7. Биологическая роль кальция

Кальций – это основной компонент костной ткани и важнейший биогенный элемент, обладающий важными структурными, метаболическими и регуляторными функциями в организме.

99% кальция содержится в костной ткани (зубы, кости скелета). В костях кальций содержится в виде гидроксиапатитов - кристаллов, в составе которых кроме кальция присутствуют фосфаты. Лишь около 1% Са содержится в сыворотке и других биологических жидкостях организма.

В крови кальций содержится в трёх формах:

1) ионизированного (свободного) кальция, который физиологически активен;

2) кальция комплексированного с анионами - лактатом, фосфатом, бикарбонатом, цитратом;

3) кальция, связанного с белками - преимущественно альбумином.

В организме кальций выполняет следующие функции: создает основу и обеспечивает прочность костей и зубов; участвует в процессах нейромышечной возбудимости (как антагонист ионов калия) и сокращении мышц; регулирует проницаемость клеточных мембран; регулирует ферментативную активность; участвует в процессе свертывания крови (активирует VII, IX и X факторы свертывания). Гомеостаз кальция (постоянство содержания в крови) является результатом равновесия следующих процессов: всасывания его в кишечнике, обмена в костях, реабсорбции и выведения в почках. Эти процессы регулируются основными регуляторами кальциевого обмена: паратгормоном и кальцитриолом (витамин D₃), которые повышают уровень кальция в крови, и кальцитонином, который снижает в крови его уровень, а также другими гормонами.

Лабораторными признаками нарушения обмена кальция являются гипо- и гиперкальциемия. Снижение уровня альбумина любого происхождения (следовательно, и снижение белковосвязанной фракции общего кальция) вызывает понижение общей концентрации кальция сыворотки крови, при этом содержание биологически активного свободного (ионизированного) кальция изменяется мало. Поэтому следует иметь в виду, что уровень кальция в пробе крови может быть ложно снижен, если проба взята в условиях местного венозного стаза. Вследствие гипоальбуминемии наблюдается снижение уровня общего кальция плазмы при нарушении всасывания белка, хронических заболеваниях, соблюдении диеты с недостаточным количеством белка, циррозе печени, нефротическом синдроме. В таких случаях при необходимости практикуют определение содержания ионизированного кальция или использование расчетной формулы, вносящей поправку на сниженный уровень альбумина крови.

8. Лекарственные препараты магния и кальция

Для примера разберем фармакологическое действие двух лекарственных препаратов: одного с магнием, другого – с кальцием.

1. Сульфат магния (Magnesii sulfas, MgSO₄) — лекарственное средство. Используется в виде раствора для внутривенного введения и в виде порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь. Соответствующая фармакопейная статья в приложении (ФС 42-0253-07).

Для примера рассмотрим такую лекарственную форму как раствор для внутривенного введения.

Фармакологическое действие

При парентеральном введении оказывает седативное, диуретическое, артериодилатирующее, противосудорожное, антиаритмическое, гипотензивное, спазмолитическое, в больших дозах — курареподобное (угнетающее влияние на нервно-мышечную передачу), токолитическое, снотворное и наркотическое действие, подавляет дыхательный центр. Mg²⁺ является «физиологическим» БМКК и способен вытеснять его из мест связывания. Регулирует обменные процессы, межнейрональную передачу и мышечную возбудимость, препятствует поступлению Ca²⁺ через пресинаптическую мембрану, снижает количество ацетилхолина в периферической нервной системе и центральной нервной системе. Расслабляет гладкую мускулатуру, снижает артериальное давление (преимущественно повышенное), усиливает диурез. Противосудорожное действие — Mg²⁺ уменьшает высвобождение ацетилхолина из нервно-мышечных синапсов, подавляя при этом нервно-мышечную передачу, оказывает прямое угнетающее действие на центральную нервную систему. Антиаритмическое действие — Mg²⁺ снижает возбудимость кардиомиоцитов, восстанавливает ионное равновесие, стабилизирует клеточные мембраны, нарушает ток Na⁺, медленный входящий ток Ca²⁺ и односторонний ток K⁺. Кардиопротекторный эффект обусловлен расширением коронарных артерий, снижением ОПСС и агрегации тромбоцитов. Токолитическое действие — Mg²⁺ угнетает сократительную способность миометрия (снижение поглощения, связывания и распределения Ca²⁺ в клетках гладкой мускулатуры), усиливает кровоток в матке в результате расширения её сосудов. Является антидотом при отравлениях солями тяжелых металлов. Системные эффекты развиваются почти мгновенно после внутривенного и через 1 ч после внутримышечного введения. Длительность действия при внутривенном введении — 30 мин, при внутримышечном — 3-4 ч.

Фармакокинетика

Противосудорожная Css — 2-3.5 ммоль/л. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плацентарный барьер, создает в материнском молоке концентрации, в 2 раза превышающие таковые в плазме. Выведение осуществляется почками, его скорость пропорциональна концентрации в плазме и уровню клубочковой фильтрации.

Показания

• Угроза преждевременных родов

• Судороги при гестозе

• Гипомагниемия, в том числе повышенная потребность в Mg²⁺ и острая гипомагниемия — тетания

• Полиморфная желудочковая тахикардия (типа «пируэт»)

• Артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз с явлениями отёка мозга)

• Сотрясения головного мозга

• Эклампсия

• Энцефалопатия, эпилептический синдром, задержка мочи, отравление солями тяжелых металлов (ртуть, мышьяк, тетраэтилсвинец).

• Первая помощь при отравлении хлоридом бария.

• Также применяют при тяжёлых приступах бронхиальной астмы внутривенно и ингаляционно в сочетании с β2-агонистами.

Противопоказания

Гиперчувствительность, артериальная гипотензия, угнетение дыхательного центра, выраженная брадикардия, AV блокада, тяжёлая ХПН (КК менее 20 мл/мин), предродовый период (за 2 ч до родов). C осторожностью. Миастения, заболевания органов дыхания, ХПН, острые воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, беременность.

Режим дозирования

Внутривенно и внутримышечно медленно (первые 3 мл — в течение 3 мин), по 5-20 мл 20-25 % раствора ежедневно, 1-2 раза в сутки на протяжении 15-20 дней. При отравлении ртутью, мышьяком, тетраэтилсвинцом — в/в, 5-10 мл 5-10 % раствора. Для купирования судорог у детей — в/м, 20-40 мг/кг (0.1-0.2 мл/кг 20 % раствора). Максимальная доза — 40 г/сут (160 ммоль/сут).

Побочные эффекты

Ранние признаки и симптомы гипермагниемии: брадикардия, диплопия, внезапный «прилив» крови к коже лица, головная боль, снижение артериального давления, тошнота, одышка, смазанность речи, рвота, астения. Признаки гипермагниемии, ранжированные в порядке повышения концентрации Mg²⁺ в сыворотке крови: снижение глубоких сухожильных рефлексов (2-3.5 ммоль/л), удлинение интервала P-Q и расширение комплекса QRS на ЭКГ (2.5-5 ммоль/л), утрата глубоких сухожильных рефлексов (4-5 ммоль/л), угнетение дыхательного центра (5-6.5 ммоль/л), нарушение проводимости сердца (7.5 ммоль/л), остановка сердца (12.5 ммоль/л). Кроме того, гипергидроз, тревожность, глубокая седация, полиурия, атония матки.

Передозировка

Симптомы: исчезновение коленного рефлекса, тошнота, рвота, резкое снижение артериального давления, брадикардия, угнетение дыхания и ЦНС. Лечение: в/в медленно, раствор CaCl₂ или кальция глюконата — 5-10 мл 10 %, проводят оксигенотерапию, вдыхание карбогена, искусственное дыхание, перитонеальный диализ или гемодиализ, симптоматическую терапию.

Особые указания

При необходимости одновременного внутривенного введения солей Mg²⁺ и Ca²⁺ их вводят в разные вены. Возможно применение магния сульфата для купирования эпилептического статуса (в составе комплексной терапии). Больные с тяжёлым нарушением функции почек не должны получать более 20 г магния сульфата (81 ммоль Mg²⁺) в течение 48 ч, больным с олигурией или тяжёлым нарушением функции почек не следует вводить магния сульфат в/в слишком быстро. Рекомендуется контроль концентрации Mg²⁺ в сыворотке крови (должна быть не выше 0.8-1.2 ммоль/л), диуреза (не менее 100 мл/4 ч), частоты дыхания (не менее 16/мин), артериального давления. При парентеральном применении следует соблюдать особую осторожность, чтобы не создать токсических концентраций препарата. Пожилым больным часто требуется снижение дозы (ослабление функции почек). Раствор для инъекций может также быть использован для приёма внутрь (в качестве слабительного лекарственного средства).

Взаимодействие

Усиливает эффект других лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему. Сердечные гликозиды увеличивают риск нарушения проводимости и AV блокады (особенно при одновременном внутривенном введении солей Ca²⁺). Миорелаксанты и нифедипин усиливают нервно-мышечную блокаду. При совместном применении магния сульфата для парентерального введения с др. вазодилататорами возможно усиление гипотензивного эффекта. Барбитураты, наркотические анальгетики, гипотензивные ЛС повышают вероятность угнетения дыхательного центра. Нарушает всасывание антибиотиков группы тетрациклина, ослабляет действие стрептомицина и тобрамицина. Соли Ca²⁺ уменьшают действие магния сульфата. Фармацевтически несовместим (образует осадок) с препаратами Ca²⁺, этанолом (в высоких концентрациях), карбонатами, гидрокарбонатами и фосфатами щелочных металлов, солями мышьяковой кислоты, бария, стронция, клиндамицина фосфатом, гидрокортизона натрия сукцинатом, полимиксина В сульфатом, прокаина гидрохлоридом, салицилатами и тартратами. При концентрациях Mg²⁺ выше 10 ммоль/мл в смесях для полного парентерального питания возможно разделение жировых эмульсий.

2. Кальция глюконат (Calcium gluconate). Глюкона́т ка́льция — химическое соединение, кальциевая соль глюконовой кислоты, в медицине в основном используется в качестве минеральной добавки при гипокальциемии. Соответствующая фармакопейная статья в приложении (ФС 42-0238-07).

Фармакологическое действие

Препарат Ca²⁺, восполняет дефицит Ca²⁺, необходимого для осуществления процесса передачи нервных импульсов, сокращения скелетных и гладких мышц, деятельности миокарда, формирования костной ткани, свертывания крови.

Показания

• Заболевания, сопровождающиеся гипокальциемией, повышением проницаемости клеточных мембран (в том числе сосудов), нарушением проведения нервных импульсов в мышечной ткани.

• Гипопаратиреоз (латентная тетания, остеопороз), нарушения обмена витамина D: рахит (спазмофилия, остеомаляция), гиперфосфатемия у больных ХПН.

• Повышенная потребность в Ca²⁺ (беременность, период лактации, период усиленного роста организма), недостаточное содержание Ca²⁺ в пище, нарушение его обмена (в постменопаузном периоде).

• Усиленное выведение Ca²⁺ (длительный постельный режим, хроническая диарея, вторичная гипокальциемия на фоне длительного приёма диуретиков и противоэпилептических ЛС, ГКС).

• Кровотечения различной этиологии; аллергические заболевания (сывороточная болезнь), крапивница, лихорадочный синдром, зуд, зудящие дерматозы, реакции на введение ЛС и приём пищевых продуктов, ангионевротический отёк; бронхиальная астма, дистрофические алиментарные отёки, лёгочный туберкулёз, свинцовые колики; эклампсия.

• Отравление солями Mg²⁺, щавелевой и фтористой кислотами и их растворимыми солями (при взаимодействии с кальция глюконатом образуются нерастворимые и нетоксичные кальция оксалат и кальция фторид). (примечание: некоторые источники наоборот, считают это противопоказанием к применению, например,

• Паренхиматозный гепатит, токсические поражения печени, нефриты, гиперкалиемическая форма пароксизмальной миоплегии.

Противопоказания

• Гиперчувствительность, гиперкальциемия (концентрация Ca²⁺ должна не превышать 12 мг% = 6 мЭкв/л), выраженая гиперкальциурия, нефроуролитиаз (кальциевый), саркоидоз, одновременный приём сердечных гликозидов (риск возникновения аритмий). C осторожностью.

• Дегидратация, электролитные нарушения (риск развития гиперкальциемии), диарея, синдром мальабсорбции, кальциевый нефроуролитиаз (в анамнезе), незначительная гиперкальциурия, умеренная ХПН, ХСН, распространённый атеросклероз, гиперкоагуляция, для в/м введения — детский возраст (риск возникновения некрозов).

Побочные действия

• При приёме внутрь — запоры, раздражение слизистой оболочки ЖКТ.

• При в/м и в/в введении — тошнота, рвота, диарея, брадикардия.

• При в/в введении — жжение в полости рта, ощущение жара, при быстром в/в введении — снижение АД, аритмия, обморок.

Передозировка

Гиперкальциемия, для её устранения вводят 5-10 МЕ/кг/сут кальцитонин (разведя его в 0,5 л 0,9 % раствора NaCl). Длительность введения 6 ч.

Способ применения и дозы

• Внутрь, в/в, в/м.

• Внутрь, перед приемом пищи или через 1-1,5 ч после приема, взрослым — 1-3 г 2-3 раза в день. Детям до 1 года — по 0,5 г; 2-4 лет — 1 г; 5-6 лет — 1-1,5 г; 7-9 лет — 1,5-2 г; 10-14 лет — 2-3 г; кратность приема — 2-3 раза в день. В/м, в/в медленно (в течение 2-3 мин) или капельно, взрослым — 5-10 мл 10 % раствора ежедневно, через день или через 2 дня (в зависимости от характера заболевания и состояния больного). Детям — в/в медленно (в течение 2-3 мин) или капельно, в зависимости от возраста, от 1 до 5 мл 10 % раствора каждые 2-3 дня. Раствор перед введением согревают до температуры тела. Шприц для введения кальция глюконата не должен содержать остатки этанола (во избежание выпадения кальция глюконата в осадок).

Острой гиперкальциемии свойственны слабость, полидипсия, полиурия, тошнота, рвота, повышение АД, сменяющееся при развитии дегидратации гипотонией и далее коллапсом, заторможенность и ступор. При хронической гиперкальциемии неврологическая симптоматика выражена не так резко. Полиурия и как следствие полидипсия развиваются из-за снижения концентрационной способности почек вследствие нарушения активного транспорта натрия, протекающего при участии Na-K-АТФазы, из восходящего колена петли нефрона в интерстиций и вымывания натрия из медуллы, в результате чего снижается кортико-медуллярный градиент натрия и нарушается реабсорбция осмотически свободной воды. Одновременно снижается проницаемость дистальных канальцев и собирательных трубочек для воды. Уменьшение объема внеклеточной жидкости усиливает реабсорбцию бикарбоната и способствует развитию

Особые указания

Больным с незначительной гиперкальциурией, снижением клубочковой фильтрации или с нефроуролитиазом в анамнезе назначение должно проводиться под контролем концентрации Ca²⁺ в моче. Для снижения риска развития нефроуролитиаза рекомендуется обильное питьё.

Взаимодействие

Фармацевтически несовместим с этанолом, карбонатами, салицилатами, сульфатами (образует нерастворимые или труднорастворимые соли Ca²⁺).

• Образует нерастворимые комплексы с антибиотиками тетрациклинового ряда (снижает антибактериальный эффект).

• Уменьшает эффект БМКК (в/в введение кальция глюконата до или после верапамила уменьшает его гипотензивное действие).

• При одновременном применении с хинидином возможно замедление внутрижелудочковой проводимости и повышение токсичности хинидина.

• Во время лечения сердечными гликозидами парентеральное применение кальция глюконата не рекомендуется (возможно усиление кардиотоксического действия гликозидов). Замедляет абсорбцию тетрациклинов, дигоксина, пероральных препаратов Fe (интервал между их приёмами должен быть не менее 2 ч).

• При сочетании с тиазидовыми диуретиками может усиливать гиперкальциемию, снижать эффект кальцитонина при гиперкальциемии, снижает биодоступность фенитоина