Билет №1

1. Эндогенный гиперкортицизм: этиология, патогенез системного поражения, клиническая картина, диагностика и дифференциальная диагностика (МДП и БДП, экскреция свободного кортизола с суточной мочой, проба с десмопрессином, селективный забор крови из каменистых синусов), топическая диагностика (МРТ гипофиза и КТ надпочечников).

Причины эндогенного гиперкортицизма:

• БИК – наиболее частая (80-85%).

• Патология надпочечников – 10-20%

• АКТГ-эктопия – 5-10% (медуллярный рак щитовидной железы, рак клеток островков Лангерганса, хромаффинома, рак яичников, яичек, предстательной железы, карциноид легких, бронхов, тимуса, аппендикса, опухоли ЖКТ, мочевого пузыря, околоушных и слюнных желез)

Причины смерти пациентов с эндогенным гиперкортицизмом: тяжелые инфекции, сепсис, инфаркты, инсульты.

Дети с гиперкортицизмом – замедление роста.

Происходит нарушение регуляции РААС, что приводит к повышению уровня альдостерона и развитию артериальной гипертензии.

При БИК наблюдается гиперкоагуляционный синдром, повышенный риск тромбоэмболий.

Причины нарушений менструального цикла при БИК: КРГ, ПОМК подавляют секрецию ГнРГ в гипотиаламусе, глюкокортикоиды тормозят выделение ЛГ в гипофизе и секрецию эстрогенов и прогестерона в яичниках, а также снижают чувствительность различных тканей к эстрадиолу; опухоль гипофиза может быть смешанной и секретировать ПРЛ, избыток которого также подавляет выделение гонадотропинов.

Беременность при БИК сопряжена с риском выкидышей, преждевременных родов, мертворождений, врожденных пороков развития, осложнений беременности.

У детей, рожденных от матерей с БИК, могут быть явления надпочечниковой недостаточности, нарушения углеводного обмена.

Симптомы гиперкортицизма:

• Избыточная масса тела с диспластическим ожирением

• Изменения кожи (стрии, сухость, акне) и гирсутизм

• Проксимальная миопатия

• Нарушения половой функции (нарушения менструального цикла у женщин и снижение либидо и потенции у мужчин)

• Системный остеопороз

• Артериальная гипертония

• Стероидная кардиопатия

• Нарушения углеводного обмена и сахарный диабет

• Нефролитиаз / мочекаменная болезнь

• Вторичный иммунодефицит

• Энцефалопатия

Гиперкортицизм:

1. Экзогенный (ятрогенный)

2. Функциональный (псевдо-Кушинг синдром, при ожирении, метаболическом синдроме, алкоголизме, заболеваниях печени, беременности, некомпенсированном сахарном диабете, психических заболеваниях)

3. Эндогенный: АКТГ-зависимый (БИК, АКТГ-эктопический синдром), АКТГ-независимый (СИК)

Глюкокортикоиды снижают абсорбцию кальция в кишечнике и уменьшают реабсорбцию кальция в почечных канальцах.

Развитие миопатии способствует увеличению риска падений и переломов.

Течение БИК:

• Торпидное (симптомы развиваются несколько лет)

• Прогрессирующее (несколько месяцев)

• Циклическое (чередование фаз гипер- и нормокортицизма, которые длятся от нескольких дней до нескольких лет) – редко

Степени тяжести заболевания:

• Легкая форма

• Средняя

• Тяжелая

Дифференциальная диагностика болезни Иценко-Кушинга и функционального гиперкортицизма

Признаки	БИК	Функциональный гиперкортицизм
Внешний вид и масса тела	Ожирение с перераспределением подкожно-жировой клетчатки, матронизм, тонкие конечности, атрофия мышц, часто гиперпигментация кожных покровов	Ожирение с равномерным или небольшим неравномерным распределением подкожно-жировой клетчатки, редко небольшой матронизм, часто гинекомастия у лиц мужского пола, гиперпигментация кожи на теле в местах трения одежды
Рост	Замедление темпов роста в детском возрасте	Нормальный рост или высокорослость у подростков
Стрии	Широкие, багрово-красные, бледнеющие при ремиссии заболевания	Чаще мелкие, множественные, розово-красного цвета, бледнеющие при уменьшении массы тела
Поражение кожи, ногтей, волос	Гнойничковые, грибковые поражения	Не характерно
Остеопороз	Выражен	Отсутствует
Течение заболевания	Прогрессирующее, иногда циклическое, повышенное АД	Торпидное, умеренное повышение АД, массы тела
Кортизол в моче	Повышен	Нормальный / незначительно повышен
Ритм кортизола в плазме и слюне	Нарушен (повышен в 23.00)	Не нарушен (нормальный в 23.00)
Малая дексаметазоновая проба	Отрицательная	Положительная

Дифференциальная диагностика БИК, АКТГ-эктопии и синдрома Кушинга

Показатели	БИК	Синдром Кушинга	АКТГ-эктопия
Клинические проявления гиперкортицизма	Выражены	Выражены	Выражены
Течение заболевания	Торпидное, реже прогрессирующее или циклическое	Прогрессирующее, реже торпидное, иногда циклическое	Прогрессирующее, реже торпидное, иногда циклическое
Мышечная слабость	Выражена умеренно	Выражена	Резко выражена
Пол	Чаще женский	Женский и мужской	Чаще мужской
Возраст	20-40 лет и старше	любой	Чаще старше 40-50 лет
Меланодермия	Слабо выражена	Не выражена	Резко выражена
Калий в плазме	Нормальный или слегка понижен	Нормальный или понижен	Выраженная гипокалиемия
Натрий плазме	Нормальный	Повышен, реже нормальный	Повышен, реже нормальный

Лабораторная диагностика эндогенного гиперкортицизма:

1. Суточная моча на свободный кортизол (F)

2. Слюна на кортизол, собранная в 23.00 (норма для пациентов с ожирением – до 9,4 нмоль/л, для пациентов с нормальным ИМТ – до 6,85 нмоль/л)

3. Малая дексаметазоновая проба (отсутствие подавления уровня кортизола плазмы ниже 50 нмоль/л в 8-9 утра после приема 1 мг дексаметазона накануне в 23.00 подтверждает наличие эндогенного гиперкортицизма)

В норме максимальная секреция АКТГ наблюдается в 6-8 утра, а минимальная – в 23-2 ночи.

При БИК ритм секреции АКТГ нарушен (АКТГ высокий не только утром, но и нет снижения уровня АКТГ вечером).

Дифференциальная диагностика БИК, АКТГ-эктопии и синдрома Кушинга

	БИК	АКТГ-эктопический синдром	СИК
Уровень АКТГ в плазме крови Ритм АКТГ	Повышен/ реже нормальный Нарушен	Значительно повышен Нарушен	Снижен
БДП	Чаще положительная / реже отрицательная	Чаще отрицательная/ иногда положительная	Отрицательная
Проба с КРГ	Положительная	Отрицательная	Отрицательная
Проба с десмопрессином	Положительная	Отрицательная	Отрицательная

Проба с КРГ (в России не проводится). Препарат КРГ вводится внутривенно в дозе 100 мкг, в течение 1 ч с 15-минутным интервалом определяется АКТГ и кортизол. Проба положительная, если происходит увеличение уровня АКТГ на 35% от исходного и уровня кортизола на 20% от исходного на 15-30 минуте.

Проба с десмопрессином (аналогом вазопрессина). Вазопрессин, наряду с кортиколиберином (КРГ), стимулирует секрецию ПОМК и АКТГ гипофизом. При проведении пробы вводится внутривенно 10 мкг десмопрессина и в течение 60-120 минут с 15-минутным интервалом определяют уровень АКТГ и кортизола. При БИК у 92% пациентов при введении десмопрессина наблюдается повышение АКТГ на 15-30 минуте более чем на 50% от исходного уровня, а кортизола более чем на 20% от исходного уровня – проба положительная. При АКТГ-эктопии уровень АКТГ в ходе пробы увеличивается не более чем на 20-30%, а уровни кортизола в течение всей пробы остаются повышенными.

В случаях, когда данные лабораторной диагностики свидетельствуют в пользу БИК (или сомнительные), а на МРТ гипофиза аденома не визуализируется, показано проведение селективного забора крови из нижних каменистых синусов. Проба считается «золотым» стандартом в дифференциальной диагностике БИК и АКТГ-ЭС. Проводится катетеризация правого и левого нижних каменистых синусов через бедренную артерию с забором крови на АКТГ из каждого синуса и на периферии (локтевая вена) на -5, 0 минутах до внутривенного введения 8 мкг десмопрессина и на 3, 5, 10-й минутах после введения. Затем рассчитывают градиент концентрации АКТГ как в базальных условиях, так и на фоне стимуляции. У пациентов с БИК градиент концентрации АКТГ центр/периферия больше 2 до стимуляции, больше 3 после стимуляции, при АКТГ-ЭС меньше 2. Чтобы удостовериться, что катетер попал в правильное место, проверяют градиент пролактина центр/периферия.

Лучший метод визуализации аденомы гипофиза – МРТ гипофиза с контрастом. При БИК чаще микроаденомы (до 10 мм). Можно проводить КТ. На этапе поликлинической диагностики возможно проведение рентгенографии черепа в прямой и боковой проекциях.

Визуализация надпочечников: УЗИ, КТ, МРТ. При БИК и АКТГ-ЭС можно выявить утолщение ножек и увеличение длины надпочечников, диффузно-узелковое увеличение в одном или обоих надпочечниках, наличие узлов, повышенную плотность паренхимы надпочечника (более 20 Н). При СИК – опухоль одного надпочечника при уменьшенных или нормальных размерах другого.

Радиоизотопное исследование надпочечников с йод-холестеролом (сцинтиграфия): при БИК и АКТГ-ЭС оба надпочечника визуализируются симметрично (двусторонняя гиперплазия), при СИК – одностороннее накопление изотопа (опухоль).

Билет №2

1. Акромегалия: этиология, патогенез, клиническая и лабораторная диагностика, лечение.

2. Изолированный гипопитуитаризм (недостаточность гормона роста): этиология, классификация, патогенез, клиническая картина, принципы лечения и диагностики.

3. Проба с АКТГ (синактеном).

АКРОМЕГАЛИЯ

Чем выше уровень СТГ и ИРФ-1 при акромегалии (в популяционных исследованиях), тем выше смертность.

Крайне редко акромегалия возникает в случае СТГ-секретирующей опухоли внегипофизарной локализации или повышенной секрецией соматолиберина.

В очень редких случаях акромегалия представлена в рамках наследственного или семейного заболевания:

1. МЭН-1 синдром (опухоль гипофиза, поджелудочной железы или кишечника, паращитовидных желез; обусловлен мутацией в гене, кодирующем белок менин)

2. Комплекс Карни

3. Синдром Мак-Кьюн-Олбрайт

4. Изолированная семейная акромегалия

5. Ятрогенная акромегалия

Варианты аденом гипофиза при акромегалии:

1. Аденомы с изолированной секрецией СТГ (соматотропиномы)

2. СТГ-ПРЛ-секретирующие аденомы (соматопролактотропиномы)

3. Маммосоматотропиномы (опухоль из маммосоматотропных клеток, возникших на более ранней сталии эволюции и способных одновременно продуцировать оба гормона)

Причиной развития артериальной гипертензии при акромегалии считают повышение реабсорбции воды и натрия в почках, эндотелиальную дисфункцию.

При акромегалии возникает повышенная реабсорбция фосфора в канальцах нефронов, что при водит к гиперфосфатемии . Повышение активности 1-α-гидроксилазы в почках вызывает повышение в крови уровня 1,25-гидроксивитамина D и кальция, что способствует образованию камней в почках.

Остеопороз при акромегалии может быть обусловлен недостаточностью половых гормонов.

Критерии исключения акромегалии:

• Случайный уровень СТГ менее 0,4 нг/мл

• Нормальный уровень ИРФ-1

• Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл (2,7 мЕд/л)

• Средний интегрированный уровень СТГ за сутки менее 2,5 нг/мл

Обследование пациентов с акромегалией:

• Определение уровня пролактина (для решения вопроса о возможности терапии агонистами дофамина)

• Определение функции периферических эндокринных желез для решения вопроса о проведении заместительной гормональной терапии

• Определение остроты и полей зрения

• Обследование состояния сердечно-сосудистой системы (ЭКГ, ЭХО-КГ, ХМЭКГ)

• Пациентам старше 60 лет – колоноскопия (высокая частота развития полипов)

Критерии ремиссии акромегалии

Степень ремиссии	Критерии
Полная ремиссия	Отсутствие признаков активности СТГ базальный менее 2,5 нг/мл Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ менее 1 нг/мл Нормальный уровень ИРФ-1
Неполная ремиссия	Отсутствие клинических признаков активности Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ более 1 нг/мл или Повышенный уровень ИРФ-1
Отсутствие ремиссии	Наличие клинических признаков активности Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ более 1 нг/мл Повышенный уровень ИРФ-1

«Безопасный» уровень СТГ (при котором смертность не выше, чем в общей популяции) – менее 2,5 нг/мл.

Обследование после трансназальной аденомэктомии по поводу акромегалии:

• В раннем послеоперационном периоде – эелектролиты крови (исключение несахарного диабета и синдрома неадекватной продукции антидиуретического гормона), исключение вторичной надпочечниковой недостаточности

• Через 6-12 недель после оперативного вмешательства – ЛГ, ФСГ, эстрадиола/тестостерона (у лиц детородного возраста), ТТГ, Т4 св.

• Базальный уровень СТГ в первые сутки после операции (значение менее 2 нг/мл коррелирует с последующей длительной ремиссией)

• Через 7-14 дней после операции – СТГ в ходе ОГТТ (ремиссия при СТГ менее 1 нг/мл)

• Повторное определение СТГ в ходе ОГТТ через 12 недель после операции

• ИРФ-1 через 12 недель после операции. Нормальный показатель для данного возраста соответствует ремиссии. Если значение показателя уменьшилось по отношению к исходному, но превышает норму, показано повторное исследование через 9-12 недель для решения вопроса о дальнейшей тактике ведения

• Контрольная МРТ головного мозга не ранее, чем через 12 недель, а оптимально через 6 месяцев

Аналоги соматостатина:

1. Октреотид (сандостатин-ЛАР, октреотид депо, октреотид Лонг) – первый аналог соматостатина

2. Ланреотид (Соматулин, Аутожель)

Сандостатин ЛАР 1 раз в 28 дней более эффективен, чем Соматулин 1 раз в 7-14 дней.

Некоторые исследователи рекомендуют перед началом терапии аналогами соматостатина проводить пробу с октреотидом короткого действия (В.С. Пронин и соавт.): подкожное введение октреотида 300 мкг/сут в течение 3 дней с определением ИРФ-1 исходно и после пробы. Снижение ИРФ-1 менее 30% - низкая чувствительность, на 3-60% - средняя, более 60% - высокая.

Препарат	Возможные дозы	Начальная доза	Контроль ИРФ-1	Показатель эффективности	При выраженном снижении уровней СТГ и ИРФ-1	При недостаточной эффективности	При недостаточной эффективности
Сандостатин ЛАР, Октреотид-депо	10, 20, 30, 40 мг	20 мг в/м 1 раз в 28 дней	Через 3 месяца	Снижение ИРФ-1 от исходного на 30%.	Снижение дозы до 10 мг в/м 1 раз в 28 дней	Увеличение дозы до 30-40 мг в/м 1 раз в 28 дней	Отсутствие нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 через 3-6 месяцев лечения увеличенными дозами – показание для оперативного вмешательства.
Соматулин	30 мг	30 мг в/м 1 раз в 14 дней	После 3 инъекции		Снижение дозы	Увеличение дозы до 30 мг в/м 1 раз в 10 дней
Аутожель	60, 90, 120 мг	90 мг подкожно 1 раз в 28-42 дня	После 3 инъекции		Снижение дозы до 90-120 мг подкожно 1 раз в 42-56 дней	Увеличение дозы до 120 мг подкожно 1 раз в 28-42 дня

Пасиреотид – новый мультилигандный аналог соматостатина. Пасиреотид ЛАР (Сигнифор) – 1 раз в 28 дней в дозе 20-60 мг.

Побочные эффекты терапии аналогами соматостатина:

• Диарея, метеоризм, боли в животе, стеаторея, тошнота

• Камни в желчном пузере, застой желчи, расширение желчных протоков (поэтому до начала терапии и 1 раз в 6-12 месяцев показано проведение УЗИ желчного пузыря)

Пегвисомант (Сомаверт) – генно-инженерный аналог эндогенного гормона роста, антагонист рецепторов гормона роста (часть аминокислот в молекуле заменена). Терапия данным препаратом возможна при резистентности к аналогам соматостатина.

Лучевая терапия

• Лучевая терапия

• Протонотерапия

• Стереотаксическая хирургия (гамма-нож, киберг-нож)

Эффект лучевой терапии наступает через 5-10 лет.

Отсроченный побочный эффект лучевой терапии – гипопитуитаризм.

В отличие от обратного развития изменений со стороны мягких тканей, разрастание коcтей и суставов практически необратимо.

Безопасность применения аналогов соматостатина во время беременности не доказана. Побочные эффекты: проникновение препаратов через плаценту, снижение маточного кровотока, отставание новорожденных от гестационного возраста.

Акромегалия

Обструктивное апноэ, связанное с макроглоссией.

Сандостатин – поб.эф-т – ЖКБ.

При акромегалии повышен риск опухолей, гиперплазии эндометрия.

Боль в суставах при акромегалии – хроническая гиперпродукция коллагена.

ИФР – в норме нет значительных суточных колебаний.

Ложное повышение ИФР: беременность, СД.

Ложное снижение: почечная нед-ть.

ОГГТ – при акромегалии СТГ ≥1 нг/мл.

МРТ или КТ с контр. ГМ.

КТ брюполости д/выявления эктопической продукции.

Диф.Ds:

- МЭН-1

- гипотиреоз

- б-нь Педжета

- Carney-комплекс

- с-м McCune Albright

- пахидермопериостоз

Показания д/транскраниальной аденомэктомии:

- рост в кавернозные синусы

- прорастание в 3 и боковые желудочки

Эффект лучевой терапии может проявиться ч/з 1-10 лет.

Лечение:

- аналоги соматостатина

• октреотид

• ланреотид

• аутожель

• сандостатин

- агонисты D-рецепторов

• бромокриптин

• каберголин (достинекс)

- антагонисты рецепторов СТГ

• пегвисомант

Лучевая терапия: противопоказ. – компрессия зр.нервов.

Луч.терапия:

- дистанционная гамма-терапия

- протонная терапия

- гамма-нож

Пахидермопериостоз: боли в сут., крупные складки, похож на акромегала, боли за счет повышения простагландинов.

Лечение апноэ во сне – сипаб. Поб.эф.: пневмоцефалия.

Акромегалия. Молитвословова Н. Н.

• Нарушение менструального цикла

• ↓ либидо

• Лакторея с или без гиперпролактинемией

• Нарушение углеводного обмена

• Нарушение липидного обмена

• Зоб с узлами или без

• Холелитиаз

• Нарушение зрения, сужение полей

• Парез ЧМН

• Синдром карпального канала – онемение пальцев рук

• Проксимальная миопатия

• Радикулопатия

• Артериальная гипертензия

• Гипертрофия левого желудочка

• Дилатационная кардиомиопатия

• Нарушение сердечного ритма

• ИБС

• Нарушения мозгового кровообращения

• Ночные апноэ (обструктивные и центральные)

• Рестриктивные заболевания

• Аденоматозные полипы

• Рак толстой кишки

Рентген черепа (боковая проекция): аденома гипофиза:

• Увеличение размеров турецкого седла (т.с.)

• Двухконтурнось т.с.

• Косвенные признаки: локальный/ тотальный остеопороз стенок т.с.

Толстый череп, эндокраниоз, выраженная пневматизация костей. Гипертрофический остеопороз.

Раньше использовали как критерий толщину мягких тканей стопы. У здорового человека на рентгене д.б. до 20-25 мм.

↑СТГ в крови (без стимуляционных проб):

• Боль

• Беременность

• Пубертантный период

• Стресс

• Хронические заболевания почек

• Длительное голодание

• Сахарный диабет

• Заболевания сердца

Базальный СТГ:

• Нельзя использовать для постановки диагноза

• У здоровых м.б. повышен, у больных м.б. в норме

• Период полураспада 2-3 мин

• Не отражает суточную секрецию

• Вариабелен в течение дня

Золотой стандарт диагностики – определение СТГ на фоне ОГТТ с 5 точками (0-30-60-90-120 минут).

Больным с тяжелым сахарным диабетом – просто точек без ОГТТ, после чего считаем средний СТГ.

ИРФ-1 отражает суточную секрецию СТГ. Незначительное повышение СТГ → существенное повышение ИРФ-1. Хорошая чувствительность.

• Определять пролактин!

• Оценивать функцию гипофиза и периферических эндокринных желез

• МРТ гипофиза

• Зрение

Чем больше СТГ или ИРФ, тем больше смертность.

Показания для транссфеноидальной аденомэктомии:

- микроаденома

- эндоселлярная макроаденома

- хиазмальный синдром (снижение зрения, потеря зрения)

Экстраселлярная аденома – низкий % ремиссии после транссфеноидальной аденомэктомии.

Аналоги соматостатина: Ланреотид, Аутожель, Октреотид, Октреотид ЛАР.

Аналоги рецепторов гормона роста: пегвисомант (сомаверт?) – нет в РФ.

Агонисты дофаминовых рецепторов.

Ki67 >2% → назначаем лечение.

Лечение достинексом 1,5-3,5 мг/нед (часто 1 таб./день). Не лечим бромокриптином!

Сандостатин ЛАР – препарат в микрокапсулах медленного высвобождения – 1 раз в 28 дней.

Можно назначать медикаментозную терапию вместо хирургического лечения, если:

- есть полная ремиссия

- нет локального «масс-эффекта»

Сандостатин ЛАР сначала назначается в дозе 20 мг 1 р/28 дней → контроль через 3 мес. → ↓уровней СТГ или ИРФ на 30% - целесообразна дальнейшая терапия. Отсуствие нормализации СТГ→ 60 мг 1 р/28 дней →через 6 месяцев нет эффекта – операция.

Оптимальная доза препарата – та, при которой достигнут уровень ИРФ-1 в пределах нормальных значений, концентрация гормона роста 1,0-2,5 нг/мл (2,7 – 6,8 мЕд/л).

Повод для уменьшения доза аналогов соматостатина - ↓ИРФ ниже нормы.

Побочный эффект аналогов соматостатина - желчно-каменная болезнь! До назначения сделать УЗИ, на фоне терапии – УЗИ 1 р/6-12 мес.

Хорошо:

- соматостатин + каберголин

- соматостатин + пегвисомант

Лучевая терапия:

• Протонный пучок (Дубна)

• Гамма-нож (Бурденко)

• Кибер-нож

• Линейный ускоритель

Улучшение после операции:

• ↓Веса

• ↓ отеков

• ↓ головные боли

• ↓ мешки под глазами

• Уходит желтизна, серость лица

• ↓ слабость

• ↓ размера колец

Недостаточность гормона роста (ГР) у взрослых

Секреция ГР – всю жизнь!

Дефицит ГР:

- врожд.

- приобр.: во взрослом, в детском возрасте

Дефицит ГР:

- изолир. – в 20%

- +др. горм.гипофиза – ТТГ примерно в 100% случаев, ЛГ и ФСГ – в 95,8%.

К пубертату д.б. N рост после лечения, чтобы уже давать половые гормоны.

Надо получить удовл.пик костной массы.

Цели лечения ГР взрослых:

- нормализация псих.состояния

- нормализация соотношения кости/мышцы/жир

- повышение МПКТ

- снижение риска ССЗ

До 1986 г. ГР получали из гипофизов быков.

1986 г. – генноинжен. ГР.

Прекращение терапии ГР в детской дозе:

1) костный возраст у девушек старше 14 лет, у юношей – старше 16 лет

2) скорость роста менее 2 см в год

3) достижение роста у девушки 150-155 см, у юноши 170 см.

2 показателя из 3 – отмена ГР на 1-3 мес. – проба с инсулином – если ГР у взрослых менее 3 нг/мл, назначаем ГР 3 мкг/кг/сут.

Начальная доза ГР у девушек 0,15-0,45, у юношей 0,15-0,3 мг/сут, затем поддерживающая доза не более 1 мг (3 Ед)/сут.

Детей дефицит ГР, если после пробы с инсулином ГР меньше 10 нг/мл.

Если нет возможности провести пробу с инсулином, см.хотя бы ИФР!

Потребность в ГР больше у молодых и у лиц женского пола.

Доза зависит, прежде всего, не от массы тела, а от возраста и пола.

Побочные эффекты ГР:

1) вследствие задержки жидкости:

- мыш.боли

- туннельный с-м

- артралгии

2) гол.боли

Поб.эф-ты – снижаем дозу.

Не проводить стимуляционные пробы:

- пациентам с опухолями гипофиза

- пациентам с генетт.дефектом с-за ГР-ИФР

- с дефицитом 3 и более гипофизарных горм.

Вар-ты стим.тестов:

- с инсулином

- с глюкагоном

- и др.

Макс секреция ГР – во время сна.

При лечении – макс поздно вечером, подкожно (плечо, бедро) ежедневно.

Все препараты ГР в мире:

- генотропин

-нордитропин

- растан

- хуматроп

- сайзен

Иглы 1-разовые ( т.к. препарат кристаллизуется!)!

Мониторинг:

1) денситометрия

2) ИФР

3) антропометрические показатели (рост, вес, ИМТ)

4) холестерин, АД

5) глюкоза

6) оценка качества жизни

Лечение пожилых (старше 60-65 лет)

Чаще поб.эф-ты.

Продолжаем назначать ГР.

ГР – стимулятор роста опухолей, поэтому здоровым людям – небезопасно.

СТГ-недостаточность:

• Изменение пропорциональности: жир на животе, ↓тощей массы

• ↓ минеральной плотности костной ткани

• нарушение сократительной способности сердца

• ↑ холестерина

• ↓ мышечной силы и выносливости

• Отсутствие инициативы, ↓ концентрации внимания, ↓работоспособности

• Истончение и сухость кожи

• ↓ потоотделения

• Нарушение сна

Терапия СТГ-недостаточности: показания:

• Все взрослые с подтвержденной СТГ-недостаточностью

• Устранение уже имеющихся и профилактика новых метаболических нарушений

• Решение о начале терапии принимается строго индивидуально

Противопоказания к СТГ-лечению недостаточности СТГ:

- относительные – беременность

- абсолютные – злокачественные опухоли, внутричерепная гипертензия, диабетическая ретинопатия (препролиферативная и пролиферативная)

Основные принципы терапии СТГ-недостаточности:

• Недостаточность СТГ начинать компенсировать на фоне компенсации всех остальных видов недостаточности эндокринных желез

• Терапия начинается с низких доз – 0,1-0,4 мг/день (0,3-1,2 МЕ/день)

• Доза увеличивается 1 раз в месяц на 0,4-0,5 МЕ/день

• Поддерживающая доза (в среднем 1,6 МЕ в день) устанавливается индивидуально под контролем уровня ИРФ-1

• Эффект достигается не ранее, чем через 3-6 месяцев от начала терапии

Диагностика СТГ-недостаточности – проба с инсулином. Эффект СТГ через 3-6 мес. (5 тысяч/мес.).

Осложнения терапии СТГ:

• Отеки

• Артралгии

• Миалгии

• Дискомфорт в месте инъекций

• Как правило,возникают в первые 3 месяца терапии, транзиторные

При их возникновении – возврат к предыдущей дозе до исчезновения симптомов.

Препараты биосинтетического гормона роста, зарегистрированные в России:

• Генотропин

• Хуматроп

• Нордитропин

• Сайзен

• Соматасорм

• Корпомон

• Крескормон

Контроль терапии СТГ-недостаточности – только по ИРФ (1р/3 мес. при коррекции дозы, 1 р/6 мес. при стабильной дозе), СТГ не надо.

Проба с АКТГ (синактеном)

Используется для диагностики надпочечниковой недостаточности (НН).

Лабораторная диагностика НН:

1. Суточная экскреция кортизола с мочой – при развернутой клинической картине и значительном снижении суточной экскреции кортизола с мочой дальнейшую диагностику можно не проводить, можно назначать лечение

2. При пограничных результатах – тест с 1-24-АКТГ (Синактен): если кортизол плазмы через 30 и 60 минут после внутривенного введения 250 мкг (25 Ед) 1-24-АКТГ < 500 нмоль/л, то это 1-НН (первичная надпочечниковая недостаточность).

Однако в России есть только Синактен-депо (250-1000 мкг 1-24-АКТГ в ампуле), поэтому можно проводить так: в 8-9 утра – анализ крови на кортизол, в 21-22 ч внутримышечная инъекция Синактена-депо (1 ампула, 250 или 1000 мкг – неважно, всё это супрафизиологические дозы), если в 8-9 утра следующего дня кортизол плазмы ниже 500 нмоль/л – это 1-НН.

Билет №3

1. Гиперпролактинемический гипогонадизм: этиология, патогенез изменений со стороны половой системы, клиническая картина, дифференциальная диагностика, лечение. Клиническое значение «мягкой» гиперпролактинемии. Понятие о макропролактинемии. Препараты агонистов дофамина. Резистентность к агонистам дофамина. Показания к оперативному лечению.

2. Стимуляционный тест с аналогом ГнРГ: принципы проведения и интерпретация результатов.

Для ответа на первый вопрос читайте книгу «Гиперпролактинемия у женщин и мужчин) (будет в приложении). Стимуляционный тест с аналогом ГнРГ, увы, надо гуглить!

Билет №4

1. Парциальный и тотальный гипопитуитаризм: этиология, последовательность выпадения тропных функций гипофиза, патогенез, особенности клинической картины в сравнении с первичной недостаточностью периферических эндокринных желез. Диагностика, функциональные пробы. Особенности заместительной терапии. Понятие о дефиците гормона роста у взрослых.

2. Лабораторные показатели, подтверждающие диагноз гипопаратиреоза.

Тотальный гипопитуитаризм: особенности ЗГТ – на 1 месте – коррекция н/поч нед-ти. На 2 месте – всё ост.

Семинар. Гипопитуитуризм

Недостаточность ЛГ, ФСГ – тест с бусерелином для диф.диагноза вторичной и третичной недостаточности – через несколько дней д.б. повышен ЛГ, ФСГ в 3-4 раза.

Тиреоидные гормоны повышают метаболизм кортизола, поэтому сначала компенсируем надпочечниковую недостаточность, а потом гипотиреоз.

Заместительная терапия тиреоидными гормонами:

- первичный гипотиреоз – 1,6-1,8 мкг/кг массы тела

- вторичный – начиная с 50 мкг L-тироксина

Сдавать Т4 св. до приема дозы L-тироксина!

При вторичном гипотиреозе Т4 д.б. не больше ≈14. ТТГ не сдавать!

Гипогонадотропный гипогонадизм

Женщинам – ЗГТ.

ЭКО противопоказано при опухолях гипофиза.

У пациенток с первичным гипотиреозом во время беременности сразу повысить дозу L-тироксина на 50%!

При беременности не смотрят Т4 св. (из-за ↑СССГ он ↓↓).

Во время беременности СТГ и ИРФ при акромегалии могут снизиться за счет связывающих белков.

После облучения опухоли гипофиза:

1. Беременность нужно планировать как можно быстрее, т.к. постепенно развивается гипогонадизм

2. Если уже был гипогонажизм, то лучше планировать беременность через 2 года, чтобы восстановиться физически

Мужчинам – андрогель (плечи, живот, грудь) - каждый день на чистую кожу. Не тереться о женщину! :-)

Анодрен, Сустанон – препараты муж.пол.гормонов – 250 мг 1 р/неделю. Недостаток инъекции 1 р/нед – на прике концентрации м.б. агрессия, на спаде – симптомы импотенции.

Небидо – тестостерона ундеканоат – 1 р/6 нед, затем 1 р/12 нед в/м, масляный р-р.

Тестостерон в таблетках – андриол.

Маленькие твердые яичники у взрослого мужчины – значит, не было пубертата, даем ХГЧ.

Недостаточность гормона роста (ГР) у взрослых

Секреция ГР – всю жизнь!

Дефицит ГР:

- врожд.

- приобр.: во взрослом, в детском возрасте

Дефицит ГР:

- изолир. – в 20%

- +др. горм.гипофиза – ТТГ примерно в 100% случаев, ЛГ и ФСГ – в 95,8%.

К пубертату д.б. N рост после лечения, чтобы уже давать половые гормоны.

Надо получить удовл.пик костной массы.

Цели лечения ГР взрослых:

- нормализация псих.состояния

- нормализация соотношения кости/мышцы/жир

- повышение МПКТ

- снижение риска ССЗ

До 1986 г. ГР получали из гипофизов быков.

1986 г. – генноинжен. ГР.

Прекращение терапии ГР в детской дозе:

1) костный возраст у девушек старше 14 лет, у юношей – старше 16 лет

2) скорость роста менее 2 см в год

3) достижение роста у девушки 150-155 см, у юноши 170 см.

2 показателя из 3 – отмена ГР на 1-3 мес. – проба с инсулином – если ГР у взрослых менее 3 нг/мл, назначаем ГР 3 мкг/кг/сут.

Начальная доза ГР у девушек 0,15-0,45, у юношей 0,15-0,3 мг/сут, затем поддерживающая доза не более 1 мг (3 Ед)/сут.

Детей дефицит ГР, если после пробы с инсулином ГР меньше 10 нг/мл.

Если нет возможности провести пробу с инсулином, см.хотя бы ИФР!

Потребность в ГР больше у молодых и у лиц женского пола.

Доза зависит, прежде всего, не от массы тела, а от возраста и пола.

Побочные эффекты ГР:

1) вследствие задержки жидкости:

- мыш.боли

- туннельный с-м

- артралгии

2) гол.боли

Поб.эф-ты – снижаем дозу.

Не проводить стимуляционные пробы:

- пациентам с опухолями гипофиза

- пациентам с генетт.дефектом с-за ГР-ИФР

- с дефицитом 3 и более гипофизарных горм.

Вар-ты стим.тестов:

- с инсулином

- с глюкагоном

- и др.

Макс секреция ГР – во время сна.

При лечении – макс поздно вечером, подкожно (плечо, бедро) ежедневно.

Все препараты ГР в мире:

- генотропин

-нордитропин

- растан

- хуматроп

- сайзен

Иглы 1-разовые ( т.к. препарат кристаллизуется!)!

Мониторинг:

1) денситометрия

2) ИФР

3) антропометрические показатели (рост, вес, ИМТ)

4) холестерин, АД

5) глюкоза

6) оценка качества жизни

Лечение пожилых (старше 60-65 лет)

Чаще поб.эф-ты.

Продолжаем назначать ГР.

ГР – стимулятор роста опухолей, поэтому здоровым людям – небезопасно.

СТГ-недостаточность:

• Изменение пропорциональности: жир на животе, ↓тощей массы

• ↓ минеральной плотности костной ткани

• нарушение сократительной способности сердца

• ↑ холестерина

• ↓ мышечной силы и выносливости

• Отсутствие инициативы, ↓ концентрации внимания, ↓работоспособности

• Истончение и сухость кожи

• ↓ потоотделения

• Нарушение сна

Терапия СТГ-недостаточности: показания:

• Все взрослые с подтвержденной СТГ-недостаточностью

• Устранение уже имеющихся и профилактика новых метаболических нарушений

• Решение о начале терапии принимается строго индивидуально

Противопоказания к СТГ-лечению недостаточности СТГ:

- относительные – беременность

- абсолютные – злокачественные опухоли, внутричерепная гипертензия, диабетическая ретинопатия (препролиферативная и пролиферативная)

Основные принципы терапии СТГ-недостаточности:

• Недостаточность СТГ начинать компенсировать на фоне компенсации всех остальных видов недостаточности эндокринных желез

• Терапия начинается с низких доз – 0,1-0,4 мг/день (0,3-1,2 МЕ/день)

• Доза увеличивается 1 раз в месяц на 0,4-0,5 МЕ/день

• Поддерживающая доза (в среднем 1,6 МЕ в день) устанавливается индивидуально под контролем уровня ИРФ-1

• Эффект достигается не ранее, чем через 3-6 месяцев от начала терапии

Диагностика СТГ-недостаточности – проба с инсулином. Эффект СТГ через 3-6 мес. (5 тысяч/мес.).

Осложнения терапии СТГ:

• Отеки

• Артралгии

• Миалгии

• Дискомфорт в месте инъекций

• Как правило,возникают в первые 3 месяца терапии, транзиторные

При их возникновении – возврат к предыдущей дозе до исчезновения симптомов.

Препараты биосинтетического гормона роста, зарегистрированные в России:

• Генотропин

• Хуматроп

• Нордитропин

• Сайзен

• Соматасорм

• Корпомон

• Крескормон

Контроль терапии СТГ-недостаточности – только по ИРФ (1р/3 мес. при коррекции дозы, 1 р/6 мес. при стабильной дозе), СТГ не надо.

Гипопаратиреоз

В крови снижен кальций, повышен фосфор.

- оперативное вмеш-во

- облучение шеи и головы

- идиоп.

- с-м ди Джорджи

- АПС I

Бывает:

- транзиторный – отек после операции – до 6 мес.

- стойкий – удалили паращ.ж. – более 6 мес.

Паратгормон см.только д/постановки диагноза, д/контроля лечения не опред.

Лечение:

- кальций

- препараты вит. D.: дегидротахистерол, этальфа, активные метаболиты витамина D (альфа-D3-Teva, кальцитриол, [мкг]), холекальци-, эргокальциферол. Нативные препараты вит.D – [мг], [МЕ]. 200 МЕ – 5 мг.

Активные метаболиты вит.D при гипопара- - 1-3 мкг.

Билет №5

1. Гормонально – неактиные опухоли гипофиза: эпидемиология, клиническое значение, особенности клинических проявлений в зависимости от локализации. Принципы лечения.

2. Консервативная терапия гиперкортицизма.

3. Гипокальциемический криз и его купирование. Фармакология препаратов и аналогов витамина Д.

Неактивные аденомы гипофиза. Лекция. Молитвословова Н. Н.

- отсуствие in vivo секреции

- отсутствие клинического проявления

В 85% случаев секреция гормонов in vitro и на ИГХ (гормонов мало, или неактивные формы гормонов, или утрачена способность синтезировать гормоны, или сочетание). 50 случаев/1 млн человек. 25-43% всех аденом.

Не похожи на традиционные клетки:

• Ноль-клеточные аденомы

• Онкоцитомы

• НАГ III типа

Похожи на традиционные клетки:

• Немые кортикотропные аденомы

• Немые соматотропные аденомы

• Немые гонадотрофные аденомы

Особенности НАГ:

• В большинстве случаев – макроаденомы с экстраселлярным ростом

• Обладают значительной инвазивностью

• Часто содержат некротические массы или дегенеративные кисты

• В большинстве случаев хромофобные аденомы

Симптомы:

1. Нейроофтальмологические симптомы: ↓остроты зрения, ограничение полей зрения, отсутствие зрения, двоение в глазах, жжение в глазах, слезотечение

2. Нарушение половой функции: аменорея, ↓/отсутствие либидо/потенции, галакторея, НМЦ, избыточный рост волос

3. Вторичная недостаточность (в порядке выпадения функции): СТГ-недостаточность → гипогонадизм → гипотиреоз → надпочечниковая недостаточность. Плюс несахарный диабет.

4. Неврологические симптомы: головная боль, головокружение, ↓памяти, ↓обоняния

5. Общие: слабость, утомляемость, сонливость, ↑ или ↓ массы тела, ↓слуха, вегетативные кризы

В репродуктивном возрасте начало с аменореи, импотенции, затем возникают зрительные нарушения. В пожилом возрасте начало со зрительных и/или неврологических нарушений.

Диагностика:

- Rg черепа в боковой проекции – изменения в области турецкого седла

- КТ

- МРТ

Кальцификация аденомы говорит о ее давности.

Определять:

• Пролактин

• ИРФ-1

• ТТГ, Т4 св.

• TS

• F (кортизол)

Кроме того:

• Определение содержания α-субъединицы гормонов

• Проба с гонадолиберином

• Пролактин

• «+» проба с тиролиберином

• ЛГ, ФСГ

• Хромогранин А (неспецифический маркер новообразований)

Морфологические варианты у пациентов с предварительным диагнозом НАГ: аденомы, менингиома, краниофарингиома, киста Ратке, метастатическая карцинома, хордома, саркоидоз, гипофизиты.

Лечение: удаление опухоли, контроль опухолевого роста, предупреждение рецидива, коррекция эндокринных нарушений.

Методы лечения: хирургическое, лучевая терапия (γ-терапия и протонотерапия), лекарственная.

Хирургическое лечение: показания:

• Зрительные нарушения

• Острые явления (кровоизлияния и т.п.)

• Быстрый рост

Критерии радикальности лечения:

• Нормализация уровней α-субъединиц

• Регресс зрительной и неврологической симптоматики

• Отсутствие роста на МРТ

100% восстановление зрения – только если операция в течение 1 недели после потери зрения.

Ложный рецидив – полностью не убрали аденому.

Истинный рецидив- м.б. через 1-16 лет. Главный симптом – нарушение зрения.

Лучевая терапия:

- отсутствие зрительных и значительных неврологических нарушений + противопоказания к операции

- дополнения к хирургическому лечению в случае ложного рецидива

Медикаментозная терапия:

- агонисты дофамина

Всё остальное – малоэффективно.

- коррекция гипопитуитаризма

СТГ-недостаточность:

• Изменение пропорциональности: жир на животе, ↓тощей массы

• ↓ минеральной плотности костной ткани

• нарушение сократительной способности сердца

• ↑ холестерина

• ↓ мышечной силы и выносливости

• Отсутствие инициативы, ↓ концентрации внимания, ↓работоспособности

• Истончение и сухость кожи

• ↓ потоотделения

• Нарушение сна

Терапия СТГ-недостаточности: показания:

• Все взрослые с подтвержденной СТГ-недостаточностью

• Устранение уже имеющихся и профилактика новых метаболических нарушений

• Решение о начале терапии принимается строго индивидуально

Противопоказания к СТГ-лечению недостаточности СТГ:

- относительные – беременность

- абсолютные – злокачественные опухоли, внутричерепная гипертензия, диабетическая ретинопатия (препролиферативная и пролиферативная)

Основные принципы терапии СТГ-недостаточности:

• Недостаточность СТГ начинать компенсировать на фоне компенсации всех остальных видов недостаточности эндокринных желез

• Терапия начинается с низких доз – 0,1-0,4 мг/день (0,3-1,2 МЕ/день)

• Доза увеличивается 1 раз в месяц на 0,4-0,5 МЕ/день

• Поддерживающая доза (в среднем 1,6 МЕ в день) устанавливается индивидуально под контролем уровня ИРФ-1

• Эффект достигается не ранее, чем через 3-6 месяцев от начала терапии

Диагностика СТГ-недостаточности – проба с инсулином. Эффект СТГ через 3-6 мес. (5 тысяч/мес.).

Осложнения терапии СТГ:

• Отеки

• Артралгии

• Миалгии

• Дискомфорт в месте инъекций

• Как правило,возникают в первые 3 месяца терапии, транзиторные

При их возникновении – возврат к предыдущей дозе до исчезновения симптомов.

Препараты биосинтетического гормона роста, зарегистрированные в России:

• Генотропин

• Хуматроп

• Нордитропин

• Сайзен

• Соматасорм

• Корпомон

• Крескормон

Контроль терапии СТГ-недостаточности – только по ИРФ (1р/3 мес. при коррекции дозы, 1 р/6 мес. при стабильной дозе), СТГ не надо.

Ноль-клеточные аденомы не похожи по строению на др.клетки организма.

Гормонально-неактивные аденомы гипофиза (ГНАГ). Семинар

Объем турецкого седла = 1 см³. Поэтому >10 мм – макроаденома.

1. Кортикотропинома:

Суточная моча на кортизол, ночной подавляющий тест с 1 мг дексаметазона, слюна на кортизол. Малая проба Лиддла.

В малой дексаметазоновой пробе (= ночном подавляющем тесте с 1 мг дексаметазона) кортизол у здорового человека д.б. <50 нмоль/л, в большой дексаметазоновой пробе (= ночном подавляющем тесте с 8 мг дексаметазона) кортизол у здорового человека должен подавиться на 60% и более от исходного.

2. Соматотропинома.

ИРФ, ОГТТ с 5 точками СТГ (кроме пациентов с СД 1 типа и СД2 плохо компенсированным).

СТГ на ОГТТ д.б. <1 нг (?) (<2,7 Ед (?)). У диабетиков на ритме СТГ среднее СТГ д.б. <2,5 нг.

Если базальный СТГ менее 0,4 нг (?)– акромегалия исключена.

3. Пролактинома

Пролактин более 2000 Ед – опухоль. Исключить прием:

• Блокаторов протонной помпы

• Блокаторов Н2-рецепторов

• Наркотических в-в

• Нейролептиков

• Антидепрессантов

• КОК

См. через 3 мес после отмены.

4. Тиротропинома

Тиреотоксикоз

5. Гонадотропинома

НМЦ, бесплодие. Дифференциальный диагноз – менопауза, синдром преждевременной недостаточности (раньше – истощенности) яичников, СПКЯ (?).

Чаще ↑ФСГ, а ЛГ↓.

Если опухоль гормонально неактивна, то:

- при микроаденоме контроль через 1 год

- при при макро- - через 6 мес.

Если НМЦ нет, ЛГ и ФСГ можно не оценивать.

• Сужение полей зрения

• Головная боль

• Вестибулярные/ слуховые нарушения – в зависимости от локализации

Показания для оперативного лечения:

• Гипопитуитаризм

• Выраженный рост опуоли

• Хиазмальный синдром

Беременность разрешить женщинам с микроаденомой. МРТ во время беременности не делать!

Головные боли → определение полей зрения → если сужение, то делаем МРТ.

Пролактинома –назначаем агонисты дофаминовых рецепторов.

Во 2 триместре беременности возможна трансназальная аденомэктомия. В 3 триместре возмодно досрочное родоразрешение.

Лечение ГНАГ:

- достинекс, т.к. большинство ГНАГ – это молчащие пролактиномы/ гонадотропиномы.

3 таб./нед – минимальная доза для антипролиферативного эффекта.

Эффективность терапии достинексом оцениваем по снижению пролактина. Пролактин вдианмике смотреть не нужно.

Оценка размера макроаденомы – через 6-12 мес. после начала теорапии достинексом. Эффективность в 25-30% случаев.

Другой вариант – 3 таб./день бромокриптина.

Эффективность аналогов соматостатина при ГНАГ не больше, чем у достинекса, в цена гораздо выше.

Самая агрессивная ГНАГ – герминома. Её диагностика: β-ХГЧ, α-фетопротеин.

Краниофарингиомы на МРТ очень яркие (там м.б. жир и др.).

Лечение гиперкортицизма:

1. Хирургическое лечение:

• Аденомэктомия (трансназальный или транскраниальный доступ)

• Адреналэктомия (двусторонняя, в сочетании с лучевой терапией на гипоталамо-гипофизарную область)

2. Радиохирургия:

• Облучение гипофиза узкими пучками протонов

• Гамма-нож

• Линейный ускоритель «Novalis»

3. Медикаментозная терапия:

• Блокаторы стероидогенеза

• Длительно действующие аналоги соматостатина

• Агонисты дофамина

• Симптоматическая терапия

Медикаментозная терапия

Применяется как подготовка к радикальному лечению (хирургическому или радиохирургическому) или при неэффективности радикального лечения.

1. Блокаторы стероидогенеза:

• Производные аминоглютетимида (мамомит, ориметен)

• Производные имидазола – кетоконазол (низорал, ороназол)

• Производные пара-хлорфенила-о-рDDD (лизодрен, митотан, хлодитан)

На фоне приема препаратов оценивают содержание кортизола в суточной моче 1 раз в 10-14 дней (если нет возможности, то смотрят кортизол в плазме).

2. Препараты центрального действия

• Агонисты дофамина (каберголин (Достинекс))

3. Агонисты глюкокортикоидных рецепторов (мифепристон-Ru-486)

Побочный эффект – гипокалиемия (препарат блокирует только глюкокортикоидную активность кортизола, но не влияет на минералокортикоидную). Недостаточный клинический опыт использования.

4. Длительно действующие аналоги соматостатина (сандостатин ЛАР, октреоитид депо, ланреотид)

Симптоматическая терапия:

1. Лечение гипокалиемии: препараты калия (калия нормин), калий-сберегающие диуретики (верошпирон)

2. Антигипертензивная терапия

3. Гиполипидемическая терапия

4. Антитромботическая терапия (Клексан в предоперационном периоде, варфарин – в послеоперационном

5. Лечение стероидного диабета – как при СД 2 типа

6. Лечение стероидного остеопороза

Гипокальциемический криз – ларингоспазм.

Гипокальциемический синдром – симптомы Труссо, Хвостека, судороги, парестезии. Лечение: кальция глюконат (40-60 мл на 150-200 мл физраствора) или кальция хлорид в/в медленно.

Альфа D3 Тева при гипокальциемии.

УВЫ, ДЛЯ БОЛЕЕ ПОДРОБНОГО ОТВЕТА НАДО ГУГЛИТЬ!

ПРО ВИТАМИН Д ИЩИТЕ СТАТЬИ В ПРИЛОЖЕНИЯХ!

Билет №6

1. Синдром пустого турецкого седла: патогенез, клиническое значение.

2. Медикаментозная терапия первичного гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде.

3. Методы оценки состояния метаболизма костной ткани.

Синдром «пустого» турецкого седла

Синдром «пустого» турецкого седла - первичная или развившаяся после нейрохирургического вмешательства недостаточность диафрагмы турецкого седла, приводящая к внедрению в его полость мягкой мозговой оболочки, сдавлению и уменьшению гипофиза, что клинически может проявляться рядом локальных и обменно-эндокринных симптомов.

Под термином синдром «пустого» турецкого седла (ПТС) следует понимать пролабирование супраселлярной цистерны в полость турецкого седла, сопровождающееся клинической картиной головной боли, нейроэндокринных и зрительных расстройств [3,13,22].

Единство нейрогуморальной регуляции в организме человека обеспечивается гипоталамо–гипофизарой системой, в тесной анатомической связи с которой находятся зрительные нервы и хиазма. Развитие конфликта в хиазмально–гипоталамо–гипофизарной области приводит к нарушениям зрения [21,36].

Словосочетание «пустое» турецкое седло ввел в медицину W. Busch в 1951 году. Он был первым, кто связал частично «пустое» турецкое седло с недостаточностью диафрагмы, и им же была предложена классификация форм турецкого седла в зависимости от объема интраселлярных цистерн и типа строения диафрагмы [11,20,22,25].

По данным Busch, у 40–50% людей имеет место недоразвитие или отсутствие диафрагмы турецкого седла. Клинические симптомы, ассоциированные с «пустым» седлом, впервые описал в 1968 г. N Guiot [36]. Встречаются они значительно реже (по данным различных авторов, от 10 до 23% от группы нейроэндокринных больных) [3, 19].

Weiss и Raskin указали на необходимость разграничения первичного (идиопатического) ПТС и вторичного (после лучевого и хирургического лечения) [20,21,22].

Анатомия турецкого седла

Вход в турецкое седло прикрывает твердая мозговая оболочка, называемая диафрагмой седла (рис. 1). Диафрагма отделяет полость турецкого седла и гипофиз от субарахноидального пространства, исключая лишь отверстие, через которое проходит ножка (воронка) гипофиза. Прикрепление диафрагмы, ее толщина и характер отверстия подвержены значительным анатомическим вариациям [6,20,22, 23,37]. Диафрагма может быть недоразвитой, с резко увеличенным отверстием, через которое в полость седла в разной степени внедряется супраселлярная цистерна [3,7,12,20,38,41]. «Пустое» турецкое седло не следует понимать буквально: оно заполнено ликвором, гипофизарной тканью, иногда в него могут «провисать» хиазма и зрительные нервы [6,41].

В 80% случаев встречается переднее пролабирование супраселлярной цистерны [7,41] (рис. 2).

Этиология

Термином синдром «пустого» турецкого седла обозначается инвагинация субарахноидального пространства в интраселлярную область. В тех достаточно редких случаях, когда появляется патологическая симптоматика, говорят о синдроме «пустого» турецкого седла. Для обозначения спонтанных изменений используют термин первично «пустое» седло. Термином вторично «пустое» или «опустевшее» седло обозначаются случаи, когда изменения развиваются после гипоталамо-гипофизарных заболеваний или в результате их лечения, например после нейрохирургических вмешательств на гипофизе, при синдроме Шиена, на фоне медикаментозного лечения аденом гипофиза (пролактином - дофаминомиметиками, соматотропином - аналогами соматостатина; на фоне заместительной терапии первичного гипотиреоза, приведшего к развитию вторичной аденомы гипофиза и т.п.).

Патогенез

В основе патогенеза первичного синдрома «пустого» турецкого седла лежит недоразвитие диафрагмы турецкого седла, как правило, в сочетании с факторами, приводящими к его недостаточности, к которым можно отнести:

повышение внутричерепного давления (легочная, сердечная недостаточность, артериальная гипертензия и т.д.);

физиологическую или патологическую гиперплазию гипофиза или его стебля (многочисленные беременности, длительный прием оральных контрацептивов, длительная неадекватная заместительная терапия недостаточности периферических эндокринных желез);

спонтанные некрозы опухолей, появление и изменение размера кист гипофиза.

В случаях первично «пустого» седла из-за анатомического дефекта не полностью сформированной диафрагмы турецкого седла создается возможность выбухания мягкой мозговой оболочки под воздействием давления цереброспинальной жидкости, что сопровождается постепенным уплощением гипофиза и увеличением размеров турецкого седла.

Полная форма синдрома «пустого» турецкого седла встречается примерно в 75 % случаев, тогда как в 25 % случаев имеется лишь частичное заполнение полости турецкого седла цереброспинальной жидкостью. Патогенез эндокринно-обменных симптомов связан в основном со сдавлением не самого гипофиза, а его ножки.

Этиология и патогенез ПТС

Паутинная оболочка пролабирует в полость турецкого седла через отверстие в диафрагме в том случае, если размер последнего превышает 5 мм [22,25,34,41]. Недостаточность диафрагмы является обязательным условием формирования ПТС.

В настоящее время известен широкий спектр патологических и физиологических факторов, способствующих развитию «пустого» турецкого седла:

– повышение внутричерепного давления вследствие легочно–сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, черепно–мозговой травмы;

– локальное повышение давления в желудочках при опухолях головного мозга, тромбозе синусов;

– физиологические процессы (беременность, роды, климакс);

– первичная гипофункция периферических эндокринных желез, длительный прием оральных контрацептивов;

– арахноидальные кисты, развившиеся в результате оптико–хиазмального арахноидита;

– спонтанный некроз аденомы гипофиза, инфаркт гипофиза;

– инфекционные заболевания с тяжелым течением (менингит, геморрагическая лихорадка);

– аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Шегрена, лимфоцитарный аденогипофизит);

– наследственная неполноценность соединительной ткани (наличие ПТС у родителей и детей).

Таким образом, установлено, что для формирования «пустого» турецкого седла необходимо два условия: недостаточность диафрагмы и внутричерепная гипертензия, остальные факторы лишь способствуют его развитию [1,20,22,29,34].

Эпидемиология

Синдром «пустого» турецкого седла наблюдается у 10 % населения ив 9 случаях из 10 не сопровождается симптомами гипоталамо-гипофизарной дисфункции. В 80 % синдром «пустого» турецкого седла встречается у женщин, при этом 75 % пациентов страдают ожирением.

Клинические проявления

Нейроофтальмологические симптомы: наиболее часто (70 %) встречаются головная боль и головокружение, повышенная утомляемость, снижение работоспособности. Сосудистая компрессионная нейропатия зрительных нервов, хиазмальная симптоматика, ликворея встречаются крайне редко, при этом они обусловлены не собственно «пустым» турецким седлом, а опухолью гипофиза или предшествовавшим оперативным вмешательством.

Эндокринно-обменные нарушения: среди всех возможных симптомов и лабораторных феноменов чаще всего встречается умеренная гиперпролактинемия (25 %). Не более чем в 10 % случаев встречается субклинически протекающая аденогипофизарная недостаточность, как правило, в виде умеренного дефицита гормона роста. Значительно реже обнаруживаются вторичный гипокортицизм, гипотиреоз, гипогонадизм; крайне редко - несахарный диабет.

Клиника синдрома ПТС

Клиническая картина отличается динамичностью, сменяемостью одного синдрома другим, спонтанными ремиссиями [2,3,22,].

Чаще болеют женщины (4/5) в возрасте от 35 до 55 лет. Около 75% больных страдают ожирением [13,22,29,36].

Самым частым симптомом является головная боль (80–90%), не имеющая четкой локализации и варьирующая от легкой до нестерпимой, почти постоянной [2,13,8,22,26]. Дисфункция гипоталамуса выражается вегетативными синдромами и вегетативными кризами с ознобом, резким подъемом артериального давления, кардиалгиями, одышкой, чувством страха, болями в животе, в конечностях, подъемом температуры, нередко синкопальными состояниями [2,8,22,32]. Наряду с вегетативными нарушениями больные с синдромом ПТС подвержены эмоционально–личностным и мотивационным расстройствам. Клиническая симптоматика и течение болезни усугубляются в связи с острой или хронической стрессовой ситуацией [3,5].

Эндокринные симптомы при ПТС обусловлены нарушением тропной функции гипофиза, проявляются в виде гипо– или гиперсекреции и варьируют по степени тяжести: от субклинических форм до тяжелых. [1,12,13, 20,22, 24,33]. Per Bjerre отмечает, что гипофизарные нарушения при синдроме ПТС аналогичны изменениям при аденоме гипофиза и часто имеет место сочетание ПТС с микроаденомами [22]. Гипотиреоз, гиперпролактинемия и половые нарушения (снижении потенции, либидо, олиго– и аменорея) наиболее характерны для больных этой группы [21,31,37]. Brismar обнаружил ПТС у больных с болезнью Иценко–Кушинга, Dominique сообщил о наличии ПТС у 10% больных акромегалией [7,13,22,37].

Причиной эндокринных расстройств при ПТС принято считать не компрессию секреторных клеток гипофиза, которые продолжают функционировать даже при значительной гипоплазии, а нарушение гипоталамического контроля над гипофизом в результате затруднения поступления нейрогормонов гипоталамуса [3,6,29,35,36,39].

Зрительные нарушения при синдроме ПТС

Изменения со стороны зрительной системы различны по характеру и степени выраженности [1,5,8,19,20,22,32]. Чаще всего больных беспокоят ретробульбарные боли, сопровождаемые слезотечением, хемозом, диплопией, фотопсиями, «затуманиванием» [32,38].

Снижение остроты зрения, изменения полей зрения, отек и гиперемия диска зрительного нерва (ДЗН), выявляемые при обследовании, подвержены колебаниям и зависят от ликвороциркуляции в арахноидальных пространствах и кровоснабжения хиазмально–зрительного пути [5,8,38].

По данным Obrador S., из 19 пациентов с синдромом ПТС у 7 зрительные расстройства выражались только субъективными симптомами (неясное зрение, диплопии, фотопсии), у 3 офтальмоскопически определялся двусторонний отек ДЗН, у 2 при периметрии выявлены гемианопсии без очевидной причины. 7 пациентов с ПТС не имели зрительных нарушений [38].

Для синдрома ПТС характерны дефекты полей зрения. Чаще встречаются битемпоральные гемианопсии, центральные и парацентральные скотомы, реже – квадрантные и биназальные гемианопсии [1,19,20,27,29,36].

Bosman and Bergstrand обнаружили дефекты полей зрения у 10 из 48 пациентов с ПТС, Jaja–Albarran у 6 из 41, Per Bjerre у 3 из 20, Mortara and Non–ell у 4 из 7 [22,24,33].

Сформированы две патогенетические концепции нарушения полей зрения при ПТС: тракционная и ишемическая. Согласно первой концепции, к дефектам в полях зрения может привести натяжение между хиазмой и передним краем диафрагмы (при смещении последней в полость турецкого седла) а также натяжение между хиазмой и ножкой гипофиза (при смещении ножки назад и в сторону). В качестве второй – ишемической–теории рассматриваются варианты сдавления глазничной артерии в субарахноидальном пространстве, окружающем зрительный нерв, и ухудшения кровоснабжения самой хиазмы и зрительного нерва при удалении их от каротидного бассейна [27,29,36].

Биназальные и квадрантные гемианопсии подобны изменениям полей зрения при первичной открытоугольной глаукоме. Дифференциальная диагностика в этих случаях трудна, но имеет важное значение, т.к. глаукома с низким давлением не является редкостью и требует особого внимания офтальмолога [1,20,40,43]. Имеются данные о нередком сочетании ПТС с глаукомой.

Beattie у 8 пациентов с глаукомой обнаружила синдром ПТС: 3 имели глаукому с низким давлением, 4– типичную открытоугольную глаукому и 1– неоваскулярную глаукому. Глаукоматозная экскавация ДЗН была выявлена стереоскопической дискоскопией и подтверждена стереофотографией. Больные в течение 5 лет получали местную гипотензивную терапию с положительным эффектом: глаукома имела стабильное течение без прогрессирования дефектов полей зрения [20].

Существует иная точка зрения на эту проблему. Berke, Neelon, Yamayashi также описывают случаи глаукомы с низким давлением в сочетании с ПТС и высказывают предположение о наличии у этих больных «псевдоглаукомы» [20,37,43]. Однако Rouhiainen, исследуя 15 пациентов с глаукомой низкого давления, имеющих синдром ПТС, пришел к выводу, что все же более правильным следует считать совпадение синдрома ПТС с глаукомой [40].

Вегетативные кризы, характерные для синдрома ПТС, усугубляют ситуацию и могут привести к нарушению кровообращения в центральной артерии сетчатки (ЦАС). Как правило, эти нарушения встречаются у молодых женщин, страдающих ожирением и эндокринными расстройствами [19,29].

Синдром ПТС выявляется у 10% больных с доброкачественной внутричерепной гипертензией (ДВГ), главными клиническими симптомами которой также являются головная боль и отек зрительного нерва [5,8,22,23]. Причина ДВГ остается неясной. Наиболее частым этиологическим фактором считают эндокринные нарушения: ожирение, гипо– и гипертиреоз, галакторея–аменорея, беременность, климакс. Per Bjerre сообщает о случаях внезапной потери зрения у пациентов с ДВГ, причиной которой является усиление отека зрительных нервов и сдавление их в оптическом канале [22,23]. Взаимосвязь ПТС и доброкачественной внутричерепной гипертензии, вероятно, бывает двоякой [22].

Офтальмологическое обследование у пациентов с синдромом ПТС имеет исключительную важность для диагностики заболевания и выбора тактики лечения. Угроза потери зрения является показанием для хирургического вмешательства [3 6].

Инструментальная диагностика ПТС

До последнего времени в диагностике «пустого» турецкого седла использовались лучевые методы исследования: краниография, пневмоцистернография и компьютерная томография, которые были недостаточно информативны и безопасны [22,24,33].

Безопасным и высокочувствительным методом визуализации хиазмально–селлярной области в настоящее время является магнитно–резонансная томография (МРТ) [6,38,41].

МРТ позволяет проводить исследования в любой плоскости тонкими срезами в 1–1,5 мм, обладает высоким тканевым контрастом, отсутствием артефактов от костных структур черепа.

Для ПТС характерна триада симптомов:

• первый симптом – наличие цереброспинальной жидкости в полости турецкого седла, о чем свидетельствуют зоны однородного низкоинтенсивного сигнала в режиме T1W и высокоинтенсивного сигнала в режиме T2W, гипофиз при этом деформирован, имеет форму серпа или полулуния толщиной до 2–4 мм, ткань его изоинтенсивна белому веществу мозга, воронка, как правило, расположена центрально;

• второй – асимметричное пролабирование супраселлярной цистерны в полость седла, смещении воронки кпереди, кзади или латерально;

• третий – истончение и удлинение воронки гипофиза.

Помимо основных изменений в параселлярной области МРТ позволяет выявить косвенные признаки внутричерепной гипертензии (расширение желудочков и ликворосодержащих пространств), сопутствующие этой патологии.

Имеются данные о почти 100% чувствительности МРТ в диагностике синдрома ПТС [7,10,38,41].

Лабораторная диагностика

Основана на определении тропных гормонов гипофиза, но нет определенности и стабильности в этих показателях, что также характерно для ПТС [1,13,20,33].

Таким образом, синдром ПТС представляет собой симптомокомплекс нейроэндокринных и зрительных расстройств, по клинической картине схожий с аденомой гипофиза. Этиологию и патогенез синдрома определяют врожденная недостаточность диафрагмы, повышенное внутричерепное давление и ряд сопутствующих факторов. Причиной нейроэндокринных расстройств принято считать не компрессию секреторных клеток гипофиза, а сдавление его ножки, что приводит к нарушению гипоталамического контроля над гипофизом.

Зрительные расстройства представлены субъективными жалобами, дефектами в полях зрения и ухудшением остроты зрения, обусловлены они как повышенным давлением в субарахноидальном пространстве, окружающем зрительный нерв, так и ишемией хиазмально–зрительной системы. Офтальмоскопические изменения при синдроме ПТС выражаются гиперемией и отеком зрительного нерва, но могут быть представлены атрофией ДЗН с типичной глаукоматозной экскавацией. Отмечено сочетание синдрома ПТС с глаукомой.

Клиническое течение синдрома рецидивирующее, обусловлено степенью эндокринных, неврологических и зрительных нарушений. Как правило, болезнь протекает благоприятно при ранней диагностике и адекватной симптоматической терапии. Тяжелые прогрессирующие зрительные нарушения являются показаниями для хирургического лечения.

Диагностика

Синдром «пустого» турецкого седла, как правило, обнаруживается при МРТ, проводимой с целью топической диагностики опухолей гипофиза, чаще всего при обнаружении гиперпролактинемии. При этом в полости турецкого седла определяется зона низкоинтенсивного сигнала, что свидетельствует о наличии в интраселлярной области жидкостной структуры - цереброспинальной жидкости; гипофиз при этом деформирован, имеет форму серпа или полулуния, распластан по дну турецкого седла.

Лечение и прогноз

Определяются основным заболеванием (гиперпролактинемический гипогонадизм, вторичная микроаденома гипофиза при первичном гипотиреозе и др.). Синдром «пустого» турецкого седла как МРТ-феномен лечения не требует.

Принципы послеоперационного ведения пациентов с ПГПТ

В послеоперационном периоде в 10 - 20% случаев развивается стойкая гипокальциемия, требующая многолетней медикаментозной коррекции. Причиной ее может стать тотальная паратиреоидэктомия по поводу рака ОЩЖ, ВГПТ либо развитие синдро­ма «голодных костей» в результате предшествующей тяжелой костной формы ПГПТ. Гораздо чаще (в 60 - 80% случаев) развивается транзиторная гипокальциемия, воз­никающая в результате послеоперационного отека оставшихся ОЩЖ или более лег­кой формы синдрома «голодных костей». Это состояние длится от нескольких дней до 2 - 6 месяцев и требует коррекции препаратами кальция и витамина Д.

Лечение:

• В раннем послеоперационном периоде (до 7 дней):

Кальция глюконат 50 - 80 мл на 150 - 200 мл физ. р-ра в/в капельно еже­дневно в сочетании с препаратами витамина Д и его активных метаболитов (Дигидротахистерол-5 40 капель 2-3 раза в день; Альфакальцидол 1-5 мкг/сут) до нормализации кальциемии в сочетании с пероральными препаратами кальция (2000 - 5000 мг/сут по кальцию-элементу)

• ОВ позднем послеоперационном периоде (более 7 дней):

Кальция карбонат 1000 - 3000 мкг /сут как в виде монотерапии, так и в ком­бинации с витамином Д (колекальциферол 800 - 1600 МЕ); Дигидротахисте-рол 5-20 капель 2-3 раза в день 5-30 дней; Альфакальцидол 2-3 мкг/сут 1-2 мес, потом 1 мкг до 6 мес, далее - по показаниям.

Целесообразен контроль Са один раз в неделю - до 1 мес, потом один раз в 1 мес (до 3 мес), потом один раз в 2 мес (до 6 мес); контроль фосфора, щелочной фос-фатазы - один раз в 1 мес, далее один раз в 3 мес до года.

Послеоперационная гиперкальциемия может быть следствием как неради­кальности оперативного вмешательства (при поражении более чем одной ОЩЖ и отсутствии должной топической диагностики; при метастатическом поражении внутренних органов при раке ОЩЖ), так и результатом снижения функции по­чек. При этом уровни ПТТ и креатинипа также остаются несколько повышенны­ми. Данное состояние требует многомесячного наблюдения, лечения ХИН. При восстановлении физиологической функции ОЩЖ и почек уровень ПТГ и каль­ция нормализуется. Следует отметить, что повышение уровня ПТГ в послеопера­ционном периоде на фоне низких и низко-нормальных значений кальция крови и мочи является результатом вторичной стимуляции оставшихся ОЩЖ в резуль­тате послеоперационной гипокальциемии. Это состояние не является поводом к повторному оперативному вмешательству, а требует компенсации уровня кальция приемом его препаратов и препаратов витамина Д и его активных метаболитов.

Лечение остаточных явлений гиперпаратиреоидной остеодистрофии и остеопороза в отдаленном послеоперационном периоде

Как правило, в течение первого года после операции происходит активное вос­становление костного метаболизма, существенный прирост МПК (от 5 до 50% за год в зависимости от выраженности костных потерь и возраста пациента), и в этот период не требуется дополнительного лечения, за исключением назначе­ния препаратов кальция и витамина Д.

Через год после операции необходимо оценить динамику МПК, состояние фосфорно-кальциевого обмена. При незначительном приросте МПК (менее 5%), сохранении низкой МПК (Т- или 2-критерий ниже 3,0), и особенно у мужчин старше 50 лет и жещин в менопаузе при условии нормокалыщемии, целесообраз­но проведение лечения остеопороза без отличий от основных принципов терапии первичного остеопороза:

• У женщин в ранней менопаузе сроком до 8 - 10 лет возможно применение за­местительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами при отсутствии противопоказаний к ним. Длительность лечения - до 3-х лет

• У женщин в постменопаузе:

Бисфосфонаты - алендроновая кислота 70 мг внутрь один раз в неделю; ибан-

дроновая кислота 150 мг внутрь один раз в 1 мес или внутривенно 3 мг один раз в

3 мес; золедроновая кислота 5 мг внутривенно капельно один раз в год

Стронция ранелат 2,0 г внутрь ежедневно

Кальцитонин 200 МЕ в нос ежедневно

Длительность лечения 3-5 лет, обязательно в сочетании с препаратами кальция 1000 мг) и витамина Д (800 МЕ)

• Для женщин и мужчин старше 65 лет, особенно при тенденции к гипокальцие­мии и/или склонности к падениям, - активные метаболиты витамина Д и их ана­логи - альфакальцидол или кальцитриол в дозе 1 - 1,5 мкг ежедневно внутрь.

• Для мужчин и для женщин до менопаузы: алендроновая кислота, кальцитонин + кальций с витамином Д или с активными метаболитами витамина Д и их аналогами

Измерение МПКТ (минеральной плотности костной ткани)

• DXA (DEXA) – dual energy X-ray absorbtiometry (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия) – денситометрия

• Количественная компьютерная томография

Основные показатели при проведении денситометрии:

• BMC – bone mineral content – костный минеральный компонент – количество минерализованной костной ткани (г/см)

• BMD – bone mineral density – минеральная плотность костной ткани (г/см2) – количество минерализованной ткани на единицу площади

Т-критерий – отклонение от пика костной массы молодых женщин.

Z-критерий – отклонение от пика костной массы для лиц аналогичного возраста.

МПКТ:

• Норма: Т-критерий от +2,5 до -1,0

• Остеопения: Т-критерий от -1,0 до -2,5

• Остеопроз: Т-критерий от -2,5 и ниже

• Тяжелый остеопроз: Т-критерий от -2,5 и ниже в сочетании с одним или более переломом в анамнезе

Total hip – это весь проксимальный отдел бедра.

Область Варда и большой вертел для диагностики остеопороза не используются!

При определении МПКТ в лучевой кости нужно смотреть недоминантную руку (средняя терть, 33% лучевой кости).

• У женщин в постменопаузе и мужчин 50 лет и старше смотрят Т-критерий

• У женщин до менопаузы и мужчин до 50 лет – Z-критерий

Диагноз остеопороза у детей ставится при сочетании снижения МПКТ по Z-критерию менее -2,0 и переломов длинных трубчатых костей верхних и нижних конечностей, компрессионных переломах тел позвонков.

Минимальный интервал между проведениями денситометрии – 6 месяцев.

Рентгенография позволяет определить уменьшение костной массы, когда степень снижения МПКТ достигает 20-40%.

Губчатое вещество кости активнее подвергается деминерализации, чем компактное.

Деформация переднего края тела позвонка на боковой рентгенограмме (изолированное снижение передней высоты при нормальном значении средней и задней высоты) не характерна для первичного остеопороза позвонков, а более свойственна остеохондрозу позвонков.

Необходимо смотреть боковую рентгенограмму грудного и поясничного отделов позвоночника.

Лабораторная диагностика при остеопорозе

Маркеры костного фомирования:

• Остеокальцин

• Карбокси- и аминотерминальные пропептиды проколлагена типа I

• Общая щелочная фосфатаза

• Костный изофермент щелочной фосфатазы

Маркеры костной резорбции:

• Окси- и дезоксипиридинолины

• Оксипролин

• Кальций в моче

• N- и С-концевой телопептиды молекул коллагена 1 типа в крови и моче

• Тартратрезистентная кислая фосфатаза в крови

Билет №7

1. Несахарный диабет: этиология, патогенез, клиническая картина, дифференциальная диагностика, лечение.

2. Селективный забор крови из нижних каменистых синусов: показания к проведению и интерпретация результатов.

3. Аналоги соматостатина: механизм действия, принципы назначения.

Несахарный диабет (НСД). Семинар

Жажда постоянная. Отеков нет. Любят холодную воду, даже со льдом – подавляет чувство жажды, раздражая рецепторы глотки. Сладкие соки не утоляют жажду.

Ночью встают в туалет, потом обязательно пьют.

Анализы:

1. Суточная моча

2. Проба по Зимницкому

3. Дневник выпито-выделено

Нейрогенный мочевой пузырь – частое мочеиспускание, но малыми порциями.

Несахарный диабет:

1. Жажда

2. Полиурия

3. Никтурия

Исключаем инфекцию мочевыводящий путей и сахарный диабет (глюкозурия).

Сухость кожи, не потеют.

АД м.б. даже ↑ из-за стресса.

См. биохимию крови: калий (м.б. причиной полиурии), кальций.

При несахарном диабете см.осмоляльность! По-хорошему сдавать анализ на осмоляльность после 12 ч голодания и отсутствия питья.

Проба с сухоядением: прийти в больницу уже с несколькими часами без питья.

Моча осмоляльность 650-700 мосм/кг – здоровый человек.

↑Натрий крови, ↑осмоляльность крови, ↓осмоляльность мочи ниже 300 – несахарный диабет.

Норма осмоляльность мочи 0.6-1,2 осм/кг.

Проба с десмопрессином – причина в гипофизе или в почках?

Центральный несахарный диабет – МРТ головного мозга – опухоль.

М.б. антитела к вазопрессину.

Вазопрессин секретируется в паравентрикулярном и супраоптическом ядрах гипоталамуса.

Карбамазепин 1-2 таб./сут – при ↓порога чувствительности центра жажды в гипоталамусе (это не несахарный диабет).

На фоне Минирина лишнюю жидкость не пить!

Лечение НСД:

- десмопрессин – в отличие от вазопрессина, дольше действует (12 ч), не разрушается ферментами плаценты (как это бывает при гестационном НСД).

Десмопрессин действует селективно на V2-рецепторы почек.

Десмопрессин, в отличие от вазопрессина, обладает меньшим вазопрессорным действием.

Формы выпуска:

1. Таблетки: Минирин, Натива – таб. 0,1-0,2 мг

2. Спрей: Пресайнекс (хранить в холодильнике, соблюдать инструкцию по применению), Вазомирин – 10 мкг

3. Минирин-мелт – 120 мкг под язык

Десмопрессин – белок, который разрушается в желудке под действием ферментов, поэтому доза per os больше, надо натощак за 30 мин до еды.

Спрей в нос плохо действует при насморке. Если пациент использует капли, разжижающие слизь, они разрушают десмопрессин. Можно за 15 минут до спрея с десмопрессином в нос Називин. Можно спрей в рот (под язык, трансбуккально)!

Таблетки под язык не выдавливать из упаковки, а отрывать фольгу (таблетка крошится).

Таблетки под язык можно резать ножницами.

0,2 мг Минирина per os = 120 мкг Минирина мелт под язык = 1 впрыскивание Пресайнекса10 мкг.

Спрей хранить вертикально.

Минирин мелт ещё бывает 60 мкг.

На фоне приема препаратов демопрессина прием жидкости только при жажде, в противном случае – водная интоксикация, гипонатриемия.

Селективный забор

В случаях, когда данные лабораторной диагностики свидетельствуют в пользу БИК (или сомнительные), а на МРТ гипофиза аденома не визуализируется, показано проведение селективного забора крови из нижних каменистых синусов. Проба считается «золотым» стандартом в дифференциальной диагностике БИК и АКТГ-ЭС. Проводится катетеризация правого и левого нижних каменистых синусов через бедренную артерию с забором крови на АКТГ из каждого синуса и на периферии (локтевая вена) на -5, 0 минутах до внутривенного введения 8 мкг десмопрессина и на 3, 5, 10-й минутах после введения. Затем рассчитывают градиент концентрации АКТГ как в базальных условиях, так и на фоне стимуляции. У пациентов с БИК градиент концентрации АКТГ центр/периферия больше 2 до стимуляции, больше 3 после стимуляции, при АКТГ-ЭС меньше 2. Чтобы удостовериться, что катетер попал в правильное место, проверяют градиент пролактина центр/периферия.

Селективный забор крови из нижних каменистых синусов на фоне стимуляции десмопрессином

АКТГ
Время	Правый синус	Левый синус	Периферия	Максимальный градиент между центром и периферией до и после стимуляции	Максимальный градиент между правым и левым синусами до и после стимуляции
-5 мин
0 мин
+3 мин
+5 мин
+10 мин
Пролактин
-5 мин

Аналоги соматостатина:

3. Октреотид (сандостатин-ЛАР, октреотид депо, октреотид Лонг) – первый аналог соматостатина

4. Ланреотид (Соматулин, Аутожель)

Сандостатин ЛАР 1 раз в 28 дней более эффективен, чем Соматулин 1 раз в 7-14 дней.

Некоторые исследователи рекомендуют перед началом терапии аналогами соматостатина проводить пробу с октреотидом короткого действия (В.С. Пронин и соавт.): подкожное введение октреотида 300 мкг/сут в течение 3 дней с определением ИРФ-1 исходно и после пробы. Снижение ИРФ-1 менее 30% - низкая чувствительность, на 3-60% - средняя, более 60% - высокая.

Препарат	Возможные дозы	Начальная доза	Контроль ИРФ-1	Показатель эффективности	При выраженном снижении уровней СТГ и ИРФ-1	При недостаточной эффективности	При недостаточной эффективности
Сандостатин ЛАР, Октреотид-депо	10, 20, 30, 40 мг	20 мг в/м 1 раз в 28 дней	Через 3 месяца	Снижение ИРФ-1 от исходного на 30%.	Снижение дозы до 10 мг в/м 1 раз в 28 дней	Увеличение дозы до 30-40 мг в/м 1 раз в 28 дней	Отсутствие нормализации уровней СТГ и ИРФ-1 через 3-6 месяцев лечения увеличенными дозами – показание для оперативного вмешательства.
Соматулин	30 мг	30 мг в/м 1 раз в 14 дней	После 3 инъекции		Снижение дозы	Увеличение дозы до 30 мг в/м 1 раз в 10 дней
Аутожель	60, 90, 120 мг	90 мг подкожно 1 раз в 28-42 дня	После 3 инъекции		Снижение дозы до 90-120 мг подкожно 1 раз в 42-56 дней	Увеличение дозы до 120 мг подкожно 1 раз в 28-42 дня

Пасиреотид – новый мультилигандный аналог соматостатина. Пасиреотид ЛАР (Сигнифор) – 1 раз в 28 дней в дозе 20-60 мг.

Побочные эффекты терапии аналогами соматостатина:

• Диарея, метеоризм, боли в животе, стеаторея, тошнота

• Камни в желчном пузере, застой желчи, расширение желчных протоков (поэтому до начала терапии и 1 раз в 6-12 месяцев показано проведение УЗИ желчного пузыря)

Пегвисомант (Сомаверт) – генно-инженерный аналог эндогенного гормона роста, антагонист рецепторов гормона роста (часть аминокислот в молекуле заменена). Терапия данным препаратом возможна при резистентности к аналогам соматостатина.

Билет №8

1. Первичный гиперпаратиреоз: этиология, патогенез, понятие о бессимптомном и малосимптомном первичном гиперпаратиреозе, клиническая картина и осложнения, дифференциальная диагностика, показания к оперативному лечению.

2. Препараты агонистов дофамина: механизм действия и принципы назначения.

3. Дегидратационный тест (проба с сухоедением).

ДЛЯ ОТВЕТА НА ПЕРВЫЙ ВОПРОС ЧИТАЙТЕ МЕТОДИЧКУ ПО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗУ (БУДЕТ В ПРИЛОЖЕНИИ)

Медикаментозная терапия гиперпролактинемии

Медикаментозная терапия дофаминергическими агонистами применяется:

• в качестве первичного метода лечения больных с ПРЛ-секретирующими опухолями;

• для быстрой коррекции неврологических последствий ПРЛ-секретирующих опухолей больших размеров;

• для уменьшения размеров ПРЛ-секретирующих опухолей с целью облегчения радикальных вмешательств;

• у беременных женщин с увеличивающимися в процессе беременности ПРЛ-секретирующими опухолями;

• в качестве дополнительного средства у больных со смешанной аденомой гипофиза;

• при нарушениях менструального цикла и бесплодии, обусловленных повышением ПРЛ в сыворотке крови;

• при идиопатической гиперпролактинемии.

Препараты, способные снижать секрецию ПРЛ, можно разделить на две группы: производные алкалоидов спорыньи (эрголиновые) и препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые) (табл. 3). Первые включают в себя препараты короткого действия 2-бромо-α-эргокриптина и 2-бромо-α и β-эргокриптина и эрголиновое производное с длительным и селективным действием (достинекс). Вторые — производные трициклических бензогуанолинов, синтезированные специально для снижения уровня ПРЛ (норпролак), обладающие селективным и пролонгированным действием.

ТАБЛИЦА 3. Фармакологические препараты - дофаминомиметики, применяемые для лечения гиперпролактинемии в России ПРОИЗВОДНЫЕ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ (ЭРГОЛИНОВЫЕ) 1. ПРЕПАРАТЫ 2-БРОМО-α-ЭРГОКРИПТИНА (БРОМОКРИПТИНА) • содержащие 2,5 мг бромокриптина (БРОМОКРИПТИН (GEDEON-RICHTER и POLI INDUSTRIA CHIMICA), ЛАКТОДЕЛЬ (AMOUN)); • содержащие 5 мг и 10 мг бромокриптина (БРОМОКРИПТИН (POLI INDUSTRIA CHIMICA)) • содержащие 2,5 мг бромокриптина мезилата (ПАРЛОДЕЛ (NOVARTIS PHARMA), СЕРОКРИПТИН (SERONO), АПО-БРОМОКРИПТИН (АРОТЕХ)); • содержащие 2,5 мг и 10 мг бромокриптина метансульфоната (БРОМЭРГОН (LEK)) 2. ПРЕПАРАТЫ 2-БРОМО-α-ЭРГОКРИПТИНА И 2-БРОМО-β-ЭРГО-КРИПТИНА МЕЗИЛАТА • АБЕРГИН (ПЭЗ НПО ВИЛАР, Московский Агроцентр) - таблетки 0,004 г 3. ПРЕПАРАТЫ КАБЕРГОЛИНА • ДОСТИНЕКС (PFIZER) - таблетки 0,5 мг ПРОИЗВОДНОЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ БЕНЗОГУАНОЛИНОВ (НЕЭРГОЛИНОВЫЕ) ПРЕПАРАТЫ ХИНАГОЛИДА • НОРПРОЛАК

Препараты бромокриптина

􀂄Фармакокинетические особенности:

• после перорального приема хорошо всасываются;

• у здоровых добровольцев полупериод всасывания равняется 0,2-0,5 часа, а максимальные концентрации его в плазме достигаются в пределах 1-3 часов;

• уменьшение уровня ПРЛ начинается через 1-2 часа после приема, достигает максимума, т.е. снижения концентрации ПРЛ более, чем на 80%, через 5-10 часов и сохраняется в течение 8-12 часов на уровне, близком к максимальному;

• выведение исходного препарата из плазмы носит двухфазный характер с терминальным полупериодом выведения около 15 часов (от 8 до 20 часов). Исходный препарат и его метаболиты почти полностью выделяются через печень и только на 6% - через почки;

• связывание с белками плазмы составляет 96%.

􀂄Особенности дозирования. Лечение бромокриптином начинают, как правило, с низких доз (0,625 - 1/4 таблетки, 1,25 мг - 1/2 таблетки, обычно перед сном с едой, чтобы предотвратить

тошноту и ортостатическую гипотензию), увеличивая их на 0,625-1,25 мг каждые 3-4 дня, пока не будет достигнута общая доза в 2,5—7,5 мг в сутки (принимаемая дробно 2-3 раза в день во время еды). Доза подбирается индивидуально под контролем уровня ПРЛ и при необходимости увеличивается каждые две недели.

􀂄Применение при беременности. У больных, желающих забеременеть, бромокриптин, как все другие препараты, после подтверждения беременности нужно отменить, если только нет медицинских показаний для продолжения терапии. После отмены бромокриптина на ранних сроках беременности увеличения частоты выкидышей не наблюдалось. Обширный опыт показывает, что применение бромокриптина во время беременности не оказывает отрицательного влияния на ее течение или исход. Если беременность возникает при наличии у больной макроаденомы гипофиза и лечение бромокриптином прекращают, необходимо внимательное наблюдение за больной на протяжении всего срока беременности. Больным с признаками выраженного увеличения размеров пролактиномы, например, головными болями или сужением полей зрения, лечение бромокриптином можно возобновить или предпринять оперативное вмешательство.

􀂄Побочные действия. На протяжении первых нескольких дней лечения у некоторых больных может отмечаться легкая тошнота или реже головокружение, слабость или рвота, которые, однако, не настолько сильны, чтобы потребовать прекращения терапии. При необходимости тошноту и рвоту на ранних стадиях лечения можно предотвратить приемом периферического антагониста дофамина, типа домперидона, в течение нескольких дней, не позже, чем за час до приема препаратов, содержащих бромокриптин. В редких случаях бромокриптин вызывает ортостатическую гипотонию, которая иногда может приводить к коллапсу; поэтому в первые дни лечения рекомендуется контролировать артериальное давление. Ортостатическая гипотония может причинять больному беспокойство, однако ее можно купировать симптоматически. Кроме того, имеются сообщения о случаях запора, сонливости, головных болей и реже спутанности сознания, психомоторного возбуждения, галлюцинаций, дискинезий, сухости во рту, судорог в ногах и аллергических кожных реакций. Обычно эти побочные действия зависят от дозы, и с ними можно справиться, уменьшив дозу бромокриптина. Иногда при длительном лечении возникают приступы побледнения пальцев рук и ног в ответ на воздействие холода, особенно у больных, ранее страдавших болезнью Рейно.

􀂄Уменьшение размеров опухоли может произойти через 6 недель после начала лечения в результате уменьшения количества клеток опухоли и клеточного некроза, однако, как правило, регресс опухоли отмечается позднее.

􀂄Единого мнения о продолжительности непрерывного использования бромокриптина у нежелающих беременеть женщин нет.