Синдромы поломок хромосом

Для синдромов с хромосомной нестабильностью: атаксиятелеангиэктазия [дефект гена ДНК-топоизомеразы АТМ (11q22), р] и синдром Ниймеген [дефект гена нибрина NBS1 (8q21)] - характерны повышенная частота злокачественных опухолей, спонтанная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки. Оба белка участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR, переключении классов иммуноглобулинов, во время кроссинговера и при мейозе. Аналогичные процессы происходят при созревании нейронов головного мозга. Дефекты репарации ДНК при атаксии-телеангиэктазии и синдрома Ниймеген обусловливают такие клинические проявления, как нарушения синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.

Атаксия-телеангиэктазия

Этот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма гетерогенным фенотипом описала французский врач Д. Луи-Бар. Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в возрасте 2-4 мес. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазии на коже носа, ушных раковин, на конъюнктиве появляются несколько позже, к 3-6 годам. Часто на коже возникают пятна типа «кофе с молоком». Характерны гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин. Иммунодефицит проявляется снижением (нередко дисбалансом) выработки IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% больных развива-

ется соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Снижены количество и функциональная активность Т-клеток (в основном CD4⁺ Т-клеток). Общее число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное. Необычайно высока (в 200 раз выше, чем в общей популяции) частота новообразований (преимущественно лимфомы и карциномы), нередко приводящих к летальному исходу к 10-12 годам. Лечение симптоматическое.

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген (по названию города в Голландии, где впервые описано заболевание) проявляется микроцефалией, специфическими нарушениями лицевого скелета (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазия нижней челюсти, монголоидный разрез глаз, эпикант, большие уши), отставанием физического развития, наличием пятен «кофе с молоком» на коже; клинодактилией и синдактилией, дисгенезией яичников и др. Большинство детей страдают от рецидивирующих и хронических бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей, ЛОР-органов и мочевыводящей системы. В 50% случаев развиваются злокачественные новообразования, преимущественно В-клеточные лимфомы. Выявляют различные формы дисгаммаглобулинемии, снижение CD4⁺ Т-клеток.

Лечение. • Симптоматическая терапия неврологических расстройств. • Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. • По показаниям применяют антибактериальную, противовирусную, противогрибковую терапию. • При лечении злокачественных новообразований учитывают повышенную чувствительность к радиации и химиопрепаратам.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича [дефект гена WASP (Xp11.23p11.22), אּ; также ρ и Ʀ] Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome) экспрессируется в лимфоцитах, ткани селезёнки и тимоцитах. Мутации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в нейтрофилах и T-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд для ICAM-1, выполняет антиадгезивную функцию).

Данные лабораторных исследований. Тромбоцитопения (менее 10% от нормы) обусловлена повышенным разрушением клеток.

Тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень IgM в сыворотке крови снижен при нормальном уровне IgG и повышении содержания IgA и IgE. Снижены титры изогемагглютининов, нарушено образование антител к полисахаридным антигенам пневмококка, стрептококка, кишечной палочки, сальмонеллы, а также противовирусных антител. В раннем возрасте, как правило, количество лимфоцитов нормальное, после 6 лет выявляют лимфопению (менее 1х10⁹/л), снижение CD3⁺ и CD4⁺ Т-клеток при нормальном уровне В- и NK-клеток. Возможны эозинофилия и развитие постгеморрагической анемии. Снижается пролиферативный ответ Т-клеток на митогены и антигены, ослабляется ГЗТ. В селезёнке нормальные структуры герминативных центров и Т-клеточные зоны не выявляются.

Клиническая картина. Заболевание характеризуется триадой признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекционными заболеваниями. Геморрагический синдром проявляется рано, уже в период новорождённости (петехиальная сыпь, кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения). Экзема проявляется с раннего возраста у 80% больных. С возрастом нарастают признаки иммунодефицита: бактериальные инфекционные заболевания ЛОР-органов, дыхательной системы, органов пищеварения, кожи; распространённая или генерализованная герпетическая инфекция (Herpes simplex и Varicella zoster), цитомегаловирусные, а также грибковые (кандидоз слизистых оболочек), реже оппортунистические инфекционные заболевания. У 70% больных выявляют аутоиммунные заболевания (гемолитическая анемия, нейтропения, артрит, кожный васкулит, неспецифический язвенный колит, церебральный васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунная тромбоцитопения). У больных старше 5 лет повышена частота злокачественных новообразований (преимущественно опухоли лимфоидной ткани).

Лечение. • Трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток (успешность операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% - при гаплоидентичной трансплантации). • Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. • Профилактическое назначение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов. • Для уменьшения геморрагического синдрома проводят спленэктомию. • При аутоиммунных осложнениях назначают иммуносупрессивную терапию.

ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗА

Хроническая гранулёматозная болезнь

Хроническая гранулёматозная болезнь характеризуется нарушением функциональной активности фагоцитов (образования активных форм кислородных радикалов, внутриклеточного киллинга и фрагментации фагоцитированных патогенов), постоянными бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями и развитием гранулёматозного воспаления. Развивается хроническая гранулёматозная болезнь у лиц с различными генетическими дефектами [в 65% случаев - Х-сцепленный вариант заболевания: ген gp91-phox (Xp21.1), אּ; в 35% случаев - аутосомно-рецессивный: ген f47-phox (7q11.23), ρ; ген p67-phox (1q25), ρ; ген p22-phox (16q24), р], приводящими к нарушениям в системе НАДФ-оксидазы. При гибели короткоживущих (несколько часов) нейтрофилов неубитые бактерии «вытекают» в очаг воспаления. Макрофаги - долгоживущие клетки, и их предшественники (моноциты) мигрируют в очаг в повышенных количествах (что приводит к формированию гранулёмы), фагоцитируют микроорганизмы, но не способны их убить.

Данные лабораторных исследований. Характерны нормальные значения сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов. Образование перекисных радикалов нейтрофилами, оцениваемое в тестах (люминолзависимой хемилюминесценции или восстановления тетразолиевого синего), резко снижено или отсутствует. На фоне инфекционных заболеваний характерны лейкоцитоз, нейтрофилёз, повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобулинемия.

Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев проявляется на первом году жизни инфекционным синдромом (инфекции внутри- и внеклеточными патогенами) и образованием гранулём. Наиболее типичны: поражение лёгких (рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфатических узлов, абсцессы лёгких, гнойные плевриты), пищеварительного тракта, кожные абсцессы и лимфадениты. Наиболее частые возбудители - каталаза-позитивные микроорганизмы: S. aureus, Aspergillus spp., кишечные грамотрицательные бактерии (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens), реже - Burkholderia cepacia и Nocardia farcinica. Характерно развитие печёночных и поддиафрагмальных абсцессов, остеомиелитов, параректальных абсцессов, сепсиса.

Самое тяжёлое, жизнеугрожающее инфекционное осложнение - аспергиллёз, который может протекать в виде диффузного поражения лёгких и других органов (жировой клетчатки, головного мозга, костей, суставов, эндокарда). У больных хронической гранулёматозной болезнью после вакцинации БЦЖ часто развивается вакциноассоциированная инфекция, вовлекающая регионарные лимфатические узлы. Микобактериальное поражение у больных хронической гранулёматозной болезнью может иметь как лёгочную, так и внелёгочную локализацию и носит затяжное течение. Для больных хронической гранулёматозной болезнью характерно отставание в физическом развитии.

Лечение. • Противомикробная терапия: профилактическое постоянное использование ко-тримоксазола и противогрибковых препаратов (итраконазола и др.); при возникновении инфекционных осложнений парентерально проводится комбинированная антибактериальная терапия (2-3 бактерицидных антибиотика, проникающих внутриклеточно) в сочетании с противогрибковой терапией. При развитии аспергиллёза показано длительное применение амфотерицина В или каспофунгина. При микобактериальной инфекции применяют сочетание длительной специфической терапии противотуберкулёзными препаратами с антибиотиками широкого спектра действия. • Хирургическое лечение часто сопровождается нагноением послеоперационной раны и формированием новых очагов. Возможно пункционное дренирование абсцесса под контролем ультразвука. • Для лечения тяжёлых инфекционных осложнений при неэффективности антибактериальной терапии возможно использование гранулоцитарной массы, высоких доз ИФНу и G-CSF. • Трансплантация костного мозга или трансплантация клеток пуповинной крови от совместимого сиблинга может быть успешной в раннем возрасте, когда минимален риск смерти от инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина».