Тема лекции:

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА. ОСНОВНЫЕ ПРИЦИПЫ ХИМИОТЕРАПИИ.

АНТИБИОТИКИ (АНТИБИОТИКИ, ИМЕЮЩИЕ В СТРУКТУРЕ β-ЛАКТАМНОЕ КАЛЬЦО).

Цель лекции: ознакомить студентов с основными принципами химиотерапии, классификацией антибиотиков, особенностями фармакодинамики и фармакокинетики антибиотиков, показаниями и противопоказаниями к их применению, возможными побочными эффектами.

Химиотерапевтические средства используются для уничтожения микроорганизмов и паразитов, находящихся в органах и тканях человека и животных.

Характерной чертой химиотерапевтических средств является избирательность действия на определенные виды возбудителей заболеваний.

Основные группы химиотерапевтических средств:

1. Противомикробные средства.

2. Противовирусные средства.

3. Противогрибковые средства.

4. Антипротозойные средства.

5. Антигельминтные средства.

6.Химиотерапевтические средства, примененяемые при злокачественных новообразованиях.

Противомикробные средства подразделяются на две группы:

1. Антисептические и дезинфицирующие средства.

2. Антибактериальные химиотерапевтические средства.

Антисиптики и дезинфицирующие средства не обладают избирательностью противомикробного действия Они губительно влияют на большинство микроорганизмов.

Антисептики предназначены для уничтожения микроорганизмов на поверхности кожи и слизистых оболочек, их используют при лечении инфицированных ран. Они не должны раздражать и повреждать ткани организма (кожу, слизитсые оболочки).

Дезинфицирующие средства предназначены для уничтожения возбудителей заболевания во внешней среде. Дезинфекции подвергаются помещения, домашние предметы, одежда и т.д. Эти средства должны обладать сильным противомикробным и противопаразитарным действием, не повреждать предметов и не создавать опасность для окружающих людей.

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Антибактериальные химиотерапевтические средства характеризуются двумя основными свойствами:

1) избирательностью токсического действия в отношении определенных видов возбудителей (имеют определенный спектр антимикробного действия) и

2) низкой токсичностью для человека и животных.

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относятся:

-антибиотики,

-сульфаниламидные препараты,

-синтетические антибактериальные средства разного химического строения,

-противосифилитические средства,

-противотуберкулезные средства.

Из истории открытия химиотерапевтических средств:

Пауль Эрлих (1854-1915) - основоположник химиотерапии инфекций. Получил первое эффективное противосифилитическое средство из группы органических соединений мышьяка – с а л ь в а р с а н.

Александр Флеминг в 1929 г. открыл пенициллин.

Х.В.Флори и Э.Б.Чейни в 1940 г. получили пенициллин в очищенном виде.

Зинаида Виссарионовна Ермольева автор первого отечественного пенницилина (1942).

Общие правила назначения антибактериальных химиотерапевтических средств (основные принципы химиотерапии):

1) Определение возбудителя инфекционного заболевания.

2) Определение чувствительности данного возбудителя к химиотерапевтическим средствам и выбор наиболее эффективных и безопасных лекарственных препаратов.

3) Начинать лечение как можно раньше после заболевания. Что обеспечивает более быстрое излечение и ограничивает возможность генерализации инфекционного заболевания.

При угрожающем состоянии больного, не дожидаясь определения возбудителя, назначают химиотерапевтические средства широкого спектра действия.

4) Препарат должен вводиться в режиме, обеспечивающем его терапевтическую концентрацию в организме на протяжении всего периода лечения.

Применение достаточно высоких доз химиотерапевтических средств (первая доза – ударная доза, как правило, удваивается).

5) Проведение полного курса лечения, доведение курса лечения до конца, во избежание рецидива болезни или перехода ее в хроническое течение.

6) В ряде случаев целесообразно проводить комбинированную химиотерапию, т.к. это повышает эффективность лечения и уменьшает вероятность развития устойчивых форм микроорганизмов.

5. При необходимости следует проводить повторные курсы лечения для профилактики рецидивов болезни.

Антибиотики

Антибиотики – это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы.

Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются актиномицетами (лучистыми грибами), плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой же группе препаратов относятся синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

Основные группы антибиотиков с преимущественно антибактериальным действием:

-Антибиотики, имеющие в структуре бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбопенемы, монобактамы).

-Макролиды (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин и др.) и азалиды (азитромицин).

-Тетрациклины (тетрациклин, доксициклин и др).

-Производные диоксиаминофенилпропана (левомицетин).

-Аминогликозиды (стрептомицин, гентамицин, амикацин).

-Антибиотики из группы циклических полипептидов (полимиксины М–сульфат и В-сульфат).

-Линкозамиды (линкомицин, клиндомицин и др.).

- Гликопептиды (ванкомицин и др.)

- Антибиотики разного химического строения (фузидиевая кислота и др).

- Антибиотики для местного применения (фюзафюнжин и др.).

Характер антибактериального действия антибиотиков может быть бактериоцидным или бактериостатическим. Бактерицидное действие проявляется лизисом бактериальных клеток. Бактериостатическое действие проявляется подавлением деления бактериальных клеток.

Таблица 1.1. Классификация антибиотиков по характеру антимикробного действия

Бактерицидные	Бактериостатические
Пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, аминогликозиды, циклические полипептиды, рифампицин.	Макролиды, тетрациклины, , нитробензолы, ристомицин, Фузидин.

Выделяют 4 основных механизма действия антибиотиков.

Таблица 1.2. Классификация антибиотиков по механизму антимикробного действия.

Механизм действия	Препараты
1. Нарушение синтеза клеточной стенки бактерий. 2. Нарушение проницаемости и цитоплазматической мембраны бактерий. 3. Подавление синтеза белка на рибосомах бактерий. 4. Нарушение синтеза бактериальной РНК.	Пенициллины, цефалоспорины, карбапенамы, монобактамы, гликопептидные антибиотики (ванкомицин), циклосерин. Циклические полипептиды (полимиксины). Макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, линкозамиды, Рифамицин, рифампицин,

Резистентность (устойчивость) микроорганизмов к антибиотику - способность микроорганизмов размно­жаться в присутствии терапевтической дозы антибиотика.

Резистентность мик­роорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клиничес­ки неэффективны.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции.

В основе приобретенной резистентности бактерий может лежать появившаяся у них способность вырабатывать ферменты разрушающие анибиотики.

Например, отдельные штаммы стафилококков, при продолжительном воздействии на них пенициллинов, начинают вырабатывать фермент пенициллиназу (бета-лактамазу), разрушающий пенициллин. Эти штаммы становятся резистентными к воздействию пенициллинов.

Приобретенная ус­тойчивость является либо результатом спонтанных мутаций в генотипе бактери­альной клетки, либо связана с передачей плазмид от естественно-устойчивых бак­терий к чувствительным видам.

Биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам:

-ферментативная инактивация препаратов;

-модификация «мишени» действия антибиотиков;

-снижение проницаемости клеточной стенки бактерий;

-активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки;

Таблица 1.3. Побочные явления, вызываемые антибиотиками.

Побочные эффекты			Клинические проявления			Антибиотики
Связанные с прямым токсическим действием антибиотиков Связанные с химиотерапев- тическим дейст- вием антибио- тиков Связанные с сенсибилиза- цией организма Развитие резистентных штаммов бактерий			Нейротоксическое действие: Нервно-мышечный блок Нефротоксическое действие Угнетение кроветворения Раздражение ЖКТ Тератогенное действие Дисбактериоз Кандидамикоз Аллергические реакции: Анафилактический шок Сывороточная болезнь Агранулоцитоз Снижение лечебного эффекта			Стрептомицин, нео- мицин, канамицин, мономицин ристо- мицин, ванкомицин группа неомицина. Стрептомицин, линкомицин, Группа стрептоми- цина и неомицина, ванкомицин Левомицетин, тетрациклины, ванкомицин. Тетрациклины, левомицетин. Тетрациклины Тетрациклины Все антибиотики, чаще тетрациклины Пенициллин, стрептомицин и др. Пенициллин, стрептомицин Пенициллин, стрептомицин и др. Левомицетин, тетрациклин, стрептомицин При беспорядочном широком употребле- нии антибиотиков

Антибиотики, содержащие бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы).

Общий фрагмент в химической структуре бета-лактамных антибиотиков (БЛА) – бета-лактамное кольцо.

С его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов.

Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты т р а н с - и к а р б о к с и п е п т и д а з а, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов – п е п т и д о г л и к а н о в.

Все антибиотики, содержащие бета-лактамное кольцо, оказывают бактерицидное действие.

Пенициллины.

Пенициллины представляют обширную группу антибиотиков. Они различаются по своему происхождению – природные (биосинтетические) и синтетические и по некоторым фармакологическим свойствам:

-устойчивости к кислоте желудочного сока,

-устойчивостью к пенициллиназе,

-спектру противомикробного действия,

-продолжительности действия.

Биосинтетические пенициллины

1. Препараты для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):

а) непродолжительного действия:

бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль

б) продолжительного действия:

бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин – 1, бициллин - 5.

2.Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивы): феноксиметилпенициллин.

Бензилпннициллины предназначены только для парентерального введения, так как разрушпаются в кислой среде желудка.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли при внутримышечном введении препараты практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому их следует вводить в организмчерез через каждые 3—4 ч. Взрослым их вводят 5-6 раз в сутки.

При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах.

К пролонгированным пенициллинам относятся бензилпенициллина новокаиновая соль, которая действует 12— 18 ч, бициллин-1, действующий 7-10 дней, и бициллин-5, действующий в течение 1 месяца.

Спектр антимикробного действия.

Бензилпенициллин подавляет преимущественно грамположительные бактерии. Он обладает высокой антибактериальной активностью.

К нему чувствительны грамположительные стафилококки (не продуцирующие пенициллиназу), стрептококки, пневмококки, грамотрицательные кокки (менингококки, гонококки), палочки дифтерии (коринбактерии), сибироязвенная палочка, возбудители газовой гангрены и столбняка (клостридии), спирохеты (в том числе возбудитель сифилиса – бледная спирохета), некоторые патогенные грибы (например, актиномицеты).

К бензилпенициллину не чувствительны кишечные бактерии, микобактерии туберкулеза, вирусы, простейшие, дрожжеподобные грибы.

Применение. Препараты бензилпенициллина применяют при пневмониях, гнойных инфекциях, дифтерии, сифилисе, гонорее, эпидемическом менингите, остром и подостром эндокардите, ревматизме и других заболеваниях.

Феноксиметилпенициллин устойчив к кислой среде желудка и эффективен при приеме внутрь. Выпускается в таблетках (по 0,1 и 0,25 г.) и драже (по 0,1 г).

Природные пенициллины имеют ряд недостатков, главными из которых явля­ются

разрушение их пенициллиназой,

неустойчивость в кислой среде желудка (кроме

феноксиметилпенициллина) и

относительно узкий спектр действия.

Полусинтетические пенициллины.

Полусинтетические пенициллины созданы на основе 6-аминопенициллиновой кислоты.

Создание полусинтетических пенициллинов преследовало следующие цели:

1) получить устойчивые к пенициллиназе антибиотики,

2) получить кислотоустойчивые антибиотики, пригодные для приема внутрь,

3) создать пенициллины широкого спектра действия.

Решить с помощью одного препарата все поставлннные задачи не представлялось возможным. Однако каждый вновь полученный препарат имел свои преимущества перед биосинтетическими пенициллинами.

Классификация полусинтетических пенициллинов

I. Препараты для парентерального и энтерального введения.

а) Устойчивые к действию пенициллиназы:

оксациллина натриевая соль,

клоксациллин,

диклоксациллин,

нафциллин.

б) Широкого спектра действия:

ампициллин,

амоксициллин.

II. Препараты широкого спектра действия, включая синегнойную палочку:

-для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка):

карбоксипенициллины (карбенициллин динатриевая соль, тикарциллин)

уреидопенициллины (пиперациллин,азлоциллин, мезлоциллин)

-для энтерального введения (кислотоустойчивы):

карбенициллин инданил натрий,

карфециллин.

Оксациллин по спектору антимикробного действия практически сходен с препаратами бензилпенициллина, однако устойчив в кислой среде желудка и пенициллиназе.

Препарат вводится внутрь, внутримышечно и внутривенно через каждые 4-6 часов. Не проникает через гематоэнцефалический барьер. Выделяется главным образом почками.

Диклоксациллин отличается от оксациллина более выраженной антимикробной активностью и более высокой степенью абсорбции из желудочно-кишечного тракта (40—45%).

Нафциллин облаадает высокой антибактериальной активностью, проникает через гематоэнцефалический барьер. Вводится энтерально и парентерально. Выводится в основном с желчью и в меньшей степени почками.