2.4. Свойства порошкообразных лекарственных субстанций
Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ. В качестве исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, которые имеют следующие свойства:
физические – плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностная активность, температура плавления и др.;
химические – растворимость, реакционная способность и др.;
технологические – объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.;
структурно-механические – пластичность, прочность, упругость, вязкость кристаллической решетки и др.
Эти свойства часто подразделяют на две большие группы: физико-химические и технологические.
2.4.1. Физико-химические свойства
Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные субстанции являются грубодисперсными системами и имеют частицы различных форм и размеров. Большинство из них является кристаллическими системами; аморфное состояние встречается реже.
У многих лекарственных препаратов частицы анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т.п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т.п.). Меньшая часть порошкообразных веществ имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные) – это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т.п.
Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ (химико-фармацевтические препараты) – от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов – от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины.
Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине, которые измеряют с помощью микроскопа, снабженного микрометрической сеткой, при увеличении в 400 или 600 раз.
Форму частиц устанавливают по отношению средней длины частиц к средней ширине. При этом методе частицы условно подразделяются на три основные вида: удлиненные – отношение длины к ширине – более чем 3:1; пластинчатые – длина превышает ширину и толщину но не более чем в 3 раза; равноосные – имеют шарообразную, многогранную форму близкую к изодиаметрической.
Существует 6 кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая.
Наибольшее количество среди кристаллических продуктов составляют вещества моноклинической системы ~40%, кубической ~10%, гексагональной ~7%, тетрагональной ~5%, ромбической ~28%, триклинической ~10%.
Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т.е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид).
Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.).
Порошки с равноосной формой частиц – крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот.
Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью.
Удельная поверхность – суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность – поверхность, которая образуется при соприкосновении между собой частицами порошка.
Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ). Истинную плотность ρ (кг/м3) порошка определяют по формуле:
,
где m – масса вещества, г;
ρж – плотность жидкости, г/см3;
m1 – масса волюметра с веществом, г;
m2 – масса волюметра с жидкостью и веществом, г.
По коэффициенту контактного трения (f) косвенно судят об абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент таблеточных машин.
Для таблетирования важное значение имеют также химические свойства исходных веществ такие как: наличие кристаллизационной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность.
Смачиваемость. Под смачиваемостью порошкообразных лекарственных веществ понимается их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содержится то или иное количество гидрофильных групп (–ОН, –СОН, –СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием – жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием – вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием – капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями – например, органическими растворителями.
Лиофильность таблетируемых поршкообразных веществ определяется коэффициентом фильности, который представляет собой отношение удельной теплоты смачивания полярной жидкостью (вода) к удельной теплоте смачивания неполярной жидкостью. Известно, что образование на поверхности твердой частицы мономолекулярного слоя смачивающей жидкости всегда сопровождается выделением так называемой теплоты смачивания.
Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки.
Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в нормальных (обычных) условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой – 100% относительная влажность), или же в климатической камере.
Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ – влагостимуляторов.
Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление «цементации» также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.
Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание также диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все ассиметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.