1. Принципы и методы токолитической терапии

Токолитиками называют все медикаментозные средства, которые расслабляют матку. Использование токолитиков важно и актуально, хотя они не уменьшают частоту ПР, но тормозя сократительную деятельность матки, способствуют пролонгированию беременности, позволяют провести профилактику РДС и перевести беременную в перинатальный центр, где есть неонатальная реанимационная помощь, что обеспечивает лучший исход родов для недоношенного плода.

β - миметики – (ритодрин, тербуталин, партусистен, фенотерол, гинипрал, сальбутамол, сальгим идр.) являются производными эпинефрина и норэпинефрина, освобождающихся при стимуляции симпатических нервных окончаний. Действие осуществляется через β-рецепторы. Стимуляция α-рецепторов ведет к сокращениям гладкой мускулатуры, а β-рецепторов – к противоположному эффекту. Наличие β-рецепторов в других тканях (в сердце) определяет частоту тяжести побочных действий β-миметиков.

β-рецепторы делят на β1 и β2 – рецепторы. Токолитики действуют через β2-рецепторы матки, бронхов, кишечника, а также действуют на образование гликогена в печение и инсулина в поджелудочной железе. Их влияние на β1-рецепторы ССС менее выражено.

β2-рецепторы появляются в миометрии в достаточном количестве в основном с 26 недель беременности. Поэтому применение β-миметиков раньше 26 недель не имеет смысла. Если угроза проявляется высоким тонусом, а не схватками – применение β-миметиков также неэффективно, так как они снижают тонус матки очень медленно. Схема применения начинается с внутривенного введения, длительность терапии определяется проведением профилактики РДС плода. Установлено, что через 2-3 суток применения происходит десенситизация рецепторов и применение β-миметиков становится менее эффективным, а нередко и опасным из-за большого количества побочных эффектов этих препаратов.

Показания к назначению β-миметиков и необходимые условия:

• Терапия угрожающих и начинающихся ПР;

• Целый плодный пузырь (исключение составляет ситуация при подтекании околоплодных вод в отсутствии хориоамнионита, когда необходимо отсрочить роды на 48 часов для проведения профилактики РДС плода глюкокортикоидами);

• Открытие маточного зева не более, чем на 4 см (в противном случае терапия неэффективна);

• Живой плод без аномалий развития;

• Отсутствие противопоказаний для использования бета-адреномиметиков.

Противопоказания для использования β-миметиков

Экстрагенитальная патология матери: ССЗ (стеноз устья аорты, миокардит, тахиаритмии, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушения сердечного ритма); гипертиреоз; закрытоугольная форма глаукомы; инсулинозависимый СД.

Акушерские противопоказания: хориоамнионит (риск генерализации инфекции); многоводие; отслойка плаценты; несостоятельность рубца на матке (риск безболезненного разрыва по рубцу); состояния, когда пролонгирование беременности нецелесообразно (преэклампсия, эклампсия).

Противопоказания со стороны плода: пороки развития плода, не совместимые с жизнью, антенатальная гибель плода, дистресс плода, не связанный с гипертонусом матки, выраженная тахикардия плода, связанная с особенностями проводящей системы сердца.

Побочные эффекты:

Со стороны организма матери: гипотония, сердцебиение, потливость, тремор, беспокойство, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, аритмия, ишемия миокарда, отек легких. Метаболические нарушения: гипергликемия, гиперинсулинемия, ацидоз, гипокалиемия, гипокальциемия, повышение трансаминаз.

Наиболее грозным осложнением является отек легких. Предрасполагающие факторы: увеличение ОЦК; снижение периферического сосудистого сопротивления; снижение вязкости крови; увеличение ЧСС; выраженное снижение коллоидно-онкотического давления плазмы. Факторы риска развития отека легких – многоплодие, пульс более 130 в минуту, длительное лечение в/в введением больших доз жидкости, нераспознанные заболевания сердца, амнионит, гипертензия.

Со стороны плода/новорожденного: гипогликемия, гиперинсулинемия, тахикардия, сердечная аритмия, после рождения в результате неэффективного токолиза как следствие-гипогликемия; гипокалиемия, гипокальциемия, внутрижелудочковые кровоизлияния. При длительном применении диабетоподобная фетопатия.

Гинипрал

Целесообразно начинать при угрожающих и начинающихся ПР с в/в капельного введения со скоростью 0,3 мкг в минуту, т.е. 5мл -25 мкг растворить в 400 мл физ. р-ра и вводить начиная с 8 капель, постепенно увеличивая дозу до снижения сократительной активности матки.

Средняя скорость введения 15- 20 капель в минуту, продолжительность 6-12 часов. За 15-20 минут до окончания в/в введения начать пероральное применение гинпрала в дозе 0,5 мг 4-6 раз/сутки до завершения профилактики РДС плода.

Сальбутамол

Скорость в/в ведения препарата 10 мкг/мин., затем постепенно под контролем переносимости увеличивают скорость введения с 10 минутным интервалом. Максимально допустимая скорость 45мкг/мин. Пероральный прием препарата – по 2-4 мг 4-6 раз в сутки до завершения профилактики РДС плода.

Фенотерол

Внутривенный токолиз: разводятся 2 ампулы по 0,5 мг партусистена в 400 мл физ. р-ра, и вводится со скоростью 0,5 мкг/мин. Каждые 10-15 минутв водимая доза увеличивается до достижения эффективной. Средняя скорость в/в введения 16-20 капель в минуту, продолжительность введения 6-8 часов. Пероральный прием препарата начинается за 20-30 минут до окончания в/в введения до завершения профилактики РДС. Доза 5мг-1таблетка 4-6 раз/сутки.

Тербуталин

Разводится в физ. растворе. Доза для 1 в/в инфузии – 5мг. Скорость введения минимальная 5 мкг в минуту, через 20 минут увеличивать на 2,5 мкг до прекращения схваток, не превышая дозу 20 мкг в минуту. Затем дозу уменьшить до минимальной, поддерживающей достигнутый эффект. Продолжительность инфузии – 8 часов. Пероральный прием – по 2,5-5 мг 4-6 раз в сутки до завершения профилактики РДС плода.

Есть данные о нецелесообразности длительного перорального использования β-адреномиметиков в связи с десенситизацией рецепторов и в виду возможного неблагоприятного действия на плод. Некоторые зарубежные авторы рекомендуют использовать токолитики в течение 3-2 дней. Некоторые β-миметики могут применяться в виде ректальных свечей, в/м, и подкожно практически с тем же эффектом, что и таблетированная форма. С ликвидацией явлений угрозы уменьшаются дозы β-миметиков, но не интервалы между ними, так как длительность не более 4-6 часов.

Возможно введение β-миметиков в пульсовом режиме (0,25 мг каждые 3 часа п/к) эффективнее, чем постоянное длительное введение, и меньше влияет на β-адренэргический рецепторный каскад, что обеспечивает более длительное использование β-миметиков. В каждом конкретном наблюдении требуется индивидуальный подход с учетом клинической картины. Исследователи нашли, что применение дексаметазона внутримышечное введение 17 ОН-прогестерона задерживают десенситизацию рецепторов и способствуют сохранению действия β-миметиков.

Внутривенный токолиз проводят в положении женщины на левом боку под кардиомониторным контролем. В течение инфузии любых β-адреномиметиков необходим контроль (категория С):

• Частоты сердечных сокращений матери каждые 15 минут;

• Артериального давления матери каждые 15 минут;

• Уровня глюкозы крови каждые 4 часа;

• Объема вводимой жидкости и диуреза;

• Электролитов крови- раз в сутки;

• Аускультация легких каждые 4 часа;

• Мониторинг состояния плода и сократительной активности матки.

Частота побочных эффектов, как проявление селективности действия на рецепторы зависит от дозы β-миметиков. При появлении тахикардии, гипотонии скорость введения препарата должна быть снижена, при появлении загрудинных болей введение препарата прекратить.

Обоснованно использование антагонистов кальция (верапамил) для предупреждения побочных эффектов β-миметиков, суточная доза 160-240 мкг в 4-6 приемов за 20-30 минут до приема очередной дозы β-миметиков.

Токолитическая терапия сульфатом магния – используется при наличии противопоказаний к использованию или при непереносимости β-миметиков. Магнезия является антагонистом ионов кальция, принимающих участие в сокращении гладкомышечных волокон матки.

Противопоказания: нарушения внутрисердечной проводимости, миастения, тяжелая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность.

Внутривенный токолиз препаратами магния: при начинающихся ПР проводится по схеме-4-6 г сульфата магния растворяют в 100 мл 5% раствора глюкозы или физ.р-ре и вводят в/в за 20-30 минут. Далее переходят на поддерживающую дозу 2 г/час, при необходимости увеличивая дозу каждый час на 1 г до максимальной 4-5 г/час. Длительность токолиза определяется клинической картиной и может быть продолжена 12-24 часа. Эффективность токолиза 70-90%.

При угрожающих ПР используется также в/в введение раствора сульфата магния из расчета 20 мл 25% на 200 мл физ. Раствора или 5% глюкозы со скоростью 20 капель в минуту или в/м введение 25% раствора 2 раза в сутки по 10 мл.

Токолитическая концентрация препарата в сыворотке составляет 5,5-7,5 мг%. В большинстве случаев это достигается при скорости введения 3-4 г/час.

При проведении токолиза сульфатом магния необходимо контролировать:

-уровень артериального давления

-количество мочи (не менее 30 мл/час)

-сухожильные рефлексы

-частоту дыхания (не менее 15 в минуту)

Побочные эффекты: тошнота, рвота, слабость, головная боль, диплопия, урежение дыхания вплоть до развития отека легких.

Магнезия проникает через плаценту и уровень ее в крови плода тот же, что у матери. Исход беременности при магнезиальном токолизе для новорожденного более благоприятен, чем при применении бета-миметиков (меньше церебральных кровоизлияний, внутрижелудочковых кровотечений.

В случае возникновения признаков передозировки (угнетения рефлексов, урежения дыхания) необходимо прекратить в/в введение сульфата магния, в течение 5 минут в/в ввести 10 мл 10% раствора глюконата кальция.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Использование НПВС ингибирует синтез простагландинов, что обосновывает использование индометацина в терапии угрожающих ПР, особенно при необходимости обеспечить быстрый эффект для транспортировки пациентки в перинатальный центр.

Противопоказания со стороны матери: почечная и печеночная патология, язвенная болезнь желудка и 12 пк, тяжелая гипертензия, астма и коагулопатии.

Противопоказания со стороны плода: ЗВУРП, аномалии почек, маловодие, пороки сердца с вовлечением в процесс легочного ствола, синдром фето-фетальной трансфузии при двойнях.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в области желудка, обострение гастрита, язв. При использовании свечей подобных эффектов практически нет. Иногда отмечаются головная боль, головокружение, сонливость, изменение в гемостазиограмме в виде гипо- и изо- коагуляции, томбоцитопении. Эти явления транзиторные и быстро проходят при уменьшении дозы или прекращении приема. Индометацин выводится через почки.

Побочные действия индометацина у плода:

-куммулятивный эффект у плода, препарат метаболизируется через 14 дней, а не через 7 дней как у матери, это следует учитывать при назначении повторных курсов.

-при сроке более 32 недель у 50% плодов наблюдается сужение d.arterious, что ведет к задержке созревания легких и развитию легочной гипертензии в неонатальном периоде

-снижение диуреза у плода, что ведет к развитию маловодия.

Кроме того, в неонатальном периоде могут быть энтероколит, желтуха, ВЖК, если для лечения используются большие дозы индометацина в течение длительного периода и при сроке более 32 недель.

По результатам отдаленных наблюдений за детьми, получавшими внутриутробно индометацин, не выявлено каких-либо серьезных отдаленных последствий.

Индометацин применяется в виде ректальных свечей по 100 мг, а затем по 50 мг каждые 8 часов в течение 5-7 дней. Пероральное применение (по 25 мг через 4-6 часов) требует осторожности ввиду ульцерогенного действия на слизистую ЖКТ. Препарат обладает кумулятивным эффектом у плода. Общая курсовая доза не должна превышать 1000 мг. Принеобходимости повторного использования, интервал между введением препарата должен быть не менее 14 дней.

Применение ограничивается гестационным сроком 16-32 недели у беременных с угрожающими или начинающимися ПР, с нормальным объемом околоплодных вод.

Эффективность использования индометацина зависит от срока беременности и выраженности изменений со стороны шейки матки. Если шека укорочена или сглажена, индометацин менее эффективен, чем бета-миметики. Если сократительная деятельность матки характеризуется ее высоким тонусом и шейка матки значительно не изменена, эффективность индометацина та же, что и бета-миметиков, и даже выше.

Блокаторы кальциевых каналов

Наиболее изучен нифедипин, веропамил намного менее эффективен в этом плане. При сравнении с бета-миметиками выявлен лучший токолитический эффект с меньшими побочными реакциями матери иплода. У матери отмечаютсч сердечно-сосудистые нарушения, сходные с действием бета-миметиков, но меньшей степени выраженности: снижение АД и тахикардия.

Нет снижения уровня калия и повышения уровня глюкозы незначительно. Побочные эффекты: головная боль, редко тошнота, и головокружение. Со стороны плода и новорожденного побочные действия практически отсутствуют.

Нифедипин применяется в виде таблеток per os или сублингвально.

Режим приема определяется характером сократительной деятельности при угрозе прерывания

СХЕМА №1 10-20 мг каждые 6 часов per os или сублингвально.

СХЕМА №2 10 мг сублингвально каждые 20 минут 3 раза, затем 10мг каждые 6 часов.

СХЕМА №3 начальная доза 30 мг, затем 20 мг через 8 часов до прекращения схваток. Поддерживающая доза 10 мг каждые 8 часов, можно использовать длительно до 34-35 недель беременности.

Нецелесообразно назначать вместе с препаратами магния, так как может быть угнетение мышечных сокращений, в частности дыхательной мускулатуры.

Во многих центрах нифедипин рекомендуют как токолитик первой линии.

Сочетанное применение некоторых токолитиков

Токолитическая терапия не всегда успешна, особенно при выраженной угрозе прерывания, когда начинает изменяться шейка матки. В связи с этим возможно применение нескольких токолитиков разных механизмов действия. Следует отметить, что очень часто не удается остановить схватки при развитии амнионита, так как каскад цитокинов в процессе воспалительного ответа стимулирует родовую деятельность, и поэтому, прежде чем применять сочетание токолитических средств, необходимо оценить причины упорной сократительной деятельности матки, необходимо время для оценки эффективности применяемого токолитика. Известно, что наиболее быстро снижают сократительную деятельность β-миметики при их в/в введении и блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) при сублингвальном приеме – в течение 30 минут можно оценить их действие.

При использовании индометацина, сульфата магния снижение сократительной деятельности матки наступает через 1-2 часа, и только после этого времени можно оценить их эффективность.

Сочетанное применение токолитиков

1. β-миметики + сульфат магния может быть эффективным, но резко возрастает частота сердечно-сосудистых побочных осложнений;

2. β-миметики + индометацин – эффективно с меньшими дозами и более низким уровнем побочных реакций;

3. β-миметики + нифедипин – эффективно с более низкими дозами и меньшими побочными реакциями;

4. сульфат магния + нифедипин –опасно из-за возможных реакций скелетной мускулатуры.

5. Релаксация матки прибором РМ-01 сочетается со всеми токолитиками.

Применение токолитиков не решает проблемы преждевременных родов, а только может помочь отсрочить роды для транспортировки в центр, где имеются более подходящие условия для выхаживания недоношенных детей, помочь провести профилактику РДС и начать антибактериальную терапию, когда подразумевается инфекционный генез ПР.

Прогестерон в профилактике ПР

Никто не рассматривает прогестерон как токолитик, и остановить каскад активации сократительной деятельности матки прогестерон не сможет. Использование оксипрогестерона капроната 250 мг еженедельно в/м с 20 до 36 нед беременности снижает частоту ПР в 2 раза и снижает десенситизацию β-адренорецепторов, что позволяет более эффективно и длительнее использовать β-миметики. При развившейся родовой деятельности эффекта от этого препарата нет. Отмечается более благоприятное течение неонатального периода: уменьшение необходимости респираторной поддержки, снижение частоты ВЖК, некротического энтероколита. Снизилась неонатальная смертность с 5,9% (плацебо), до 2,6% в группе получавших прогестерон.