Интерпретация результатов

По результатам теста АЧТВ определяют дефицит факторов внутреннего пути свертывания, наличие в крови ингибиторов этих факторов и антикоагулянтов. Тест используется для диагностики и дифференциальной диагностики гемофилии, для выявления волчаночного антикоагулянта, при выборе антикоагулянта и для контроля за лечением больных с коронарной недостаточностью.

Тест не улавливает нарушения в тромбоцитах, недостаточность проконвертина, фибринстабилизирующего фактора и недостаток кальция в системе.

Удлинение теста АЧТВ может быть вызвано:

• синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС);

• заболеванием печени, где синтезируются почти все факторы свертывания крови;

• массивными гемотрансфузиями;

• введением гепарина;

• дефицитом факторов внутреннего пути свертывания;

• дефицитом витамина К;

• присутствием ингибиторов свертывания, как специфических, так и неспецифических;

• наличием волчаночного антикоагулянта;

• наличием гемофилии.

Укорочение теста АЧТВ свидетельствует о гиперкоагуляции и опасности возникновения тромбозов.

Протромбиновое время

Протромбиновое время (ПВ) или тест Quick оценивает факторы свертывания за исключением факторов XII, XI, IX, VIII.. Методика его была предложена в 1935 году A. Quick и соавт. и получила распространение под названием "время по Квику" или "тест по Квику". Суть исследования заключается в том, что добавление к бестромбоцитной цитратной плазме тромбопластина (тканевого фактора), полученного из тканей мозга, легких, плаценты млекопитающих или рекомбинантного, в условиях рекальцификации (введение ионов кальция взамен блокированных цитратом) активирует фактор VII, запуская коагуляционный каскад. Последующая активация факторов X и V способствует переходу протромбина в активную форму - тромбин (фактор Па), коагулирующий фибриноген.

Согласно международным требованиям, используемый тромбопластин должен быть стандартизован фирмой-изготовителем и иметь следующие характеристики:

1. Активность (время образования сгустка) на контрольной нормальной плазме должна определяться в пределах от 11 до 14 секунд;

2. Препарат тромбопластина должен быть растворимым, т.е. приготавливаться (без растирания) простым разведением сухого реагента дистиллированной водой или раствором хлорида кальция, или, что предпочтительно, быть готовым к употреблению;

3. Тромбопластин должен иметь на маркировке или в спецификации международный индекс чувствительности (МИЧ или International Sensitivity Index- ISI), который получается при сопоставлении томбопластина с международным стандартом и характеризует степень чувствительности его к дефицитуфакторов протромбинового комплекса (прежде всего фактора VII). Стандартизация по МИЧ введена Комитетом по стандартизации в Гематологии ВОЗс 1983 года и позволяет свести к минимуму разброс результатов определений протромбинового теста при использовании разных тромбопластинов. МИЧ используемого тромбопластина желательно иметь не выше 1,5. Современные тромбопластины, как импортного, так и отечественного производства, удовлетворяют этим требованиям.

4. Важным является и метод детекции образования сгустка в плазме после добавления реагента. Необходимо использовать для этих целей коагулометры, а не мануальные методы, и придерживаться сочетания прибор-реагент, рекомендованного производителем оборудования.

В связи с тем, что протромбиновое время, определенное на разных тканевых тромбопластинах, может варьировать в зависимости от чувствительности и активности реагента, метода детекции образования сгустка, принято выражать результат протромбинового теста не только в секундах, но и сравнивать его с результатом, полученным на плазме здоровых лиц.

Существует несколько вариантов такого сравнения и представления результатов.

1. Оригинальная методика Quick предполагает построение калибровочного графика по 3-м точкам: протромбиновое время в неразведенной нормальной плазме (100% содержания факторов протромбинового комплекса), в разведении плазмы 1:1 (50% содержания факторов) и в разведении 1:3 (25% содержания факторов). Дальнейшее разведение не рекомендуется в связи со снижением количества фибриногена и фактора V. Соотношение активности факторов в плазме и протромбинового времени имеет зависимость по принципу обратной логарифмической функции. Это позволяет построить график и оценить активность факторов протромбинового комплекса в плазме пациента по протромбиновому времени, определенному с тем же тромбопластином. Оригинальная методика Quick имеет одно неоспоримое преимущество-позволяет получить сведения об активности факторов. Именно этот принцип заложен в основу всех современных коагулометров. Нормальные значения % протромбина по Quick для референтной плазмы – 70-130 %.

2. Второй вариант сравнения предполагает расчет соотношения протромбинового времени исследуемой и нормальной плазмы и выражение результатов в виде протромбинового индекса (ПТИ, используется в России) или протромбинового отношения (ПО, prothrombin ratio, используется за рубежом):

ПТИ = (ПВ нормальной плазмы / ПВ исследуемой плазмы) х 100%

ПО = ПВ исследуемой плазмы / ПВ нормальной плазмы

Такой подход упрощает работу лаборатории, не требует построения калибровочного графика, но имеет совершенно очевидный недостаток: эти показатели отражают не активность факторов, а только математическое соотношение двух временных величин. Нормальное значение ПТИ для референтной плазмы - 93-107%, ПО - 0,7-1,1. При снижении активности факторов удлиняется протромбиновое время исследуемой плазмы и в соответствии с этим меняется расчетный показатель: % по Quick, ПТИ уменьшаются, ПО увеличивается. Однако степень изменения может значительно отличаться при использовании различных тромбопластинов, способов детекции и затруднять сопоставление результатов, полученных в разных лабораториях, а снижение ПТИ не всегда коррелирует со снижением % протромбина по Quick.

3. Современный подход к оценке результатов протромбинового теста для больных, получающих антикоагулянты непрямого действия (АНД), предполагает использование тромбопластина, отвечающего описанным выше требованиям, с последующим расчетом показателя международного нормализованного отношения (MHO):

MHO = (ПВ исследуемой плазмы / ПВ нормальной плазмы)^мич

MHO - это то значение протромбинового отношения, которое было бы получено для данного образца плазмы при использовании в качестве тромбопластина международного стандарта ВОЗ, индекс чувствительности которого принят за 1,0. Такой подход сделал оценку протромбинового теста стандартизованной, позволил выработать рекомендации по проведению терапии АНД и при ее контроле у конкретного больного получать в разных лабораториях (или водной лаборатории, но в динамике) сопоставимые результаты. Значение MHO для референтной плазмы < 1,3.

За последние годы каждый из приведенных вариантов расчета нашел свое место и должен использоваться в соответствующих ситуациях: % протромбина по Quick (желательно), ПТИ, ПО - в скрининге, MHO - для подбора дозы АНД и контроля такой терапии. Современные коагулометры, все шире использующиеся в лабораториях, предоставляют результаты в секундах, еди­ницах MHO и в % по Quick.

Укорочение протромбинового времени встречается редко и не имеет самостоятельного диагностического значения за исключением, например, контроля за лечением ингибиторной формы гемофилии концентратом активированного фактора VII. Такой подход к оценке результатов исследования привел к тому, что некоторые ведущие мировые производители реагентов (например, Diagnostica Stago) в разделе «Референсный интервал» для тканевого тромбопластина указывает- (>70%), не обозначая верхней границы.

Клинически более значимо и чаще всего встречается удлинение протромбинового времени последующим причинам:

1. Нарушение белково-синтетической функции печени и синтеза факторов протромбинового комплекса. Одновременно снижается фракция альбуминов в сыворотке крови;

2. Нарушение процесса карбоксилирования и синтез нефункциональных факторов свертывания - PIVKA - при любых причинах дефицита витамина К (прием АНД, снижение поступления из кишечника при синдроме малабсорбции, антибиотикотерапии, механической желтухе, дефицитной диете и т.д.);

3. Чрезмерное потребление факторов свертывания при остром синдроме ДВС;

4. Редко встречающийся изолированный врожденный дефицит факторов протромбинового комплекса – VII, X, V или II;

5. Присутствие в пробе гепарина (в значительном количестве);

6. Присутствие продуктов деградации фибриногена и фибрина.

Пролонгированная фармакологическая профилактика венозных тромбозов, эмболии и внутрисердечного тромбообразования осуществляется с помощью АНД (варфарин), которые назначаются на длительный срок или пожизненно.

Основные показания к использованию варфарина: первичная и вторичная профилактика венозного тромбоэмболизма (тромбоз глубоких вен и/или ТЭЛА) при любых этиологических факторах их развития, профилактика тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий, с искусственными клапанами сердца. Менее определенными являются показания у больных с ишемической болезнью сердца, мозга и нижних конечностей. Рандомизированные исследования не показали преимущества использования малых доз варфарина перед аспирином в этих случаях. Сочетанное применение обоих препаратов в первичной профилактике ОИМ снижало риск ишемических исходов на 34%, а использование их изолированно - на 22% и 23%, соответственно (Thrombosis Prevention Trial).

Противопоказаниями к использованию варфарина являются:

1. Алкоголизм;

2. Неспособность адекватного контроля приема препарата и дозы;

3. Рецидивирующие ЖК и легочные кровотечения;

4. Геморрагический инсульт в последние 6 месяцев;

5. Расслаивающая аневризма аорты;

6. Инфекционный эндокардит;

7. Злокачественная гипертензия;

8. Почечная недостаточность (креатинин > 140мкмоль/л);

9. Невозможность адекватного лабораторного контроля и контакта с врачом;

10. Беременность в 1 и III триместре.

В течение всего периода приема препарата основным критерием дозирования является уровень MHO. Все другие лабораторные исследования могут давать только дополнительную информацию о состоянии системы свертывания крови. В связи с тем, протромбиновое время не оценивает активность витамин К-зависимого фактора IX, у больного, получающего АНД, можно переодически определять и АЧТВ, которое должно удлиняться, но не более чем в два раза. Однако в стандарты и рекомендации по контролю за АНД определение АЧТВ не включено. Частота исследования MHO зависит от сроков использования препарата и индивидуальной реакции пациента. Рекомендуемая степень гипокоагуляции зависит от показаний к приему препаратов и обычно соответствует уровню MHO 2,0-3,0. В ряде случаев требуется более выраженная гипокоагуляция - при наличии ИКС (с учетом модели клапанного протеза, его позиции, количества протезированных клапанов и сопутствующих факторов риска развития тромбоза), антифосфолипидного синдрома рекомендуемый уровень MHO 2,5-3,5.

В 2006 году впервые появились рекомендации, одобренные тремя международными ассоциациями (Американский Колледж Кардиологов, Американская Ассоциация Сердца и Европейское Общество Кардиологов) для больных с фибрилляцией предсердий, в которых указывалось: у больных 75 лет и старше при наличии повышенного риска кровотечений, без явных противопоказаний к приему АНД или при умеренных факторах риска ТЭО и неспособности безопасно поддерживать уровень антикоагуляции МНО=2,0-3,0, возможно поддерживать MHO на уровне 1,6-2,5 с достаточной степенью эффективности.

Тактика терапии в конкретных клинических ситуациях:

В терапии АНД можно выделить два периода: период подбора (индукции) и период поддерживающей дозы. Наиболее ответственным и сложным является период индукции. Эффект приема АНД проявляется в течение нескольких дней. Нагрузочные начальные дозы АНД не используются из-за угнетения компонентов противосвертывающей системы - протеинов С и S.

Терапия начинается со стандартной дозы препарата, указанной производителем. Начальная доза может быть несколько меньше, если у больного есть предпосылки для дефицита витамина К (нарушение желчеотделения и всасывания в кишечнике, необходимость приема конкурирующих препаратов и др.), у истощенных больных, у пациентов с малой массой тела Варфарин, в частности, принимается 1 раз в сутки в 16.00-20.00, а стандартная начальная доза составляет 5 мг.

Если терапия варфарином следует за использованием гепаринов, то назначать препарат необходимо, сохраняя введение НФГ или НМГ до тех пор, пока не будет получено подряд 2 значения MHO в терапевтическом интервале, то есть >2,0 (так называемая переходная тактика или bridging - мост). Только тогда гепарин может быть отменен (сразу, без снижения дозы).

Для достижения максимального эффекта АНД может понадобиться до 4-7 дней. Однако некоторые больные достигают гипокоагуляции в течение 2-3 суток, поэтому первое исследование MHO должно быть выполнено не позднее, чем через 36 часов после приема первой дозы препарата. В период индукции MHO необходимо определять не реже 1 раза в 1-2 дня до тех пор, пока не будет достигнут желаемый подъем MHO и 2 следующих друг за другом результата не будут одинаковыми. Далее исследование выполняется 1 раз в неделю, а после 1 месяца стабильности - 1 раз в месяц.

По результатам исследования во 2 день больные могут быть разделены на 3 группы. Правомочность такого деления подтверждается и дальнейшим наблюдением не только в период индукции, но и в период поддерживающей дозы:

I группа - больные с высокой чувствительностью к варфарину. Они быстро достигают терапевтического значения MHO при стандартном начале терапии,часто дают чрезмерную гипокоагуляцию даже при внимательном их ведении и тщательном лабораторном контроле, имеют значительные и немотивированные колебания MHO в период поддерживающей дозы, медленно восстанавливают свертывающую способность при отмене препарата или уменьшении дозы.

II группа - больные с обычной чувствительностью к препарату составляют большую часть пациентов. Они достигают терапевтического значения MHO на 5-6 сутки терапии, имеют предсказуемый ответ на увеличение или уменьшение дозы, стабильны в период поддерживающей дозы.

III группа - больные со сниженной чувствительностью к варфарину, иногда они называются варфарин-резистентными. Для них характерно медленное нарастание MHO, «ригидность» при попытке изменить дозу и быстрое восста новление после отмены препарата.

Больные первой группы составляют небольшую часть от лиц, принимающих варфарин. Как правило, это пациенты, имеющие мутации гена цитохрома 2С9 (CYP2C9) семейства Р-450, который метаболизирует варфарин. При генотипе с включением аллелей *2 и *3 фермент обладает сниженной каталитической активностью, а у больного имеет место высокая чувствительность к варфарину, особенно в сочетании с другими лекарственными препаратами, метаболизируюшимися тем же ферментом - нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы рецепторов к ангиотензину. Проведение молекулярно-генетического анализа и определение генотипа по CYP2C9 позволяет прогнозировать чувствительность к варфарину, объяснять нестабильность ответа на прием препарата, ориентировочно определять интервал дозирования для достижения терапевтического значения MHO, предвидеть опасность геморрагических осложнений (Сироткина О.В. с соавт., 2005). Но подбор дозы может осуществляться только по функциональному ответу системы гемостаза на прием варфарина, то есть - по уровню MHO.

Принцип дозирования препарата во второй группе пациентов с обычной чувствительностью к варфарину стандартный: увеличение дозы до момента достижения терапевтического значения MHO. В случае превышения 4,0 - отмена препарата на 1 сутки, продолжение терапии сниженной дозой варфарина. Большая часть больных принадлежит именно к этой группе.

В случае сниженной чувствительности к препарату достижение МНО=2,0 происходит медленнее, дозу приходится увеличивать активнее, сроки подбора терапии затягиваются (III группа)

Необходимо соблюдать осторожность при при одновременном с варфарином приемом ацетилсалициловой кислоты, препаратов для лечения менструальных болей и ревматических заболеваний, других лекарственных препаратов. Взаимодействие фармакологических препаратов с АНД представлено в таблице. Назначение этих лекарственных средств должно согласовываться с лечашим врачом.

Наиболее актуальным является назначение варфарина и антиагрегантов. Сочетанное использование этих препаратов оправдано патогенетическими механизмами активации свертывания и разными точками приложения их действия. Активированные тромбоциты являются поверхностью, на которой образуются основные комплексы активации плазменного гемостаза - теназный и протромбиназный. Снижение тромбиновой активности при использовании НМГ или АНД ведет и к снижению активности тромбоцитов, однако не всегда такого эффекта удается добиться. В таких случаях, обычно у больных с ИКС или фибрилляцией предсердий, к приему варфарина приходится добавлять аспирин. В то же время при артериальных тромбозах (атеротромбоз коронарных артерий) нередко используется варфарин, например, при развитии Q-инфаркта с зоной гипокинезии или формированием аневризмы (из-за опас­ности внутрисердечного тромбообразования). Описаны случаи использования не только аспирина, но и плавикса в сочетании с АНД.

Таблица 3

Взаимодействие лекарственных препаратов с АНД

Усиливают активность ОАКOAK			Снижают активность
Аллопуринол	Диазоксид	Налидиксо- вая кислота	Антациды
Аминодарон	Омепразол		Антигистаминные препараты
Анаболические	Ранитидин		Барбитураты ( и барбитурат-со-
стероиды	Симвастатин	Пиразолон	держащие прпараты - корвалол,
Аспирин	Стрептокиназа	Тиреоидные гормоны	валокордин, андипал и др.)
Ацетаминофен	Сульфаниламиды		Галоперидол
Клофибрат			Гризеофульвин
Хлоралгидрат	Тамоксифен	Урокиназа	Мепробамат
Цефокситин	Тиклопидин		Оральные контрацептивы
Циметидин	Толбутамид		Сукральфат
	Хинидин		Холестирамин Циклоспорин

Антикоагулянтная терапия у пациентов пожилого и детского возраста проводится по тем же принципам, но с учетом как поведенческих особенностей больных - подвижность, невнимательность детей, недооценка ими опасности, забывчивость пожилых, наличие сопутствующей патологии и терапии. В то время как для взрослых пациентов разработаны строгие рекомендации по диагностике, терапии и профилактике тромботических осложнений,

В настоящее время остается не решенным окончательно и вопрос о приеме АНД во время беременности. До недавнего времени большинство исследователей придерживалось той точки зрения, что прием АНД беременным противопоказан в связи с возможным эмбриотоксическим действием и развитием патологии плода. При получении информации о беременности АНД должны быть немедленно заменены на препараты НМГ. За 24 часа до планового родоразрешения гепарин отменяют. С.Л. Дземешкевич и Е.П. Панченко (2001) приводят иные протоколы ведения таких пациенток: без отмены АНД и с переходом на препараты гепарина только в течение первого триместра беременности и за 2 недели до родов. Z. Ashour и соавт. (2000) наблюдали 100 беременных женщин с протезами сердечных клапанов, у которых родились здоровые дети в 57,8% и в 52,9% случаев в соответствии с этими протоколами. Часто женщина обращается с вопросом об отмене или сохранении терапии варфарином уже в конце 1 триместра, а врачи не имеют достаточных сведений и опыта в ведении таких пациенток. В каждом случае вопрос об антитромботической профилактике у беременной должен решаться индивидуально. Однако она должна быть полностью информирована как об опасности использования антикоагулянтов для ребенка, так и о повышенном риске тромбозов для нее самой в ходе беременности, особенно у женщин с механическими искусственными клапанами сердца. Окончательное решение о сохранении или прерывании беременности принимает женщина и ее семья. На основании этого решения и оценки степени риска тромбозов, геморрагии и тератогенного эффекта строится программа антитромботической профилактики.

Пациенты, получающие АНД, должны правильно строить свою диету и соблюдать режим питания. Каждую неделю пациент должен съедать одинаковое количество овощей для того, чтобы не изменять количество витамина К, поступающего с пищей. Необходимо ограничить прием или исключить из питания продукты с высоким содержанием витамина К учитывая в расчетах не только содержание его в 100 г продукта, но и в потребляемой порции, например, 200 г тыквы содержит больше витамина К, чем чашка зеленого чая. Рекомендуются продукты, содержащие углеводы и белки, а также природные антиагрегируюшие агенты - скумбрия, карп, треска.

Можно позволить себе бокал вина один или два раза в неделю. Превышение этой нормы потребления алкоголя приведет к повышению MHO и повысит риск кровотечения.

Самым опасным осложнением терапии непрямыми антикоагулянтами является развитие кровотечений, частота которых колеблется от 0,9 до 2,7%.

Предотвратить геморрагические осложнения можно только при правильном и своевременном лабораторном контроле терапии с учетом факторов риска кровотечений:

• возраст старше 75 лет;

• наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения;

• артериальная гипертензия с диастолическим АД более 110 мм рт.ст.;

• цереброваскулярные заболевания;

• почечная и печеночная недостаточность;

• алкоголизм;

• злокачественные новообразования;

• совместно принимаемые антиагрегантные препараты и антикоагулянты.

Увеличение MHO более 4,0 опасно развитием геморрагических осложнений. Если клиническая ситуация не требует такой выраженной гипокоагуляции, то препарат должен быть отменен (!) на 1 сутки, а затем доза его должна быть снижена с внеочередным контролем MHO после ее коррекции. Развившееся кровотечение может быть купировано введением свежезамороженной плазмы или использованием препаратов витамина K₁ (не викасола!) (табл.16).

Таблица 4

Рекомендации по ведению больных с геморрагическими осложнениями Варфаринотерапии

Уровень ! Осложнения		Рекомендации
1С Серьезные кро­вотечения, MHO повышено		Отмена варфарина. Вит. Ki 10 мг в/в медленно (повтор через 12 часов), СЗП, концентрат протромбинового ком­плекса или рекомбинантный фактор Vila - rVlla
1С	Жизнеугрожаю-щие крвотечения, MHO повышено	Отмена варфарина, концентрат протромбинового комп­лекса, rVIIa. Вит. К] Ш мг в/в медленно (повтор через 12 часов)
1А	Умеренное по­вышение MHO, большого крово­течения нет	Витамин Ki per os, но не подкожно

Во всех случаях, когда терапия АНД должна быть прервана, необходимо соотнести риск развития тромбозов и кровотечений и в соответствии с конкретной ситуацией построить тактику.

При малом риске кровотечения и низком риске тромбоза небольшие оперативные вмешательства (экстракция зуба, гинекологические процедуры) могут быть выполнены на сниженной дозе варфарина и MHO 1,3-1,5. Такая интенсивность гипокоагуляции безопасна для проведения небольших операций, что было доказано в рандомизированных исследованиях.

При умеренном или высоком риске тромботических осложнений необходимо отменить варфарин за 4 дня до операции, а за 2 суток начать введение НФГ или НМГ в профилактической или терапевтической дозировке. Далее -отмена гепарина за 12-24 часа до вмешательства и возобновление его введения через 12 часов при отсутствии риска кровотечения. Со вторых суток - возвращение к варфарину в подобранной дозе. Дальнейшая тактика bridging-терапии стандартна. Если операция сама по себе несет риск тромбоза, то введение НФГ или НМГ (желательно) может быть продлено до 7-14 дней с последующим возвращением к варфарину.

Для систематизации сведений о проведении антикоагулянтной терапии и дисциплинирования самого больного целесообразно ведение дневника, в котором пациент отмечает принятую дозу препарата, результат исследования MHO и делает замечания об изменении диеты, полимедикации и симптомах кровоточивости.

Систему MHO необходимо применять при лечении пациентов, получающих стабильную антикоагулянтную терапию. MHO нецелесообразно использовать для 3 групп больных: при скрининговом исследовании свертывающей системы, у пациентов с нарушением функций печени и у пациентов, только начавших курс лечения пероральными антикоагулянтами.