилбензоат (бензиловый эфир бензойной кислоты) представляет собой бесцветную маслянистую жидкость, практически нерастворим в воде, смешивается с этиловым спиртом. Значительно увеличивает растворимость в маслах труднорастворимых веществ из класса стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения . Смеси бензилбензоата с персиковым маслом (10-50%) не оказывают токсического действия. В ГФ Х включены следующие масляные растворы гормональных препаратов с добавлением 20-30% бензилбензоата: растворы прогестерона, оксипрогестерона, капроната и тестостерона пропионата.

Гликофурол – полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта. Представляет собой бесцветную жидкость, растворимую в метаноле, этаноле и глицерине; смешивается с водой в любом соотношении.

Используют гликофурол в растворе ацетилхолина и роникола.

Изопропилмиристат как растворитель состоит из изопропилмиристата и изопропиловых эфиров других насыщенных кислот. Он используется в качестве индифферентной основы при введении эстрогенов.

Этилолеат – синтетический сложный эфир. Представляет собой продукт этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом. Светло-желтая маслянистая жидкость, нерастворимая в воде; смешивается со спиртом, эфиром, маслами.

Применение этилолеата вместо масел дает возможность исключить ряд технологических операций в процессе приготовления растворов: предварительное обезвоживание масел и их стерилизацию, а также упростить операции фильтрации и ампулирования. Он имеет ряд преимуществ по сравнению с маслами: смешивается со спиртом, эфиром, не вызывает побочных явлений, обладает постоянным химическим составом и меньшей вязкостью (так, вязкость оливкового масла при температуре 200°С равна 80,3 сП, вязкость этилолеата при той же температуре составляет всего 6,2 сП), а также большей стабильностью при тепловой стерилизации (1500°С в течение 1 часа). Благодаря меньшей по сравнению с растительными маслами вязкости, этилолеат быстрее адсорбируется тканями, является более удобным растворителем.

Этилолеат хорошо растворяет салициловую кислоту, анестезин, пенициллин, ряд других антибиотиков, холестерин, витамины, стероидные гормоны, камфору и др. Установлено, что при внутримышечном введении препарата на этилолеате в отличие от растительных масел наблюдается его быстрое и полное рассасывание.

Однако, наличие двойной связи в химическом строении этилолеата способствует его быстрому окислению. Для предотвращения этого процесса предложено добавлять к нему антиоксиданты ( α-токоферол, бутилокситолуол и др.) и проводить стерилизацию в атмосфере инертного газа.

Как растворитель для инъекций этилолеат включен в Международную фармакопею 2-го издания, по которой разрешается использовать этилолеат вместо растительного масла. Этилолеат применяется также как добавка к масляным растворам для увеличения растворимости и понижения их вязкости.

Диоксаны и диоксоланы представляют собой продукты взаимодействия глицерина с карбонильными соединениями в присутствии де-гидратирующето агента. Наименее токсичный представитель этой группы 2,2-диметил-4-метанол-1,3-диоксолан. Это соединение известно под названием солькеталь, глицерол-диметилкеталь и др.

Солькеталь – бесцветная жидкость, стабильная при хранении, устойчивая к действию щелочей, смешивается с водой, спиртом и другими органическими растворителями. В присутствии растворов сильных кислот гидролизуется с образованием ацетона и глицерина.

Соединение относительно безвредно, не раздражает оболочки и ткани. Солькеталъ используется при производстве парентеральных растворов тетрациклина.

Глицероформаль является продуктом конденсации глицерина с формальдегидом и представляет собой смесь 25% З-окси-метил-1,3-диоксолана и 75% 5-оксидиоксолана. Глицероформалъ – бесцветное вещество с невысокой вязкостью, неограниченно смешивается с водой, малотоксичен.

Амиды. Растворители, относящиеся к группе амидов, в препаратах для инъекций применяются в концентрации от 5 до 50%, часто в сочетании с пропиленгликолем, этаноламином.

N,N-диметилацетамид представляет собой прозрачную нейтральную жидкость с температурой кипения 165,5ºС и плотностью 0,493. Для приготовления инъекционных растворов левомицетина, окситетрациклина, тетрациклина используют 50% водный раствор диметилацетамида. Он обладает противовоспалительным действием.

N-β-оксиэтиллактамид карбоксамид молочной кислоты представляет собой бесцветную прозрачную сиропообразную жидкость, смешивающуюся с водой. Применяется в виде 50% водных растворов, обладает стабильностью, не раздражает ткани. Применяется в инъекционных растворах тетрациклина, причем действие препарата пролонгируется на сутки.

Сульфоксиды и сульфоны. Высокую растворяющую способность имеют диметилсульфоксид и сульфолан. Они обладают незначительной токсичностью, смешиваются со многими растворителями. Предложены для приготовления многих инъекционных препаратов.

Среди растворителей класса сульфоксидов и сульфонов наибольший интерес представляют диметилсульфоксид и сульфолан.

Диметилсульфоксид очень гигроскопичная жидкость; при 20ºС поглощает около 70% воды, малотоксичен.

Сульфолан – тетрагидротиофен-1,1-диоксид, тетраметиленсульфон, высококипящий органический растворитель с большой диэлектрической проницаемостью.