Шабалов Детские болезни т 2 (стр 494) ; Неонаталогия Национальное руководство стр 430

МУКОВИСЦИДОЗ

Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Муковисцидоз — моногенное заболевание, характеризующееся кистозным перерождением поджелудочной железы, желёз кишечника и дыхательных путей вследствие закупорки их выводных протоков вязким секретом и имеющее обычно тяжёлое течение и прогноз.

Муковисцидоз — наследствен­ное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исхо­дом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патоло­гии социальное значение.

Ежегодно в России рождается около 650 больных муковисцидозом, к 2000 г. число больных в нашей стране превысит 15 ООО [Капранов Н. И., 1996]. По данным О. Ю. Потаповой (1994), частота муковисцидоза составляет 1 на 3860 новорожденных. Уровень распространенности муковисцидоза среди ново­рожденных в Санкт-Петербурге и Северо-Западном регионе России состав­ляет 1: 5465 [Романенко О. П., 1996]. Частота гетерозиготных носителей гена муковисцидоза равняется 5%.

КОД ПО МКБ-10

Е84 Кистозный фиброз (включено: муковисцидоз).

Патогенез

Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он ло­кализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилаю­ щих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимуще­ственно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жид­костью. Недавно было показано, что при муковисцидозе снижена не только проводимость, но и секреция ионов хлора в клетках.

В настоящее время насчитывается более 600 мутаций в гене муковисцидоза, однако лишь 6 из них в странах Западной Европы встречаются с частотой более 1%.

В России частота delF508 (одной из самых распространенных мутаций) у больных муковисцидозом составляет 56%, в Москве — 41%, в Санкт-Петербур­ге — 47,3%.

Специальные исследования доказали, что данный белок является собственно хлорным каналом, а не его регулятором, как предполагалось ранее. Для активации этого канала необходимы цАМФ (стимулирует протеинкиназу А) и АТФ (связывается с NBF1 и NBF2).

• В свя­зи с неспособностью патологического белка активно выполнять роль хлорно­го канала в апикальной части мембраны клетки, ионы хлора накапливаются внутри нее.

• В результате изменяется электрический потенциал в просвете выводных протоков, что способствует повышенному выходу из просвета внутрь клетки ионов натрия, выполняющих роль своеобразного насоса.

• Это ведет к повышенному «всасыванию» перицеллюлярного водного компонента [Dean Т. et al., 1993].

• Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы.

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, опреде­ляя ее течение и прогноз у 95% больных.

• Обычно уже в первые недели у боль­шей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью.

• Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недоста­точности, застою мокроты в мелких дыхательных путях.

• Обычно воспалитель­ному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гор­тани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре.

• Развивается порочный круг: об­струкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хрони­ческая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респира­торных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.

У больных муковисцидозом:

• нарушена гуморальная система местного иммунитета (снижен уровень slgA),

• снижен противовирусный иммунитет, интерферонообразование,

• коли­чество макрофагов и их функция («спящие макрофаги»),

• фагоцитарная фун­кция лейкоцитов и особенно их микробиоцидное действие.

В мокроте и жидкости бронхоальвеолярного лаважа обнаруживают в боль­шом количестве интерлейкин-8 (главный источник — альвеолярные макро­фаги), комплементарный компонент С5а и лейкотриен В₄, другие цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФ-а, играющие важную ролщпри воспалении у больных муковисцидозом. Наряду с этим выявлен дефицит ИЛ-10. В просвете бронхов накапливается большое количество нейтрофилов и разрушаемая нейтрофильная ДНК способствует увеличению вязкости мокроты. Известна важная повреждающая роль экзогенной (бактериальная флора, особенно синегнойная палочка) и эндогенной эластазы. Нейтрофилы являются одним из источни­ков последней.

Огромное количество нейтрофильной эластазы у больных муковисцидозом подавляет действие антипротеаз, позволяет им непосредственно и посто­янно разрушать как эпителий, так и структурные элементы каркаса бронхи­ального дерева, что в свою очередь усугубляет нарушенную мукоцилиарную функцию и способствует формированию бронхоэктазий. Предполагают, что дефектный белок (кодируемый геном муковисцидоза) изменяет условия фор­мирования и количественный состав «сахаров» на поверхности эпителиаль­ной клетки в дыхательных путях, что создает благоприятные условия для ад­гезии ряда микробов, особенно синегнойной палочки.

Патоморфологические изменения при муковисцидозе наиболее выраже­ны также в поджелудочной железе, кишечнике, печени, репродуктивной сис­теме.

Поражение поджелудочной железы

обнаруживается уже в антенатальном периоде и выражается в задержке развития ацинусов.

• У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, к концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замеща­ются соединительной тканью и жировыми отложениями.

• Эндокринные эле­менты долгое время остаются сохранными, однако у более старших больных вся ткань железы постепенно замещается фиброадипозной субстанцией, что нередко приводит к сахарному диабету (2-8% больных старше 10 лет).

• Панк­реатическая недостаточность в виде нарушения ассимиляции жира и стеатореи той или иной степени наблюдается у 85-90% больных.

В патогенезе расстройств ЖКТ :

• главную роль играют секреторные нарушения,

• в основе которых лежит уменьшение водно-электролитного компонента панкреатического сока,

• что приводит к его сгущению, затруднению его оттока и застою

• с последующим расширением выводных протоков, атрофией железистой ткани

• к развитию фиброза.

Развитие указанных изменений в поджелудочной железе происходит постепенно, достигая стадии полного рубцевания у многих детей в возрасте 2-3 лет.

Нарушается экскреция в полость кишки ферментов поджелудочной железы (липазы, трипсина и в меньшей мере амилазы).

Наиболее ранним и грозным кишечным проявлением выступает мекониевый илеус (обтурационная непроходимость терминального отдела подвздошной кишки вследствие скопления вязкого мекония), развивающийся из-за панкреатической недостаточности и дисфункции желёз тонкой кишки.

Мекониевый илеус, то данным литературы, встречается у 5-15% больных (в наших наблюдениях — у 6,5%).

Мекониевый илеус принято считать проявлением тяжёлой формы муковисцидоза.

Затяжную холестатическую желтуху особенно часто (до 50%) наблюдают у новорождённых с мекониевым илеусом.

Помимо изменений поджелудочной железы наблюдаются нарушения дея­тельности других пищеварительных органов, которые также поражаются уже внутриутробно.

При муковисцидозе наблюдаются изменения со стороны гепатобилиарной системы в виде фокального или мультилобулярного билиарного цирроза, а при этом обнаруживают точечную обструкцию мелких желчных протоков эозинофильным содержимым.

Поражение печени и желчных путей клини­чески может быть выявлено у новорожденных и проявляться:

• затяжной холестатической желтухой,

• гепатоспленомегалией,

• у ряда больных — декомпенсированным циррозом печени, портальной гипертензией, желчнокаменной болезнью (3% больных детей, поданным Н. И. Капранова, 1997).

Крайне редко в неонатальный период выявляют:

• синдром холестаза,

• холестатический гепатит,

• мальабсорбцию жиров,

• гипотрофию,

• витамин К-зависимые геморрагические проявления.

Низкая скорость продвижения кишечного содержимого в ре­зультате высокой концентрации белка в меконии приводит у части новорож­денных к мекониальному илеусу и к эпизодам кишечной обструкции в стар­шем возрасте (эквиваленты мекониального илеуса).

При гистологическом исследовании обнаруживают расширенные и заполненные слизью кишечные крипты, однако следует отметить, что структура кишечных ворсинок и эпите­лия не нарушена.

Изменения гепатобилиарной системы, обычно длительно протекающие бессимптомно, отмечают практически у всех больных в разные возрастные периоды.

В слюнных железах определяют кистофиброзные изменения, сходные с таковыми в поджелудочной железе.

Изменения в урогенитальном тракте у больных могут возникать во внут­риутробном периоде и характеризуются обструкцией выводящих протоков плотным секретом.

Особенно это выражено у мальчиков, у которых отмеча­ются атрофия, фиброз или полное отсутствие семявыносящего канала, тела и хвоста придатка яичка, семенных пузырьков.

Клинически эти изменения про­являются стерильностью у мужчин.

Наблюдается также снижение фертиль­ности у большинства женщин, больных муковисцидозом.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют следующие основные формы этого заболевания:

1. Смешанная, с поражением желудочно-кишечного тракта и бронхоле­гочной системы (75-80%).

2. Преимущественно легочная (15-20%).

3. Преимущественно кишечная (5%).

Некоторые авторы выделяют также:

• печеночную с явлениями цирроза, пор­тальной гипертензии и асцитом,

• изолированную электролитную (псевдосин­дром Баррета);

• мекониевую непроходимость,

• атипичные и стертые формы муковисцидоза.

Клиническая картина

У большинства больных первые симптомы заболевания выявляют на первом году жизни, при этом в возрасте до 6 мес. заболевание манифестирует в 60% случаев.

Клиническая картина муковисцидоза разнообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных органов и систем, продолжительнос­ти заболевания и наличия осложнений, а также адекватности терапии.

В неонатальный период муковисцидоз проявляется признаками интестинальной обструкции (мекониевый илеус) и в ряде случаев перитонитом, связанным с перфорацией кишечной стенки.

До 70-80% детей с мекониевым илеусом больны муковисцидозом.

Длительная желтуха в период новорождённости, выявляемая у 50% больных с мекониевым илеусом, также может быть первым клиническим признаком муковисцидоза.

У детей грудного возраста типичными проявлениями бывают:

• симптомы рецидивирующих или хронических респираторных заболеваний, такие, как кашель или одышка;

• рецидивирующая или хроническая пневмония;

• отставание в физическом развитии;

• неоформленный, обильный, маслянистый и зловонный стул;

• хроническая диарея;

• выпадение прямой кишки;

• затяжная неонатальная желтуха;

• солёный вкус кожи;

• тепловой удар или дегидратация при жаркой погоде;

• хроническая гипоэлектролитемия;

• гипопротеинемия, отёки.

У детей старше 1 года муковисцидоз проявляется в виде синдрома целиакии, имеющего прогрессирующее течение и, как правило, приводит к тяже­лой дистрофии и гиповитаминозам.

Изменения печени, обычно долго не имеющие клинических симптомов, зависят от тяжести и длительности забо­левания.