5.2. Создание условий к производству стерильной продукции

Для создания оптимальных условий, обеспечивающих выпуск высококачественных лекарственных форм, в последние годы разработаны требования к производству стерильной продукции, которые изложены в GMP ВОЗ “Sterile pharmaceutical products” (1992), GMP Eвропейского Cообщества (ЕС) “Manufacture of sterile medicinal products” (1997), МВ 64У-1-97 «Производство лекарственных средств. Надлежащие правила и контроль качества», ГНД 01.001.98 GMP “Належна виробнича практика GMP” (1998), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (1999), “Надлежащая производственная практика лекарственных средств» (2001), Настанова 42-01-2001.

Одним из условий производства качественной стерильной и торговли ею на отечественном и зарубежных фармацевтических рынках является обеспечение качества препаратов за счет выполнения, в первую очередь, принципов и правил надлежащей производственной практики (GMP – Good manufacturing practice).

Надлежащая производственная практика (НПП) – это часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция производится и контролируется по стандартам качества, требуемым торговой лицензией и соответствует ее назначению.

Для обеспечения всех показателей качества готовой стерильной продукции должны выполняться специальные требования, предъявляемые к проведению технологического процесса, чистоте производственных помещений, работе технологического оборудования, вентиляции и чистоте воздуха, системе подготовки основного сырья и вспомогательных материалов с целью свести к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенными веществами. Предъявляются также определенные требования к персоналу и производственной санитарии.

Соблюдение этих правил зависит, в первую очередь, от надлежащей квалификации, образования, уровня практического опыта и производственной дисциплины всего персонала.

Общие требования к производству стерильной продукции. Классы чистоты помещений

Производство инъекционных растворов осуществляют на специальных, только для этих целей предназначенных, участках. Устройство этих помещений должно обеспечивать минимум возможности загрязнения готового продукта производства, т.е. минимум мест скопления пыли, подачу воздуха контролируемой чистоты, поддержание повышенного давления. При необходимости в помещении поддерживают определенную температуру и влажность. Такие помещения называют «чистыми».

«Чистым» помещением или «чистой» комнатой называется помещение, в котором счетная концентрация аэрозольных частиц и число микроорганизмов в воздухе поддерживается в строго определенных пределах.

Под частицей понимается твердый, жидкий или многофазный объект или микроорганизм с размерами от 0,005 до 100 мкм. При классификации «чистых» помещений рассматриваются частицы от 0,1 до 5 мкм.

Важной характеристикой «чистого» помещения является его класс.

Класс «чистого» помещения характеризуется классификационным числим, определяющим максимально допустимую счетную концентрацию аэрозольных частиц определенного размера в 1 м³ воздуха.

«Чистое» помещение может содержать одну или несколько «чистых» зон. «Чистые» зоны могут быть и вне «чистого» помещения. «Чистые» зоны могут создаваться в локальных объемах: ламинарные шкафы, модули, изоляторы, блоки, укрытия и пр.

В нашей стране в «чистых» помещениях подпор воздуха должен быть равен 4 мм рт.ст., температура 23±2°С, относительная влажность 30-40%.

Влажность и температура могут меняться в зависимости от требований технологического процесса. Однако, при влажности выше 50% начинается коррозия металлических деталей, т.к. гигроскопические частицы поглощают из воздуха столько влаги, что становятся инициаторами коррозии. При низкой относительной влажности на диэлектрических металлах может накапливаться статистическое электричество, а следовательно, удерживаться частицы пыли.

Для получения воздуха с требуемыми характеристиками должны быть использованы способы, которые прошли валидацию, внесены в технологический регламент и разрешены в установленном порядке уполномоченным государственным органом.

Производство стерильных лекарственных средств должно выполняться в чистых производственных зонах, в которые доступ персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В них должна поддерживаться надлежащая степень чистоты, регламентируемая правилами GMP, а поступающий вентиляционный воздух должен проходить очистку с использованием фильтров соответствующей эффективности.

Различные операции по подготовке компонентов, приготовлению продукта и наполнению сосудов должны выполняться в раздельных зонах внутри «чистого» помещения. Производство стерильной продукции в зависимости от способа достижения стерильности подразделяют на следующие категории:

GMP EC	GMP ВОЗ
Производство, предусматривающее финишную стерилизацию. Производство, выполняемое в асептических условиях на одном или всех этапах.	Производство, при котором продукция окончательно стерилизуется в укупоренной (герметизированной) первичной упаковке. Производство, при котором препараты стерилизуются фильтрацией. Производство препаратов в асептических условиях из стерильного исходного сырья и материалов.

GMP ВОЗ чистые зоны для производства стерильной продукции классифицирует в соответствии с требуемыми характеристиками воздуха на классы чистоты А, В, С и D.

Таблица 5.1

Система классификации воздуха при производстве стерильной продукции (GMP ВОЗ)

Класс чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3		Максимальное число жизнеспособных микроорганизмов, допускаемое в 1 м3 воздуха рабочей зоны
	0,5-5 мкм	>5 мкм
А (рабочее место с ламинарным потоком воздуха)	3 500	Нет	Менее 1
В	3 500	Нет	5
С	350 000	2 000	100
D	3 500 000	20 000	500

В отличие от GMP ВОЗ, в правилах GMP EC чистые зоны для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды в функционирующем и в оснащенном состояниях.

«Оснащенное» состояние – это условие, при котором система «чистого» помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью готово к работе, но персонал отсутствует.

«Функционирующее» состояние – это условие, при котором система «чистого» помещения и оборудование функционирует в установленном режиме с определенным числом работающего персонала.

GMP EC выделяет четыре класса чистоты для производства стерильной продукции.

Таблица 5.2

Классификация чистых зон по максимально допустимому числу частиц в воздухе

Классы чистоты	Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха
	Оснащенное состояние (b)		Функциональное состояние
	0,5 мкм	5 мкм	0,5 мкм	5 мкм
А	3 500	0	3 500	0
В (а)	3 500	0	3 500	2 000
С(а)	350 000	2 000	3 500 000	20 000
D(а)	3 500 000	20 000	Не определено (с)

Класс А: Локальные зоны для технологических операций, требующих самого минимального риска контаминации, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, смешивания в асептических условиях. Условия класса А предполагают рабочее место с ламинарным потоком воздуха (0,45±20%)м/с.

Класс В: Окружающая среда для зоны А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях.

Классы С и D: Чистые зоны для ведения технологических операций, допускающих более высокий риск контаминации, при производстве стерильной продукции.

Допустимое число частиц в 1 м³ воздуха чистого помещения в оснащенном состоянии должно достигаться после короткого периода санитарной уборки в течение 15-20 минут (норма GMP ЕС) после завершения технологических операций при отсутствии персонала. Допустимое число частиц для чистой зоны класса А в функционирующем состоянии должно поддерживаться в зоне, которая непосредственно окружает продукцию, и когда продукция или открытая емкость подвергается воздействию окружающей среды.

Для достижения классов чистоты A, B и D требуется кратность воздухообмена, учитывающая размер помещения, находящиеся в нем оборудование и персонал.

Для подтверждения класса чистоты зон в функционирующем состоянии в них необходимо периодически осуществлять микробиологический контроль с использованием метода седиментации на пластины, отбора проб воздуха и с поверхностей. Следует дополнительно осуществлять микробиологический контроль, когда не проводятся технологические операции.

Таблица 5.3

Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов (GMP EC)

Тип зоны	Операции для продукции, стерилизуемой в первичной упаковке	Операции для приготовления продукции в асептических условиях
А	Наполнение продуктом, когда риск незначителен	Приготовление и наполнение в асептических условиях
С	Приготовление растворов, когда риск незначителен, наполнение продуктом	Подготовка растворов, подлежащих фильтрации
D	Приготовление растворов и первичной упаковки для последующего наполнения	Работы с первичной упаковкой

НПП рекомендует для обеспечения стерильности продукции использовать способы производства, сводящие к минимуму или устраняющие присутствие персонала в производственных помещениях, например, полностью замкнутые и автоматизированные системы.

Использование изолирующих технологий (GMP ЕС) сокращает необходимость присутствия человека в производственных зонах, в результате чего значительно сокращается риск микробной контаминации продукции, производимой в асептических условиях, из окружающей среды. Изолирующие технологии предусматривают применение различных типов изоляторов и передаточных устройств. Изолятор и окружающая его среда должны быть спроектированы таким образом, чтобы в соответствующих рабочих зонах достигалось требуемое качество воздуха. Возможно использование полностью герметизированных систем, включающих оборудование для стерилизации.