Лізосомні патології

Збільшення числа лізосом у клітинах при патологічних процесах - звичайне явище. Це спостереження стало причиною появи уявлення про те, що лізосоми можуть відігравати активну роль при загибелі клітин. Однак у більшості випадків смерті клітини не передувало звільнення гідролаз з лізосом. Більш того, навіть при розриві мембрани лізосомні гідролази повинні втрачати свою активність, потрапляючи в цитоплазму з нейтральним значенням рН. Ферменти лізосом, безсумнівно, беруть участь в автолізі загиблих клітин, але швидше за все це вторинне явище, а не причина загибелі самих клітин.

Існує ряд вроджених захворювань, які називають лізосомними "хворобами накопичення". Відмітною ознакою цих хвороб є те, що під світловим мікроскопом в клітинах спостерігається безліч вакуолей. Наприклад, при хворобі Помпе відбувається накопичення глікогену в лізосомах, де він не розщеплюється через відсутність у таких хворих ферменту кислої -глікозідази. Багато "хвороб накопичення" виникають внаслідок первинної генної мутації, що призводить до втрати активності окремих ферментів, що беруть участь у функціонуванні лізосом.

Зараз, на жаль, відомо вже більше 25 таких генетичних захворювань, пов'язаних з патологією лізосом. [2]

Апоптоз клітини

Апоптоз (греч. Αποπτωσις - опадання листя) - явище програмованої клітинної смерті, супроводжуваної набором характерних цитологічних ознак (маркерів апоптозу) і молекулярних процесів, що мають відмінності в одноклітинних і багатоклітинних організмів.

Апоптоз - регульований процес програмованої клітинної загибелі, в результаті якого клітина фрагментується на окремі апоптотичні тільця, обмежені плазматичною мембраною.

Морфологічно реєстрований процес апоптозу триває 1-3 години. [4]

Однією з основних функцій апоптозу є знищення дефектних ( пошкоджених , мутантних , інфікованих ) клітин . В багатоклітинних організмах апоптоз до того ж задіяний в процесах диференціації і морфогенезу , у підтримці клітинного гомеостазу , в забезпеченні важливих аспектів розвитку і функціонування імунної системи . Апоптоз спостерігається у всіх еукаріотів , починаючи від одноклітинних найпростіших і аж до вищих організмів . В програмованій смерті прокаріотів беруть участь функціональні аналоги еукаріотичних білків апоптозу. [4]

Дослідження програмованої клітинної смерті ведуться з кінця 1960-х років. Термін «апоптоз» був уперше вжитий в 1972 році в роботі британських учених - Дж. Керра, Е. Уайлі і А. Керрі. Одними з перших до вивчення генетики і молекулярних механізмів апоптозу приступили С. Бреннер, Дж. Салстон і Р. Хорвіц, всі троє в 2002 році були удостоєні Нобелівської премії з фізіології та медицини за відкриття в галузі генетичної регуляції розвитку органів і за досягнення в дослідженнях програмованої клітинної смерті. В даний час встановлено основні механізми реалізації апоптозу в клітині, активно ведуться дослідження регуляторів і активаторів апоптозу. Інтерес вчених пов'язаний з можливістю застосування знань про програмовану клітинну смерть в медицині при лікуванні онкологічних, аутоімунних і нейродегенеративних захворювань.[5] Прогресивний розвиток методів вивчення клітини до кінця XIX століття був пов'язаний з важливими відкриттями в області цитології. Проте, реєстровані факти клітинної смерті в рамках уявлень тієї епохи вважалися випадковими і незапланованими явищами. Приміром, згадка факту клітинної смерті зустрічається в роботі Карла Фохта, датованій 1842 роком. [7,8]

Пильнішу увагу процесу клітинної загибелі було приділено в другій половині XX сторіччя. У 1951 році була опублікована стаття Альфреда Глюксманна, в якій клітинна смерть була розглянута в контексті нормального онтогенетичного розвитку. [6,7,8] Дослідження феномена програмованої клітинної смерті почалися з кінця 1960-х років. Одним з перших у цій галузі був Джон Керр, який вивчав загибель гепатоцитів при гострому ураженні печінки у щурів. [5] У 1972 році колектив британських вчених на чолі з Дж. Керром вперше запропонували використовувати термін «апоптоз» для позначення програмованої клітинної смерті. У своїй статті, опублікованій в «Британському журналі онкологічних досліджень» він дав морфологічний опис апоптозу та висловив основні уявлення про функції даного процесу. 14 березня 2000 Джон Керр був удостоєний престижної премії Пауля Ерліха та Людвіга Дармштедтера за свій внесок у дослідження апоптозу. [5]

У 1974 році троє вчених з Кембриджського лабораторії молекулярної біології - Сідней Бреннер, Джон Салстон і Роберт Хорвіц - приступили до вивчення розвитку клітин нематоди Caenorhabditis elegans. В ході їх досліджень з'ясувалося, що при розвитку C. elegans гине 131 з 1090 клітин. З часом вченим вдалося виявити генетичні детермінанти і молекулярні механізми апоптозу. У підсумку С. Бреннер, Дж. Салстон і Р. Хорвіц в 2002 році були удостоєні Нобелівської премії з фізіології та медицини за відкриття в галузі генетичної регуляції розвитку органів і за досягнення в дослідженнях програмованої клітинної смерті. Крім цього у 2000 році Роберту Хорвіцу поряд з Джоном Керром була вручена премія Пауля Ерліха та Людвіга Дармштедтера. [5]

Фази апоптозу

Процес апоптозу можна умовно розділити на три фази: сигнальну (індукторну), ефекторну і деградаційну (фаза екзекуції або деструкції). [9]

Сигнальна фаза:

Ініціація апоптозу може відбуватися за допомогою зовнішніх (позаклітинних) або внутрішньоклітинних факторів. Наприклад, в результаті гіпоксії, гіпероксії, субнекротичного ураження хімічними або фізичними агентами, перехресного зв'язування відповідних рецепторів, порушення сигналів клітинного циклу, видалення факторів росту і метаболізму і т. д. Незважаючи на різноманітність ініціюючих факторів, виділяються два основних шляхи передачі сигналу апоптозу: рецептор -залежний (зовнішній) сигнальний шлях за участю рецепторів загибелі клітини і мітохондріальний (власний) шлях.