Содержание:

Введение…………………………………………………………………………………………… 2

Характеристика пероксисом………………………………………………………………… 3

Роль пероксисом в развии ожирения……………………………………………………….. 3-4

Пероксисомные болезни……………………………………………………………………... 4-9

Подходы к диагностике……………………………………………………………………… 9

Заключение………………………………………………………………………………………... 10

Список используемой литературы……………………………………………………………… 11

Введение:

Пероксисомные болезни - группа наследственных заболеваний, связанных с нарушением функционирования пероксисом - клеточных органелл, в которых осуществляются окисление жирных кислот с длинной цепью, синтез желчных кислот, холестерина, а также эфиросодержащих липидов, участвующих в построении миелиновой оболочки нервных волокон, метаболизме фетановой кислоты и т.д.

К этой группе относятся синдром Цельвегера, ризомелическая точечная остеохондродисплазия, неонатальная адренолейкодистрофия, болезнь Рефсума (младенческая форма), акаталазия и др. К концу 90-х описано 18 нозологических форм. Основное патологическое звено при всех пероксисомных болезнях локализовано в пероксисомах в виде биохимических нарушений, обусловленных генными мутациями. Биохимическая сущность многих пероксисомных болезней уже раскрыта на уровне мутантных ферментов. Клинически болезни проявляются в виде множественных врожденных пороков развития, в целом сходных при разных нозологических формах (множественные черепно-лицевые дизморфии, катаракта, кожные складки на шее, почечные кисты и др.). Пероксисомные болезни являются примером наследственных болезней обмена, при которых множественные пороки развития объясняются молекулярным дефектом.

Характеристика пероксисом

Пероксисомы представляют собой круглые или овальные органеллы, находящиеся во всех клетках организма (кроме зрелых эритроцитов); их диаметр 0,2-1,0 микрон. Они имеют матрикс, окруженный одинарной мембраной.

Количество, размеры и форма пероксисом варьируют в разных тканях: больше всего пероксисом в клетках печени и почек, меньше (и меньшего размера) — в клетках кожи и мозга.

В пероксисомах нет своей ДНК (как в митохондриях), и поэтому они не производят, а «импортируют» составляющие их белки - пероксины, вовлеченные в биогенез органелл. Изучены функции 20 пероксинов, в том числе локализованы гены 9 белков.

Белки матрикса и мембраны пероксисом синтезируются на свободных полисомах в цитозоле и

транспортируются пероксисомами, в которых содержатся многочисленные ферменты (не менее 50), представленные в основном оксидазами, использующими кислород для окисления разных субстратов клетки. При этом продуктом восстановления кислорода служит не вода, а перекись водорода, которая окисляет субстраты, например алкоголь. Пероксисомам приписываются анаболическая и катаболическая функции. Их работа (наряду с процессами окисления) направлена на защиту клетки с помощью каталаз от образующегося в ней (в основном в митохондриях) атомарного кислорода.

Ферменты пероксисом также участвуют в биосинтезе эстерифицированных фосфолипидов, окислении глютаровой, L-пипеколиновой и фитановой кислот, D-аминокислот и некоторых фенолов, бета-окислении части длинноцепочечных и всех ОДЦЖК, которые не могут быть окислены в митохондриях (до укорочения длинных цепей), и метаболизме простагландинов и холестерина. Кроме того, имеются все основания считать, что пероксисомы причастны к переработке холестерина в желчные кислоты (например, клофибрат, снижающий его уровень в крови, вызывает значительное увеличение числа пероксисом в печени).

Специфичность функционирования пероксисом проявляется в том, что в них:

• не окисляются короткие, среднецепочечные и большая часть длинноцепочечных жирных кислот — это функция митохондрий;

• ацил-Коа - оксидаза пероксисом переносит электроны непосредственно на кислород, тогда как в митохондриях ацил-Коа - дегидрогеназа переводит ацил-Коа в эноил-Коа, и электроны переносятся на ФАД+;

• ферменты пероксисом и митохондрий кодируются разными генами.

В пероксисомах протекают начальные этапы биосинтеза плазмалогенов (глицеролипидов), содержащих ненасыщенный спирт, соединенный простой эфирной связью с глицерином фосфолипида. Плазмалогены входят в состав 5—20% фосфолипидов клеточных мембран и формируют структуру миелина. Они непосредственно участвуют в активации тромбоцитов, удалении свободных радикалов, переработке холестерина в желчные кислоты и других реакциях.

Роль пероксисом в развитии ожирения

Рецептор PPARα – это один из подтипов рецепторов клеточного ядра, активируемых пролифератором пероксисом (Peroxisome Proliferator Activated Receptor – PPAR), который регулирует метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Выступая в качестве молекулярного сенсора эндогенных жирных кислот (ЖК) и их производных, этот лиганд-активируемый фактор транскрипции регулирует экспрессию генов, кодирующих ферменты и транспортные белки, которые контролируют гомеостаз липидов, что в итоге приводит к стимуляции окисления ЖК и улучшению метаболизма липопротеинов. Рецептор PPARα также обладает плейотропным противовоспалительным и антипролиферативным действием, а также подавляет проатерогенные эффекты накопления холестерина (ХС) в макрофагах путем стимуляции выхода ХС из клетки. Эксперименты на клеточных и животных моделях рецептора PPARα помогают объяснить многие клинические эффекты фибратов – синтетических агонистов PPARα, применяемых для лечения дислипидемии и снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а также их осложнений у пациентов с метаболическим синдромом (МС). И хотя эти доклинические исследования не позволяют прогнозировать все установленные эффекты PPARα у человека, недавно были получены доказательства потенциально нежелательных эффектов активации PPARα, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований. В данном обзоре мы сфокусируемся на механизмах действия PPARα при метаболических расстройствах и связанных с ними сосудистых заболеваниях.

Метаболизм питательных веществ и гомеостаз энергии в организме жестко регулируются эндокринными, паракринными и аутокринными сигналами, которые контролируют экспрессию и активность ключевых метаболических ферментов и транспортных белков путем транскрипционных и посттранскрипционных механизмов. Критическую роль в контроле метаболизма играют медиаторы липидной природы, при этом главными транскрипционными регуляторами метаболизма липидов и углеводов выступают рецепторы PPAR (NR1Cs), представляющие собой один из классов лиганд-активируемых факторов транскрипции. Природными (физиологическими) активаторами этого семейства ядерных рецепторов являются насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные ЖК и их эйкозаноидные производные. Роль рецепторов PPAR в регуляции метаболизма получила более широкое признание после установления того факта, что некоторые гиполипидемические препараты, такие как фибраты и тиазолидиндионы (препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, т.е. сенситайзеры или потенциаторы действия инсулина), являются синтетическими лигандами рецепторов PPARα1,2 и PPARγ,3 соответственно. Всего было обнаружено три изотипа рецепторов PPAR: альфа, бета/дельта и гамма, соответственно, NR1C1, NR1C2 и NR1C3.

Накапливается все больше доказательств участия этих трех изоформ рецептора PPAR в патогенезе сахарного диабета, ожирения, дислипидемии и воспаления. Рецепторы PPARα контролируют метаболизм липидов в печени и скелетных мышцах, а также гомеостаз глюкозы. Рецепторы PPARα влияют на внутриклеточный метаболизм липидов и углеводов посредством прямого контроля транскрипции генов, участвующих в пероксисомном и митохондриальном путях b-окисления ЖК, поступлении ЖК в клетку, а также катаболизме триглицеридов. Кроме того, результаты доклинических исследований свидетельствуют о роли рецепторов PPARα в регуляции массы тела, что указывает на возможности применения агонистов PPARα для лечения ожирения.