Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
метод_5курс_мед_2014_10.doc
Скачиваний:
0
Добавлен:
01.07.2025
Размер:
7.64 Mб
Скачать
  • Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач:

    1. Мужчина, 72 лет, курит по 2 пачки сигарет в день, лечится в терапевтическом отделении с диагнозом: ИБС стабильная стенокардия напряжения III ФК, кардиосклероз атеросклеротический и постинфарктный (ИМ 2004 г). Уровень общего холестерина (200-240 мг%, или 5.2-6.2 ммоль/л) Тактика назначения гиполипедимеческих ЛС в зависимости от наличия ИБС и факторов ее риска:

    2. У больной, 40 лет, без вредных привычек определён высокий уровень общего холестерина (>240 мг %, или >6.2 ммоль/л). Тактика лечебного питания и лекарственной гиполипидемической терапии.

    3. У больного 68 лет, на фоне диеты уровень триглицеридов (>500 мг/дл, и >5.4 ммоль/л). Тактика назначения гиполипедимеческих ЛС.

    4. У больного, 73 лет, с диагнозом ИБС определён пограничный уровень триглицеридов (250-500 мг/дл, или 2.7-5.7 ммоль/л), диетотерапия неэффективна, наследственность отягощена. Тактика назначения гиполипидемических ЛС.

    5. У больного имеется повышенное количество хиломикронов, содержащие преимущественно триглицериды и осуществляющие их транспорт из кишечника в кровь. Назначьте наиболее эффективный гиполипидемический препарат.

    6. Известно, что липопротеины очень низкой плотности (пре-р-ЛП, ЛПОНП), которые содержат преимущественно триглицериды, в меньшей степени — холестерин и являются главной транспортной формой эндогенных триглицеридов. Назначьте адекватный гиполипедимический препарат при этом виде нарушения жирового обмена.

    7. Назначьте гиполипидемическое лекарственное средство при липопротеинемии низкой плотности (р-липопротеины, ЛПНП) основнго класса липопротеинов, переносящих холестерин; содержащих преимущественно холестерин, в меньшем количестве — триглицериды, синтезирующихся в печени, а также образующихся в плазме крови при распаде ЛПОНП;

    8. Подберите оптимальное гиполипидемическое лекарственное средство липопротеинемии промежуточной плотности (ЛППП) — образующихся как промежуточный продукт на пути превращения ЛПОНП в ЛПНП, богатых холестерином и триглицеридами;

    9. Липопротеины высокой плотности (ЛПВП, а-ЛП) — образуются в печени, в тонкой кишке, богаты фосфолипидами, белком, играют основную роль в удалении холестерина из тканей организма, т.е. обладают антиатерогенным эффектом - предложите лекарственное средство, увеличивающее их количество в орнганизме.

    10. В комплексном лечении церебросклероза врач назначил лекарственное средство, снижающее уровень холестерина (ингибитор синтеза холестерина). Назовите препарат и укажите нежелательные эффекты.

    11.У мужчины Л., 39 лет, офисного работника, во время профилактического осмотра выявлен повышенный уровень сывороточного общего холестерина. Жалоб не предъявляет. Курит в течение 15 лет. Семейный анамнез не отягощен. Объективно: повышенного питания, ЧП – 76 ударов в 1 минуту, АКД – 160/100 мм рт. ст. Границы сердца не изменены. Биохимический анализ крови: общий ХС – 6,6 ммоль/л, ХС ЛПНП – 4 ммоль/л, ХС ЛПВП – 0,8 ммоль/ л, триглицериды – 1,8 ммоль/л. ЭКГ: умеренные диффузные изменения миокарда.

    Какой тип дислипидемии выявлен у пациента? Ваши рекомендации по немедикаментозному ведению пациента. Обоснуйте дифференцированный выбор гипохолестеринемических ЛС, укажите их механизм действия.

    12. Больной Е., 63 лет, в течение 12 лет наблюдается по поводу гипертонической болезни. 6 лет назад перенес инфаркт миокарда. Максимальные цифры АКД – 180/115 мм рт. ст. Регулярно принимает энап 10 мг/сутки. Жалоб нет. Объективно: повышенного питания, ЧП – 74 ударов в 1 минуту, АКД – 170/100 мм рт. ст.. Границы сердца – смещена левая на 2,5 см от левой среднеключичной линии, акцент 2 тона над аортой, периферических отеков нет. ЭКГ: в III и aVF отведениях патологический зубец Q, зубец Т отрицательный (в сравнении с ЭКГ 1 год назад – без динамики). Биохимическое исследование крови: глюкоза – 6,8 ммоль/л, общий ХС – 6,4 ммоль/л, ТГ – 2,1 ммоль/л, ХС ЛПНП – 4,0 ммоль/л, ХС ЛПВП – 0,8 ммоль/л. ЭхоКС: утолщение межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, ФВ – 54 %, акинезия задне-базальных отделов левого желудочка.

    Сформулируйте диагноз. Обоснуйте дифференцированный выбор ЛС данному пациенту.

    ТЕСТЫ:

    1. У больного, 38 лет, полгода тому назад во время лечения в клинике по поводу язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, было выявлено повышение уровня холестерина до 8,0 ммоль/л. После гипохолестеринемической диеты на протяжении 6 месяцев и занятий утренней гимнастикой холестерин уменьшился в пределах 7,4 – 7,8 ммоль/л. Из анамнеза известно, что отец больного умер от ИБС в возрасте 45 лет. Объективно: рост 175 см, масса тела – 78 кг, пульс – 80 уд. в 1 мин, АД – 130/80 мм рт. ст. Изменений со стороны внутренних органов не выявлено. Какое медикаментозное лечение целесообразно назначить пациенту для первичной профилактики ИБС?

    1. *Ловастатин.

    2. Никотиновая кислота.

    3. Липостабил.

    4. Гемфиброзил.

    5. Холестирамин.

    2. Не оказывает влияния на обмен липидов:

    А. Мевакор

    В. *Козаар

    С. Зокор

    D. Лескол

    Е. Липримар

    3. Для гиполипидемии IIв типа характерно:

    1. Повышенный уровень ЛПНП

    2. Умеренное повышение уровня холестерина и триглицеридов

    3. Распространённость 40%

    4. Повышенный уровень ЛПОНП

    5. *Всё вышеперечисленное

    4. Для гиполипидемии I типа верно:

    1. Повышенный уровень хиломикронов

    2. Повышенный риск тромбозоов и эмболий

    3. Распространённость 1%

    4. Существует опасность развития тяжелого дестуктивного панкреатита и панкреанекроза

    5. *Всё вышеперечисленное

    5. Для гиполипидемии IIа типа характерно:

    1. Повышенный уровень ЛПНП

    2. Содержание триглицеридов в крови – в норме

    3. Распространённость 10%

    4. Умеренное повышение уровня холестерина

    5. *Всё вышеперечисленное

    6. Для гиполипидемии III типа характерно:

    1. Повышенный уровень ЛПНП

    2. Содержание триглицеридов в крови – высокое

    3. Распространённость менее 1%

    4. Клинические проявления: ладонные и подошвенные ксантомы, липоидная дуга на роговице, стеатоз печени, повышение массы тела, ИБС, артериальная гипретензия, панкреатит, тяжелый атеросклероз периферических сосудов

    5. *Всё вышеперечисленное

    7. Для гиполипидемии V типа характерно:

    1. Повышенный уровень ЛПНОП

    2. Повышенный уровень хиломикронов

    3. Содержание триглицеридов в крови – повышено

    4. Распространённость 5%

    5. Всё вышеперечисленное

    8. Для гиполипидемии IV типа характерно:

    1. Повышенный уровень ЛПНОП

    2. Распространённость 45%

    3. Содержание триглицеридов в крови – повышено

    4. Клинические проявления: увеличенные размеры печени и селезенки, артериальная гипретензия, ожирение (андроидного типа), стеатоз печени

    5. *Всё вышеперечисленное

    1. Согласно данных хронофармакологии возможно повышение гипохолестеринемического эффекта статинов назначением их в следующее время суток:

    А. Ночь.

    В. Рассвет.

    С. Вечер.

    D. Утро.

    Е. Обед.

    10. Больному с признаками атеросклероза сосудов было назначено одно из гиполипидемических средств, которое снижает синтез холестерина за счет блокирования фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-коа редуктазы. Укажите это средство:

    А. Никотиновая кислота.

    В. Холестирамин.

    С. Клофибрат.

    D. Пробукол.

    Е. Ловастатин.

    Тема 5. Клинико-фармакологческая характеристика сердечных гликозидов и других кардиотоников с положительным инотропным эффектом и антиаритмических лекарственных средств

    Актуальность темы.

    Значительная часть некоронарогениых и коронарогенных болезней сердца, множественная экстракардиальная патология вызывают в разной степени выраженные нарушения основных функций миокарда (автоматизма, возбудимости, проводимости, сократимости, тоничности). Клинически это находит выражение в развитии двух синдромов: 1) сердечной недостаточности (недостаточности кровообращения) - острой и хронической; 2) нарушения ритма сердца и проводимости. Ведущее место в медикаментозном лечении их занимают сердечные гликозиды (СГ) и лекарственные средства, нормализующие ритм и проводимость (ЛСНРП). Врач любой клинической специальности должен хорошо знать и уметь пользоваться ими в ургентных ситуациях (острая сердечная недостаточность: кардиальная астма, отек легких) и при плановой первичной и профилактической терапии. Несмотря на весомую положительную роль, СГ и ЛСНРП вызывают тяжелые осложнения (гликозидная интоксикация, коллапс и др.). Существенным является их профилактика, ранее клиническое распознавание и лечение.

    Мотивационная характеристика темы.

    Лекарственные средства, применяемые для лечения острой и хронической сердечной недостаточности, это обширная группа препаратов разных групп. Сердечная недостаточность сопровождает многие острые и хронические заболевания сердца: ИБС, миокардиты, клапанные пороки, миокардиодистрофия и др. На сегодня во многом изменилась тактика ведения таких больных. Появились кардиотоники негликозидной структуры, новые классы кардиотропных средств, однако основными препаратами для лечения данной патологии остаются сердечные гликозиды.

    Сердечные гликозиды

    Сердечные гликозиды  — группа лекарственных средств растительного происхождения, оказывающих в терапевтических дозах кардиотоническое и  антиаритмическое действие

    Cердечные гликозиды - сложные безазотистые соединения растительной природы, обладающие избирательным воздействием на сердце, которое реализуется, главным образом, через выраженный кардиотонический эффект.

    Препараты данной группы обладают определенным достоинством:

    - они повышают работоспособность миокарда, обеспечивая наиболее экономную и, вместе с тем, эффективную деятельность сердца.

    Вследствие этого оправдано применение этих средств для лечения больных с сердечной недостаточностью различной этиологии.

    К растениям, содержащим сердечные гликозиды (всего их, примерно 400), относят, прежде всего, разные виды наперстянки. Это растение получило свое название из-за цветков, которые схожи с наперстком. Наперстянок, содержащих сердечные гликозиды много, но к настоящему времени изучена химическая структура 13 сердечных гликозидов из 37 разновидностей наперстянки.

    В медицинской практике наиболее широко применяют препараты сердечных гликозидов, получаемых из следующих растений этого рода:

    - наперстянка пурпурная (красная), Digitalis purpurea.

    Сердечный гликозид - дигитоксин.

    - наперстянка шерстистая, Digitalis lanata. Препараты сердечных гликозидов - дигоксин, целанид (изоланид, лантозид).

    Кроме того, сердечные гликозиды могут быть получены из других растений :

    - из семян африканской многолетней лианы, Strophanthus gratus и Strophanthus Kombe) получают строфантин (-G или -К соответственно);

    - из ландыша майского (Convallaria majalis) получают препарат коргликон, содержащий конваллязид и конваллятоксин;

    - из горицвета весеннего (Adonis vernalis) получают препараты (адонизид, настой травы горицвета), в состав которых входит сумма гликозидов (цинарин, адонитоксин и др. )

    История открытия сердечных гликозидов связана с именем английского ботаника, физиолога и практического врача Withering, который впервые описал использование наперстянки для лечения больных с отеками.

    Боткин называл наперстяночную траву "одним из ценнейших, имеющихся в распоряжении врача лекарственных средств".

    В 1865 году Е.П. Пеликан впервые описал действие строфанта на сердце. В 1983 году Н. А. Бубнов впервые обратил внимание врачей на горицвет весенний.

    В настоящее время чаще всего используют химически чистые, выделенные из растений препараты сердечных гликозидов.

    Все сердечные гликозиды в химическом отношении родственны друг другу: это сложные органические соединения, молекула которых состоит из несахаристой части (агликон или генин) и сахаров (гликон). Основой агликона является стероидная циклопентанпергидрофенантреновая структура, связанная у большинства гликозидов с ненасыщенным лактонным кольцом. Гликон (сахаристая часть молекулы сердечных гликозидов) может быть представлен разными сахарами: D-дигитоксозой, D-глюкозой, D-цимарозой, L-рамнозой и др. Число сахаров в молекуле варьирует от одного до четырех.

    Носителем характерного кардиотонического действия сердечных глюкозидов служит стероидный скелет агликона (генина), причем лактонное кольцо исполняет роль простетической группы (небелковая часть сложных белковых молекул).

    Хотя сахаристый остаток (гликон) не обладает специфическим кардиотоническим действием, от него зависит растворимость сердечных гликозидов, их проницаемость через клеточную мембрану, сродство к белкам плазмы и тканей, а также степень активности и токсичности. Однако только целая молекула сердечных гликозидов вызывает четкий кардиотропный эффект.

    Некоторые сердечные гликозиды могут иметь один и тот же агликон, но остатки разных сахаров; другие - один и тот же сахар, но различные агликоны; отдельные сердечные гликозиды отличаются от других как сахаристой частью, так и агликоном.

    Схожую структуру (циклопентанпергидрофенантреновую) имеют некоторые соединения, входящие в состав ядов жаб, змей (в странах Азии шкурки этих животных издавна использовали с лечебными целями).

    При выборе сердечного гликозида для терапевтического применения важное значение имеют не только его активность, но и быстрота наступления эффекта, а также продолжительность действия, что, в значительной степени, зависит от физико-химических свойств гликозида, а также способов его введения.

    По физико-химическим свойствам сердечные гликозиды подразделяются на две группы: полярные и неполярные. Принадлежность к той или иной группе сердечных гликозидов определяется количеством полярных (кетоновых и спиртовых) групп, содержащихся в молекуле агликона.

    1. Полярные гликозиды (строфантин, коргликон, конваллятоксин) содержат от четырех до пяти таких групп.

    2. Относительно полярные (дигоксин, целанид) - по 2-3 группы.

    3. Неполярные (дигитоксин) - не более одной группы.

    Чем более полярна молекула сердечных гликозидов, тем больше ее растворимость в воде, и тем меньше ее растворимость в липидах. Другими словами, полярные гликозиды (гидрофильные), основными представителями которых являются строфантин и коргликон, мало растворимы в липидах, а значит плохо всасываются из ЖКТ. Это обусловливает парентеральный (внутривенный) способ введения полярных гликозидов.

    Выведение полярных гликозидов производится почками (гидрофильные), в связи с чем при нарушении выделительной функции почек их доза (во избежание кумуляции) должна быть уменьшена.

    Неполярные сердечные гликозиды легко растворимы в липидах (липофильны); они хорошо всасываются в кишечнике, быстро связываются с белками плазмы, главным образом с альбуминами. Основным представителем неполярных гликозидов является дигитоксин. Основное количество всосавшегося дигитоксина поступает в печень и выделяется с желчью, затем вновь всасывается. Поэтому период полувыведения неполярных гликозидов (например, дигитоксина) составляет в среднем 5 дней, а действие прекращается полностью через 14-21 день. Неполярные гликозиды назначаются перорально, а в случае невозможности их введения per os (рвота), их можно назначить ректально (свечи).

    Относительно полярные сердечные гликозиды (дигоксин, изоланид) занимают промежуточную позицию. Поэтому эти препараты можно вводить как per os, так и внутривенно, что и осуществляется на практике.

    Механизм терапевтического действия сердечных гликозидов (фармакодинамика сердечных гликозидов)

    Практически всем сердечным гликозидам присущи четыре основных фармакологических эффекта :

    I. Систолическое действие сердечных гликозидов.

    Клиническое и гемодинамическое действие сердечных гликозидов обусловлено их первичным кардиотоническим эффектом и заключается в том, что под влиянием сердечных гликозидов систола становится более сильной, мощной, энергичной, короткой. Сердечные гликозиды, усиливая сокращения ослабленного сердца, приводят к увеличению ударного объема. При этом они не увеличивают потребление миокардом кислорода, не истощают его, а даже приумножают в нем энергетические ресурсы. Тем самым сердечные гликозиды повышают КПД сердца. Данный эффект называется положительным инотропным действием (inos - волокно). Биохимические молекулярные механизмы действия сердечных гликозидов связывают с их сложным влиянием на биоэнергетику миокарда (миокардиоцита). Сердечные гликозиды способны соединяться со специальными рецепторами как в миокарде, так и в других тканях, в частности мозговой. В миокарде таковым рецептором для сердечных гликозидов является мембранная натрий-калиевая АТФаза. Соединяясь с рецептором и угнетая этот фермент, сердечные гликозиды изменяют конформацию белковой и фосфолипидной частей как наружной мембраны кардиомиоцитов, так и мембраны саркоплазматическо ретикулума. Это облегчает поступление ионов кальция из внеклеточной среды и способствует освобождению ионизированного кальция из внутриклеточных мест депонирования ( саркоплазматический ретикулум, митохондрии). В результате сердечные гликозиды увеличивают концентрацию биологически активных ионов кальция в цитоплазме миокардиоцитов. Ионы кальция устраняют тормозящее влияние модулирующих белков - тропомиозина и тропонина, способствуют взаимодействию актина и миозина, активируют АТФазу миозина, расщепляющую АТФ. Образуется энергия, необходимая для сокращения миокарда. Кроме того, в механизме положительного инотропного действия сердечных гликозидов, вероятно, имеет значение повышение ими функции адренергических структур миокарда. На ЭКГ положительный инотропный эффект проявляется увеличением вольтажа, укорочением интервала QRS.

    II. Диастолическое действие сердечных гликозидов.

    Этот эффект проявляется тем, что при введении сердечных гликозидов больным с сердечной недостаточностью отмечается урежение сокращений сердца, то есть регистрируется отрицательный хронотропный эффект. Механизм диастолического эффекта многоплановый, но главное то, что он является следствием положительного инотропного эффекта : под действием увеличенного сердечного выброса сильнее возбуждаются барорецепторы дуги аорты и сонной артерии. Импульсы с этих рецепторов поступают в центр блуждающего нерва, активность которого повышается. В результате ритм сердечных сокращений замедляется.

    Таким образом, при использовании терапевтических доз сердечных гликозидов усиленные систематические сокращения миокарда сменяются достаточными периодами "отдыха" (диастолы), способствующими восстановлению энергоресурсов в кардиомиоцитах. Удлинение диастолы создает благоприятные условия для отдыха, кровоснабжения, которое осуществляется только в течение периода диастолы, и питания миокарда, для более полного восстановления его энергоресурсов (АТФ, креатинфосфата, гликогена). На ЭКГ удлинение диастолы проявится увеличением интервала РР.

    В целом действие сердечных гликозидов можно охарактеризовать фразой: диастола делается длиннее.

    Механизм диастолического действия сердечных гликозидов связан с удалением ионов кальция из цитоплазмы с помощью "кальциевого насоса" (кaльций-магниевой - АТФазой) в саркоплазматический ретикулум и удаление за пределы клетки ионов нaтрия и кaльция с помощью обменивающего механизма в ее мембране.

    III. Отрицательное дромотропное действие.

    Следующий эффект сердечных гликозидов связан с прямым угнетающим их влиянием на проводящую систему сердца и тонизирующим влиянием на блуждающий нерв.

    В результате замедляется проведение возбуждения по проводящей системе миокарда. Это, так называемый, отрицательный дромотропный эффект (dromos - бег).

    Замедление проводимости происходит на протяжении всей проводящей системы, но наиболее оно выражено на уровне АВ-узла.

    В итоге этого эффекта удлиняется рефрактерный период АВ - узла и синусового узла. В токсических дозах сердечные гликозиды вызывают предсердно - желудочковый блок. На ЭКГ замедление проведения возбуждения скажется удлинением интервала РR.

    IV. Отрицательное батмотропное действие.

    В терапевтических дозах сердечные гликозиды понижают возбудимость водителей ритма синусового узла (отрицательное батмотропное действие), что в основном связано с активностью блуждающего нерва. Токсические дозы препаратов этой группы, напротив, повышают возбудимость миокарда (положительное батмотропное действие), что приводит к возникновению дополнительных (гетеротопных) очагов возбуждения в миокарде и к экстрасистолии.

    При этом надо помнить, что под действием сердечных гликозидов каждый ион кальция обменивается на два иона натрия, последние, благодаря работе калий-натриевого насоса, обмениваются на ионы калия. Сердечные гликозиды повышают содержание кальция в цитозоле, но и ведут к повышению цитозольного натрия и к снижению калия, что вызывает электрически нестабильное состояние миокардиоцитов.

    У здорового человека под влиянием терапевтических доз сердечных гликозидов описанных изменений не будет (благодаря компенсаторным реакциям). Эти эффекты проявляются лишь в условиях сердечной декомпенсации, которая может возникать на фоне клапанных пороков, атеросклеротических поражений, интоксикации, физической нагрузки, при инфаркте миокарда и т. п. При указанных состояниях возникает сердечно-сосудистая недостаточность. Под влиянием сердечных гликозидов в этих условиях увеличение силы сокращений сердца и его минутного объема крови улучшает гемодинамику во всем организме и ликвидирует последствия ее нарушений у больных с сердечной недостаточностью:

    - прежде всего, уменьшается венозный застой, что способствует рассасыванию отеков;

    - восстанавливаются нарушенные функции внутренних органов (печени, ЖКТ, почек и др. );

    - происходит увеличение диуреза в результате уменьшения реабсорбция натрия и потери калия с мочой;

    - уменьшается объем циркулирующей крови.

    В итоге облегчаются условия работы сердца. Улучшение кровоснабжения в легких способствует повышению газообмена. Улучшается доставка кислорода тканям, ликвидируется тканевая гипоксия и метаболический ацидоз. Все это ведет к исчезновению у больного цианоза, одышки, к нормализации артериального давления, сна, процессов торможения и возбуждения в ЦНС.

    Сердечные гликозиды - кардиотонические средства. Их действие необходимо отличать от кардиостимуляторов (например, адреномиметиков), под влиянием которых на ЭКГ будет регистрироваться усиление и учащение сердечных сокращений. На фоне сердечных гликозидов при усилении сердечных сокращений отмечается урежение последних.

    ФАРМАКОКИНЕТИКА СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

    Чем менее полярна молекула гликозида, тем она лучше растворяется в липидах и всасывается из ЖКТ и наоборот. Поэтому:

    - строфантин практически не всасывается из кишечника;

    - дигоксин и целанид всасывается на 30%;

    - дигитоксин - всасывается на 100%. Различия в интенсивности всасывания сердечных гликозидов из ЖКТ определяют выбор пути введения этих препаратов в организм:

    - полярные сердечные гликозиды вводят только парентерально;

    - неполярные сердечные гликозиды назначают внутрь;

    - относительно полярные - энтерально и парентерально.

    В плазме крови препараты этой группы могут быть связанными с альбуминами или циркулировать в свободном состоянии. Полярные гликозиды практически не связаны с белками плазмы, а неполярные почти целиком связаны с ними (дигитоксин, например, связывается с белками на 97%).

    Связанная фракция гликозидов в ткани не поступает, но ее величина может быть ниже обычной при снижении содержания белка в плазме крови (заболевания печени, почек), при наличии в крови эндогенных (свободные жирные кислоты) или экзогенных (бутадион, сульфаниламиды и др. ) средств.

    Полярные сердечные гликозиды не проникают в соединительную ткань, поэтому концентрация строфантина, дигоксина в крови повышена у лиц с ожирением, а также у пожилых людей (поддерживающая доза должна быть значительно меньшей).

    Свободная фракция сердечных гликозидов поступает почти во все ткани, но особенно в миокард, печень, почки, скелетные мышцы, головной мозг. Особенно интенсивно препараты накапливаются в миокарде. Основная направленность действия сердечных гликозидов объясняется высокой чувствительностью тканей сердца к этой группе лекарств.

    Кардиотропный эффект наступает вслед за созданием в миокарде необходимых концентраций сердечных гликозидов. Скорость развития эффекта зависит как от легкости проникновения действующих веществ через клеточные мембраны, так и от связывания с белками плазмы крови. Эффект строфантина развивается через 5-10 минут после введения, дигоксина - через 30-40 минут (при внутривенном введении). После приема через рот эффект дигоксина отмечается через 1, 5 -2 часа, а дигитоксина - через 1-1,5 часа. Чем больше и прочнее связываются сердечные гликозиды с белками (особенно прочно дигитоксин, совсем легко - строфантин и конваллятоксин), тем дольше продолжается их действие.

    Длительность эффекта препаратов этой группы определяется также и скоростью их элиминации. Полярные гликозиды выводятся в основном почками в неизмененном виде, а неполярные подвергаются биотрансформации в печени.

    За сутки из организма элиминирует не вся доза сердечного гликозида:

    - строфантина и конваллятоксина - 45-60%;

    - дигоксина и целанида - 30-33%;

    - дигитоксина (в начале лечения) - 7-9%.

    Большая часть введенной дозы (различный объем у разных гликозидов) остается в организме, что и является причиной их кумуляции-накопления в организме при повторных введениях. При этом, чем продолжительнее действуют сердечные гликозиды, тем значительнее кумуляция (материальная кумуляция, то есть накопление самого сердечного гликозида в организме). Наиболее выраженная кумуляция отмечена при использовании дигитоксина, что связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения дигитоксина из организма (период полувыведения равен 160 часов). Примерно 7/8 введенной дозы строфантина выводится в первые 24 часа, поэтому при его использовании кумуляция выражена незначительно.

    Сердечные гликозиды в ЖКТ связываются адсорбирующими, вяжущими, антацидными средствами. Максимальная биодоступность наблюдается при пониженной моторике ЖКТ, а при гиперацидных состояниях и отеке слизистых происходит снижение всасывания препаратов.

    Показания к применению:

    1. Как средство скорой помощи при острой сердечной недостаточности. С этой целью лучше всего назначать внутривенно быстро действующие гликозиды (строфантин, коргликон и др. )

    2. При хронической сердечной недостаточности. В данном случае целесообразнее назначать длительно действующие гликозиды (дигитоксин, дигоксин).

    3. Сердечные гликозиды назначают при некоторых видах предсердных (суправентрикулярных) нарушений ритма (как средства второго выбора при суправентрикулярной тахикардии, мерцательной и пароксизмальной тахикардии, а также при трепетании предсердий). В данном случае используется влияние сердечных гликозидов на проводящую систему, в результате снижается скорость проведения импульса через АВ-узел.

    4. С профилактической целью сердечные гликозиды применяют в стадии компенсации у больных с пороком сердца перед предстоящей обширной хирургической операцией, перед родами и т. д.

    ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

    Каждый из препаратов группы сердечных гликозидов имеет определенные отличия. Это касается активности, скорости развития эффекта, его продолжительности, а также фармакокинетики препарата.

    В медицине применяют препараты из разных видов наперстянки: наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), наперстянки шерстистой (Digitalis lanata), наперстянки ржавой (Digitalis ferruginea).

    ДИГИТОКСИН (Digitoxinum; таб. по 0, 0001 и ректальные суппозитории по 0, 15 мг) - гликозид, получаемый из разных видов наперстянки (D. purpurea, D. lanata). Белый кристаллический порошок, практически нерастворимый в воде. При приеме внутрь всасывается почти полностью. В крови препарат на 97% связывается с белками плазмы. В отличие от других сердечных гликозидов, связь с белками у дигитоксина наиболее прочная. В связи с этим, препарат начинает действовать не сразу. После приема таблетки дигитоксина кардиотропный эффект начинает проявляться через два часа и достигает максимума через 4-6-12 часов. В нашей стране дигитоксин выпускается только в таблетках и в свечах, за рубежом этот препарат существует и в форме раствора для инъекций.

    В печени дигитоксин подвергается биотрансформации. В результате образуется до 24 различных метаболитов, в том числе 7 активных. Элиминирует препарат очень медленно - около 8-10% в течение суток, следовательно обладает огромной способностью к кумуляции. Это связано с медленно протекающими процессами инактивации и выведения препарата из организма (период полувыведения равен 160 часов). Поэтому выраженное действие препарата отмечается в течение 1-3 дней, а длительность терапевтического эффекта после прекращения назначения поддерживающих доз равна 14-21 дню. Это самый медленно и длительно действующий сердечный гликозид.

    Показания к применению:

    1. При хронической сердечной недостаточности, особенно при склонности к тахикардии, но на фоне внутривенного введения строфантина !

    2. Дигитоксин можно назначать с целью профилактики развития сердечной недостаточности больным с компенсированными пороками сердца перед предстоящей плановой обширной хирургической операцией, родами.

    При назначении дигитоксина, как и всех сердечных гликозидов, надо помнить о возможности взаимодействия препаратов этой группы с другими средствами. При этом ряд средств (фенобарбитал, противоэпилептические средства, бутадион), являясь индукторами микросомальных ферментов печени, могут снижать лечебное действие дигитоксина. Так же действуют и рифампицин, изониазид, этамбутол.

    Повышению эффективности действия сердечных гликозидов способствуют хинидин, НПВС, сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты (в результате вытеснения гликозидов из связи с белками плазмы).

    В практике используют не только высокоочищенные препараты сердечных гликозидов, но и галеновые, и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) из растений, содержащих гликозиды. Таким образом используют порошок из листьев наперстянки пурпурной или крупноцветковой.

    При определении активности лекарственного сырья и многих препаратов сердечных гликозидов используют биологическую стандартизацию. Наиболее часто активность сердечных гликозидов выражают в лягушачьих единицах действия (ЛЕД) и кошачьих единицах действия (КЕД). Одна ЛЕД соответствует минимальной дозе стандартного препарата, в которой он вызывает остановку сердца у большинства подопытных лягушек, кошек, голубей. Так, размельченный порошок листьев наперстянки по активности соответствует такой пропорции : один грамм порошка листьев равен 50-66 ЛЕД или 10-13 КЕД. В процессе хранения активность листьев уменьшается. Один грамм дигитоксина равен около 5000 КЕД.

    Основным гликозидом наперстянки шерстистой (D. lanata) является ДИГОКСИН (Digoxinum; таб. по 0, 25 мг, амп. по 1 мл 0, 025% раствора, "Гедеон Рихтер", Венгрия). По действию на кровообращение препарат близок к другим сердечным гликозидам, но имеет и своифармакологические особенности:

    1. Препарат слабее, чем дигитоксин связывается с белками плазмы. Являясь относительно полярным сердечным гликозидом, он на 10-30% (в среднем, на 25%) связан с альбуминами крови;

    2. При приеме внутрь дигоксин всасывается в кишечнике на 50-80%. У этого препарата более короткий, чем у дигитоксина латентный период. При приеме внутрь он составляет 1, 5-2 часа, при внутривенном введении - 5-30 минут. Максимальный эффект развивается при приеме внутрь через 6-8 часов, а при внутривенном введении - через 1-5 часов. По скорости эффекта, особенно при внутривенном введении, препарат приближается к строфантину.

    3. По сравнению с дигитоксином, дигоксин быстрее выводится из организма (период полувыведения равен 34-46 часов) и обладает меньшей способностью к кумуляции в организме. Полное выведение из организма наблюдается через 2-7 дней.

    Показания к применению:

    1. Хроническая сердечная недостаточность (таблетки).

    2. Профилактика сердечной недостаточности у больных с компенсированными пороками сердца при обширных хирургических вмешательствах, родах и т. д. (в таблетках).

    3. Острая сердечная недостаточность (препарат вводят внутривенно).

    4. Тахиаритмическая форма мерцания предсердий, пароксизмальная мерцательная аритмия, пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия (таблетки).

    В целом дигоксин - препарат средней скорости и средней продолжительности действия.

    ЦЕЛАНИД (синоним: изоланид) - очень близкий к дигоксину препарат, также получаемый из листьев наперстянки шерстистой. Выпускается целанид в таблетках по 0, 00025 и ампулах по 1 мл 0, 02% раствора. Активность одного грамма препарата составляет 3200-3800 КЕД. Каких-либо принципиальных отличий нет.

    СТРОФАНТИН (Strophanthinum; ампулы по 1 мл 0, 025% раствора) - полярный сердечный гликозид, получаемый из семян тропических лиан (Strophanthus gratus; Strophanthus Kombe).

    Строфантин практически не всасывается из ЖКТ (2-5%) и назначается только внутривенно. Препарат практически не связывается с белками. Кардиотонический эффект развивается через 5-7-10 минут и достигает максимума через 30-90 минут. Препарат выводится почками, период полувыведения составляет 21-22 часа, а полное выведение отмечается через 1-3 дня.

    Строфантин самый быстродействующий, но и наиболее краткодействующий сердечный гликозид.

    Выраженность систолического действия строфантина значительно существеннее, чем его диастолический эффект. Препарат относительно мало влияет на частоту сердечных сокращений и на проводимость по пучку Гиса. Практически не кумулирует.

    Показания к применению:

    1. Острая сердечная недостаточность, в том числе при некоторых формах инфаркта миокарда;

    2. Тяжелых формы хронической сердечной недостаточности (II-III степени).

    Строфантин назначают по 0, 5-1, 0 мл внутривенно, очень медленно (5-6 минут) или капельно, предварительно разведя в 10-20 мл изотонического раствора. При быстром введении высока вероятность шока. Препарат вводят как правило 1 раз в сутки.

    Из отечественного сырья, а именно из листьев ландыша, получают препарат КОРГЛИКОН (Corglyconum; ампулы по 1 мл 0, 06% раствора), содержащий сумму гликозидов.

    Коргликон очень близок к строфантину, но уступает последнему побыстроте действия. Инактивация коргликона происходит несколько медленнее, поэтому в сравнении со строфантином, он оказывает более продолжительный эффект, а также, более выраженный вагусный эффект. Препарат назначают при:

    - острой и хронической сердечной недостаточности II и III степеней;

    - при сердечной декомпенсации с тахисистолической формой мерцания предсердий;

    - для купирования приступов пароксизмальной тахикардии.

    Перечисленные выше препараты сердечных гликозидов при парентеральном использовании необходимо вводить внутривенно, так как они обладают резким раздражающим действием. Аккумулированные растворы гликозидов ( строфантина, коргликона, дигоксина) следует разводить в изотоническом растворе хлорида натрия или глюкозы, но только 5% (не 40%). Использование концентрированных растворов глюкозы (20-40%) не целесообразно, так как они могут частично инактивировать гликозиды еще до введения больному. Эти концентрированные растворы могут оказать повреждающее действие на эндотелий сосудов, способствовать их тромбированию, повысить осмотическое давление плазмы, затруднить поступление препаратов в ткани. Медленное введение является обязательным, что указывается в рецепте.

    ПРЕПАРАТЫ ГОРИЦВЕТА Трава горицвета весеннего (Herba Adonis Vernalis) - черногорка или адонис весенний. Действующими веществами горицвета являются гликозиды, основные из которых ЦИНАРИН и АДОНИТОКСИН.

    По характеру действия гликозиды горицвета близки к гликозидам наперстянки, однако они менее активны по систолическому влиянию, оказывают менее выраженный диастолический эффект, меньше влияют на тонус вагуса, менее стойки в организме, действуют кратковременно и не кумулируют. Хорошо всасываются в кишечнике. Препараты горицвета имеют один отличительный эффект - они обладают успокаивающим действием на ЦНС.

    Показания к применению :

    1. Самые легкие формы хронической сердечной недостаточности.

    2. Эмоциональная неустойчивость, кардионеврозы, вегетодистония, легкие неврозы (в качестве успокаивающих средств).

    Препараты горицвета обычно выпускаются в виде галеновых и новогаленовых, входят в состав микстур (например, адонизид в составе микстуры Бехтерева).

    ПРИНЦИПЫ НАЗНАЧЕНИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

    Сердечные гликозиды нельзя назначать спонтанно. Это особый раздел лечения больных. Кумуляция препарата может привести к интоксикации сердечными гликозидами. Таким образом, для лечения больных хронической сердечной недостаточностью сердечные гликозиды применяют в дозах, обеспечивающих создание стабильной терапевтической концентрации препарата в крови.

    При этом в первой фазе лечения ("насыщающей") у конкретного больного достигают компенсации сердечной деятельности. Для этого в начале лечения назначают такую дозу , которая позволяет достичь максимального терапевтического эффекта (доза насыщения, доза нагрузочная или полная доза дигитализации). По достижении дозы насыщения переходят ко второй фазе лечения ("поддерживающей"), когда препараты сердечных гликозидов назначают в малых дозах, достаточных для поддержания достигнутой компенсации. Для некоторых больных поддерживающая фаза может быть весьма длительной, иногда пожизненной. В первой фазе лечения препарат можно вводить парентерально либо перорально, а во второй - перорально. Доза насыщения для дигитоксина равна 0, 8 - 1, 2 мг, то есть, для достижения дозы насыщения необходимо назначить от 8 до 12 таблеток.

    Поддерживающая доза компенсирует то количество препарата, которое подвергается элиминации. Поддерживающая доза подсчитывается по определенным формулам. Для дигитоксина поддерживающая доза равна 0, 05-0, 1 мг/сут, то есть необходимо назначить целую таблетку или ее половину в день. Согласно ВОЗ, существует три основных метода дигитализации (достижения дозы насыщения) :

    1. Быстрая дигитализация.

    При этом методе лечение назначают с дозы насыщения, которая достигается быстро, в течение первых 24-36 часов. Используют этот метод редко, только в условиях стационара, так как существует опасность передозировки препарата. Быстрая дигитализация используется у больных с тяжелой острой сердечной недостаточностью с большой осторожностью, так как у них снижена толерантность к сердечным гликозидам, поэтому препарат легко передозировать (строфантин назначают по 1/4 объема ампулы каждый час внутривенно медленно).

    2. Умеренно быстрая дигитализация. Данный метод предусматривает применение средних доз с достижением эффекта через 2-5-7 дней. Препарат назначают дробно, постепенно подбирая дозу. Этот метод используется наиболее часто.

    3. Медленная дигитализация.

    При данном методе, лечение больного начинают малыми дозами сердечных гликозидов, практически равными поддерживающей дозе. Этот способ можно использовать и в амбулаторных условиях.

    Быструю дигитализацию следует проводить в стационаре, контролируя возможные токсические эффекты, медленную — при амбулаторном лечении.

    Поддерживающую дозу (ПД) препаратов можно рассчитать по формуле:

    ПД = НД . % элиминации.

    Следует иметь в виду, что выведение  дигоксина осуществляется в основном почками, поэтому при почечной недостаточности дозу его следует снизить по крайней мере вдвое. Поскольку экскрециядигоксина прямо пропорциональна уровню клубочковой фильтрации, а следовательно, клиренсу креатинина (Clкр.), расчет поддерживающей дозы (мг/сут) можно произвести следующим образом:

    ПД = НД.(14 + Clкр./5)

    Клиренс креатинина не всегда можно быстро определить, поэтому расчет дозы обычно проводят по уровню креатинина (К) в плазме (мг%):

    для мужчин ПД = НД.(11,6 + 20/К),

    для женщин ПД = НД.(12,6 + 16/К).

    Существуют различные номограммы для расчета НД и ПД в зависимости от массы тела, функции почек, допустимого уровня риска развития побочных реакций.

    Взаимодействие сердечных гликозидов с другими препаратами.

     Инотропное действие сердечных гликозидов усиливают адреномиметики (изопреналин, норадреналин, адреналин), а аритмогенное действие устраняют антиаритмические препараты I (хинидин, прокаинамид) и II (лидокаин, фенитоин) группы.

    Взаимодействие с другими препаратами приводит к ослаблению основного действия сердечных гликозидов либо к усилению их токсического эффекта:

        • уменьшение всасывания сердечных гликозидов вызывают антациды (усиление моторики желудочно-кишечного тракта) и гиполипидемические средства (холестирамин);

        • повышение всасывания наблюдается под действием антихолинергических средств, ослабляющих перистальтику кишечника (атропин);

        • брадикардия нарастает при одновременном приеме b-адреноблокаторов, резерпина, хинидина, верапамила;

        • предсердно-желудочковая проводимость в большей мере замедляется под действием b-адреноблокаторов, хинидина и других антиаритмических препаратов I группы;

        • усиление аритмогенных свойств возможно при взаимодействии с диуретиками, b-адреномиметиками, резерпином, клонидином, антагонистами кальция.

    ТОКСИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

    Сердечные гликозиды являются, потенциально, одними из самых токсичных препаратов. Они имеют исключительно малый терапевтический индекс - токсическая доза составляет 50-60% от терапевтической. У каждого четвертого больного, принимающего препараты сердечных гликозидов, отмечаются симптомы отравления. Причинами этого могут быть:

    1) низкий терапевтический индекс;

    2) несоблюдение имеющихся принципов использования сердечных гликозидов; 3) комбинация с другими препаратами :

    - при использовании сердечных гликозидов совместно с диуретиками происходит потеря калия, способствующая гипокалийгистии, что значительно снижает порог возбудимости кардиомиоцитов, и в результате возникает нарушение сердечного ритма (экстрасистолия);

    - совместное применение препаратов сердечных гликозидов с глюкокортикоидами также ведет к потере калия с соответствующим нарушением ритма сердечных сокращений;

    4) тяжелые поражения печени и почек (места биотрансформации и экскреции гликозидов);

    5) индивидуальная высокая чувствительность больного к сердечным гликозидам, особенно при инфаркте миокарда.

    Механизм развития интоксикаций сердечными гликозидами заключается в том, что токсические концентрации сердечных гликозидов, существенно снижая активность мембранной АТФ-азы, нарушают функцию калий-натриевого насоса. Ингибирование фермента приводит :

    а) к нарушению возврата ионов калия в клетку, а также к накоплению в ней ионов натрия, что способсвует повышению возбудимости клетки и развитию аритмий;

    б) к увеличению входа и нарушению выхода ионов кальция, что реализуется гиподиастолией, ведущей к уменьшению сердечного выброса.

    Симптомы интоксикации делят на:

    I. Кардиальные симтомы интоксикации:

    1. Брадикардия.

    2. Атриовентрикулярные блокады (частичная, полная, поперечная).

    3. Экстрасистолия.

    II. Внекардиальные (экстракардиальные) симптомы интоксикации:

    1. Со стороны ЖКТ: снижение аппетита, тошнота, рвота, боли в животе. Это наиболее ранние симптомы интоксикации со стороны ЖКТ.

    2. Неврологическая симптоматика (ее связывают с чрезмерной брадикардией, возникающей при передозировке сердечных гликозидов) : адинамия, головокружение, слабость, головная боль, спутанность сознания, афазия, нарушение цветоощущения, галлюцинации, "дрожание предметов" при их рассматривании, падение остроты зрения.

    МЕРЫ ПОМОЩИ ПРИ ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

    1. Немедленно отменить препараты сердечных гликозидов с одновременным назначением активированного угля, промыванием желудка, также следует назначить солевые слабительные.

    2. Временно отменить лекарственные комбинации. Если состояние больного тяжелое, использовать антиаритмические средства. В условиях стационара можно назначить (4-5%) раствор хлорида калия, внутривенно, капельно, под контролем ЭКГ.

    3. Назначить больному дифенин - препарат, стимулирующий микросомальные ферменты печени и оказывающий хороший антиаритмический эффект. В настоящее время это один из лучших препаратов при желудочковой тахикардии, обусловленной дигиталисной интоксикацией. Лидокаин (ксикаин) при интоксикации сердечными гликозидами менее эффективен, чем дифенин. Иногда в целях борьбы с интоксикацией сердечными гликозидами используют бета - адреноблокаторы (например, анаприлин). Также можно назначить унитиол, являющийся донатором сульфгидрильных групп, растворы трилона Б, связывающего ионизированный кальций, а также специфические антитела к сердечным гликозидам. Последние в виде коммерческих препаратов (фрагментов моноклональных антител к сердечным гликозидам), являются, по сути, антидотами.

    ПРОФИЛАКТИКА ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

    1. Соблюдение принципов назначения сердечных гликозидов и индивидуализация лечения больного.

    2. Рациональная комбинация сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами.

    3. Постоянный контроль ЭКГ (удлинение интервала PQ, появление аритмий).

    4. Диета, богатая калием (курага, изюм, бананы, печеный картофель); назначение препаратов калия : ПАНАНГИН (калия аспарагинат в сочетании с магния аспарагинатом),

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

    Различают абсолютные и относительные противопоказания к применению сердечных гликозидов. Абсолютным противопоказанием является интоксикация сердечными гликозидами. Относительными противопоказаниями являются :

    1) экстрасистолия;

    2) атриовентрикулярные блокады;

    3) гипокалиемия;

    4) желудочковая пароксизмальная тахикардия. Иногда положительный инотропный эффект может определять противопоказания к назначению препаратов сердечных гликозидов - субаортальный и изолированный митральный стеноз при синусовом ритме.

    НЕГЛИКОЗИДНЫЕ (НЕСТЕРОИДНЫЕ) НЕАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНТЕТИЧЕСКИЕ КАРДИОТОНИКИ

    В связи с высокой токсичностью сердечных гликозидов, велся поиск синтетических кардиотонических средств с большей широтой действия, эффективностью при разных видах сердечной недостаточности, наличием других положительных качеств. Таким образом, был создан ряд препаратов, удовлетворяющих этим усовиям - АМРИНОН и МИЛРИНОН.

    Механизмы действия:

    - ингибиция фосфодиэстеразы;

    - увеличение концентрации цАМФ;

    - активация протеинкиназ;

    - увеличение поступления ионов кальция в клетку; - стимуляция мышечного сокращения.

    Первый синтетический кардиотонический препарат нестероидной структуры АМРИНОН (Amrinone; амп. по 20 мл раствора, содержащего 100 мг действующего вещества). Препарат оказывает положительное инотропное действие, сосудорасширяющее действие, увеличивает сердечный выброс, снижает давление в системе легочной артерии, уменьшает периферическое сопротивление сосудов. Показание к применению:

    - только для кратковременной терапии острой застойной сердечной недостаточности (в отделении интенсивной терапии под контролем гемодинамики).

    Побочные эффекты: снижение АД, тахикардия, наджелудочковая и желудочковая аритмия, тромбоцитопения, нарушение функции почек и печени.

    Аналогичным по структуре и действию является препарат МИЛРИНОН. Он активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению.

    Цель занятия:

    I Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику ЛС, влияющих на основные функции миокарда:

    а) сердечных гликозидов:

    А) гликозиды длительного действия с выраженными кумулятивными свойствами – препараты наперстянки пурпурной (дигитоксин, гитален, кордигид);

    Б) гликозиды средней продолжительности действия и средним кумулятивным эффектом - препараты наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид, лантозид), горицвета весеннего (адонизид), олеандра (нериолин);

    В) гликозиды, характеризующиеся быстрым и непродолжительным действием с незначительными кумулятивными свойствами – препараты строфанта (строфантин), препараты ландыша майского (коргликон, настойка ландыша), морского лука (корельборин) и др.

    Примечание: Гликозиды длительной и средней продолжительности действия условно называются «группой наперстянки» (по классификации группы А и Б); гликозиды строфанта, майского ландыша, морского лука и др. – «группой строфанта» (по классификации группа В).

    Фармакодинамика сердечных гликозидов. Механизмы кардиотонического действия сердечных гликозидов. Изменения ЭКГ.

    терапевтическая фаза:

    а) положительное инотропное действие - укорочение и усиление систолы;

    б) положительное тонотропное действие - повышение тонуса миокарда;

    в) отрицательное хронотропное действие - урежение частоты сердечных сокращений;

    токсическая фаза:

    г) отрицательное дромотропное действие - уменьшение проводимости миокарда;

    д) положительное батмотропное действие - повышение возбудимости миокарда.

    2. Изменения гемодинамики под влиянием сердечных гликозидов.

    3. Важнейшие сопутствующие эффекты различных сердечных гликозидов (влияние на ЦНС, водно-солевой обмен и др.).

    4. Фармакокинетика сердечных гликозидов.

    5. Сравнительная характеристика различных препаратов сердечных гликозидов.

    6. Показания и противопоказания к назначению сердечных гликозидов.

    7. Принципы дигитализации (фазы насыщения и поддержания). Критерии эффективности.

    8. Интоксикация сердечными гликозидами. Лечение (препараты калия, противоаритмические, комплексообразующие и донаторы сульфгидрильных групп).

    9. Негликозидные кардиотоники. Классификация:

    • ингибиторы фосфодиэстеразы амринон, милринон;

    • симпатомиметические средства дофамин, добутамин и др.;

    • метаболические препараты глюкагон, рибоксин, неотон, кислота глутаминовая и др.;

    • разные сульмазол, веснаринон, левосимендан.

    10. Механизмы действия. Показания и противопоказания к назначению. Нежелательные эффекты.

    б) Понятие об аритмиях, виды аритмий. Этиопатогенетические факторы их возникновения.

    1. Современные подходы к фармакотерапии аритмий:

    этиотропные: устранение нейрогенных и эндокринных нарушений (угнетающие ЦНС, антитиреоидные); воспалительных явлений в миокарде (НПВС, глюкокортикоиды); острого или хронического кислородного голодания миокарда (ангиопротекторы, коронарорасширяющие и др.), нормализующих электролитный обмен (препараты калия) и др.

    патогенетические: устранение нарушений обмена электролитов в фазах сердечного цикла и сопутствующих изменений автоматизма и возбудимости (мембраностабилизирующие, блокаторы Са2+ и К+ каналов, препараты калия); нервной регуляции сердечной деятельности (проводимости) – при тахиаритмиях (бета-адреноблокаторы), брадиаритмиях (М-холиноблокаторы, бета-адреномиметики).

    2. Требования, предъявляемые к противоаритмическим средствам.

    3. Классификация противоаритмических средств:

    При тахиаритмиях :

    I класс – блокаторы натриевых каналов (мембраностабилизирующие средства):

    IА – удлиняющие эффективный рефрактерный период (ЭРП): хинидин, новокаинамид, дизопирамид, этмозин, аймалин и др.;

    IВ – укорачивающие ЭРП: лидокаин, мексилетин, токаинид, дифенин;

    IС – оказывающие различное влияние на ЭРП: пропафенон, этацизин.

    II класс – бета-адреноблокаторы:

    неселективные: пропроналол /анаприлин/, надолол /коргард/, окспренолол** /тразикор/, пиндолол /вискен/ и др.;

    кардиоселективные: атенолол, метопролол, талинолол, ацебутолол** и др.

    III класс – блокаторы калиевых каналов (удлиняющие ЭРП): амиодарон, соталол, бретилий.

    IV класс – блокаторы кальциевых каналов: кардиотропные – верапамил, галлопамил, дилтиазем.

    При брадиаритмиях: М-холиноблокаторы (атропин, платифиллин и др.), бета-адреномиметики (изадрин, добутамин и др.), глюкагон.

    Фармакология противоаритмических лекарственных веществ разных групп, механизм действия, особенности применения. Сравнительная характеристика препаратов. Показания к применению. Нежелательные эффекты.

    Особенности клинического применения антиаритмических средств в зависимости от вида нарушений ритма сердца.

    Антиаритмические препараты на основе лекарственных растений (сердечные гликозиды, алкалоиды раувольфии, аконита, хинного дерева, боярышник и др.). Показания к применению.

    II. Знать основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия при:

    а) острой (кардиальная астма, отек легких) и хронической сердечной недостаточности:

    б) нарушениях ритма сердца и проводимости

    • экстрасистолических аритмиях;

    • мерцании и трепетании предсердий;

    • приступе пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии;

    • пароксизмальной желудочковой тахикардии;

    • атриовентрикулярной блокаде, приступе Морганьи-Адамс- Стокса.

    III.. Уметь:

    а) выбрать и подобрать конкретному больному необходимое ЛС;

    б) выделить критерии терапевтической эффективности и безопасности применяемого ЛС;

    а) острой (кардиальная астма, отек легких) и хронической сердечной недостаточности:

    б) нарушениях ритма сердца и проводимости

    • экстрасистолических аритмиях;

    • мерцании и трепетании предсердий;

    • приступе пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии;

    • пароксизмальной желудочковой тахикардии;

    • атриовентрикулярной блокаде, приступе Морганьи-Адамс- Стокса.

    Задание для самопроверки исходного уровня знаний.

    1. Классификация острой и хронической сердечной недостаточности (недостаточности кровообращения).

    2. Этнология и патогенез острой (сердечная астма, отек легких) и хронической сердечной недостаточности.

    3. Классификация болезней мышцы сердца.

    4. Характеристика основных функций сердца: электрофизиологических - автоматизм, возбудимость, проводимость, рефрактерность; механических - сократимость, тоничность.

    5. Классификация нарушений ритма сердца и проводимости. Клинические и электрокардиографические проявления.

    6. Патогенез и электрофизиологические механизмы нарушений ритма сердца и проводимости.

    7. Классификация сердечных гликозидов.

    8. Абсолютные и относительные показания и противопоказания к назначению сердечных гликозидов.

    9. Кардиальные и некардинальные эффекты сердечных гликозидов.

    10. Тактика индивидуального дозирования сердечных гликозидов.

    11. Классификация ЛС нормализующих ритм сердца и проводимость.

    12. Сформулируйте значимость ведущих фармакокинетических характеристик ( % связь с белками плазмы, Vд л/кг, Стер, мг/л, Т1/2 час) в индивидуальном подборе сердечных гликозидов и ЛС, применяемых при нарушениях ритма сердца и проводимости.

    13. Выделите клинические и лабораторно-функциональные критерии терапевтической эффективности и безопасности применения указанных классов ЛС.

    14. Сформулируйте ургентную медикаментозную терапию при болезненных процессах, изложенных в разделе "Цель занятия".

    Контрольные вопросы изучаемой темы.

      1. Назовите показания и противопоказания (абсолютные и относительные) к применению СГ.

      2. Перечислите основные группы наиболее активных и достаточно изученных СГ. Дайте им клинико-фармакологическую характеристику.

    1. Приведите примеры классификаций СГ и дайте им клиническую оценку.

    2. Охарактеризуйте кардиальные эффекты СГ и дайте им клиническую оценку.

    3. Некардинальные эффекты СГ, их клиническая значимость

    1. Перечислите положения, которыми необходимо руководствоваться при выборе СГ.

    1. Понятие и клиническое значение терапевтической и токсической фаз действия СГ.

    2. Тактика дозирования СГ: принципы начальной дигитализации и поддерживающей терапии.

    1. Клинические и электрокардиографические показатели терапевтического уровня дигитализации.

    1. Симптоматика и механизм развития токсического действия СГ. Изменения ЭКГ в токсической фазе действия.

    2. Особенности действия СГ при комбинировании их с наркозными, антиангинальными, гипотензивными, гипертензивными, антиаритмическими, мочегонными, антикоагулянтами, противовоспалительными ЛС.

    3. Лечение интоксикации СГ (ургентная помощь).

    4. Ургентная помощь при сердечной астме.

    5. Ургентная помощь при отеке легких.

    6. Клинико-фармакологическая оценка лекарственных средств, нормализующих ритм сердца и проводимость: хинидина (хинидин дурулес); прокаинамида (новокаинамид); этацизина, тирацина (боннекор); лидокаина (тримекаина); верапамила (изоптин, финоптин); пропранолола (анаприлин, обсидан); бретилия (орнид); амиодарона (кордарон); атропина; изопреналина (изадрин, новодрин); орципреналина (алупент); глюкагона.

    7. Купирование пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии.

    8. Обоснуйте выбор ЛСНРП для купирования приступа трепетания предсердий.

    9. Обоснуйте выбор ЛСНРП для купирования пароксизма мерцания предсердий.

    Перечень практических работ.

    А. Домашнее задание.

    1. Выписать рецепты на ЛС (таблетки и/или ампулы), представленные в разделе "Цель занятия", указать точку приложения действия, спектр болезней (синдромов), показанных к их назначению.

    2. Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации ЛС.

    Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.

    1. Прокурировать тематического больного в палате.

    2. Изучить историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, осмотра консультантами, записей лечащего врача) и лист врачебных назначений.

    3. При обследовании больного выделить субъективные, физикальные, лабораторно-инструментальные признаки: сердечной недостаточности (острой, хронической); нарушения ритма сердца и проводимости.

    4. Написать клинический диагноз:

    а) основного заболевания; осложнений основного заболевания;

    б) сопутствующих заболеваний.

    1. Определить группу ЛС необходимых для коррекции имеющихся нарушений.

    2. На основании теоретических данных и собственных наблюдений осуществить выбор конкретного ЛС курируемому больному.

    3. Выбрать оптимальный режим дозирования препарата с учетом пола, возраста, массы тела, пути введения и фармакокинетики данного ЛС.

    4. Выбрать клинические критерии оценки эффективности и безопасности применения данного ЛС.

    5. Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных боль ному и наметить план выявления их на ранних стадиях.

    6. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

    7. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и под бору курируемому больному СГ, ЛСНРП, обосновать назначение комбинированной медикаментозной терапии.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач.

    1. Больной, 42 лет, находится в терапевтическом стационаре с диагнозом: Ревматизм активной фазы, II ст.активности, возвратный кардит, недостаточность клапана аорты, СН-II Б ст. В течение одного месяца принимает дигитоксин по 1 табл.(0,0001 г) 2 раза в сутки. ЧСС уменьшилась с 90 уд. в 1 мин до 50 уд. в 1 мин. Однако, в течение последней недели усилилась одышка, отеки на ногах, уменьшился суточный диурез, увеличилось выстояние печени из-под реберной дуги. Что явилось причиной ухудшения состояния больного? Какие СГ следует назначать для уменьшения тяжести декомпенсации?

    2. Больной, 65 лет, жалуется на одышку в покое, неритмичное сердцебиение, отеки на ногах, увеличение живота, тяжесть в правом подреберье, суточный диурез – 0,6 л. В анамнезе: перенес крупноочаговый инфаркт миокарда 5 лет назад. Периодически приступы стенокардии после нервной нагрузки, подъема на II этаж. Одышку и отеки на ногах отмечает в течение 2 последних лет. Периодически принимал дигоксин (по 1 т. 2 раза в день, 5 дней в неделю) "курсами" по 2 месяца с 1-месячным перерывом (по рекомендации участкового терапевта). Настоящее ухудшение возникло 3 недели назад и прогрессирует. Объективно: общее состояние средней тяжести, ортопноэ. Цианоз губ, акроцианоз, набухание вен шеи, пульс – 118 уд. в 1 мин, аритмичный по типу мерцательной аритмии. ЧСС – 144 в 1 мин АКД – 120/90 мм рт. ст. Гипертрофия обоих желудочков. Акцент II тона над легочной артерией, систолический шум над аортой. ЧД – 26 в 1 мин. Дыхание жесткое, в нижнебоковых отделах мелкопузырчатые хрипы. Язык сухой. Живот округлой формы, определяется свободная жидкость в боковых отделах. Печень выступает на 12 см из-под края рёберной дуги по правой среднеключичной линии, плотная, гладкая, болезненная. Отеки ног, пояснично-крестцового отдела позвоночника. ЭКГ – мерцательная аритмия, тахисистолическая форма (ЧСС - 156 в 1 мин), гипертрофия обоих желудочков. Рубцовые изменения миокарда в заднебоковом отделе левого желудочка.

    Сформулируйте клинический диагноз. Обоснуйте выбор СГ, его дозы, темпа насыщения в периоде начальной дигитализации. Укажите клинические и электрокардиографические критерии эффективности этого этапа гликозидотерапии.

    Обоснуйте выбор, дозировку (суточную, недельную) СГ в периоде поддерживающей терапии. Назовите критерии профилактики интоксикации СГ, которыми больной по просьбе врача будет пользоваться.

    3. Больной, 61 года, обратился с жалобами на беспорядочный пульс с частотой 56-58 ударов в 1 мин, одышку при умеренной физической нагрузке. Указанные явления возникли 2 недели тому назад, на 15-е сутки приема следующих ЛС: адельфан 1/2 табл. и апрессин 1 табл. (0,01 г) в 2300; изодинит - по 10 мг 3 раза в день. В анамнезе: в течение 10-и лет гипертоническая болезнь; присуща брадикардия (ЧСС 52-54 в 1 мин), регистрировалась экстрасистолическая аритмия – в течение 8-ми лет и блокада левой ножки пучка Гисса, в течение последних 3-х лет – периодически синоаурикулярная блокада 2:1.

    Предшествующее лечение гипертонической болезни: адельфан - 1 табл. перед сном; клофелин (0.,000075 г) – 1 табл. в 3-й часа ночи (время максимальной суточной активизации АКД). Объективно: общее состояние удовлетворительное. Артерии в лобно-височных областях извиты, расширены, уплотнены. Пульс - 54 уд. в 1 мин, аритмичный по типу мерцательной аритмии. Дефицит пульса – 0. АКД - утром и в течение дня 130/80 – 120/70 – 114/64 мм рт. ст., в 3 часа ночи – 130/70 мм рт. ст. Гипертрофия левого желудочка. Акцент II тона над аортой. Над верхушкой и аортой грубый систолический шум. Дыхание над легкими везикулярное. Печень выступает на 1 см из-под края рёберной луги. Отеков нет. ЭКГ - мерцательная аритмия, брадикардическая форма (ЧСС -56 уд. в 1 мин), лево-желудочковые экстрасистолы (4-5 в 1 мин), блокада левой ножки пучка Гисса. Сформулируйте клинический диагноз. Дайте оценку правильности терапии. Объясните механизм развития мерцательной аритмии; могла ли проводимая терапия вызвать ее? Обоснуйте терапию имеющихся нарушений.

    4. Дежурный врач вызван в отделение патологии беременности к больной, 27 лет. Диагноз: беременность 35 недель. Ревматизм не активной фазы, митральный стеноз. Жалуется на приступы удушья, не может лежать. В легких дыхание жесткое, в нижних отделах влажные не звонкие хрипы. Отеков нет.

    Ваш диагноз? Ваши ургентные назначения?

    5. У больного, 52 лет, развился приступ сердечной астмы. При обследовании пульс 78 уд. в 1 мин, ритмичный. АКД – 170/100 мм рт. ст. Тоны сердца приглушены. Имеется увеличение печени, умеренные отеки голеней. Врач назначил в/в введение строфантина.

    Оцените тактику ведения больного. Составьте план коррекции лечения больного.

    6. В кардиологическом отделении находится больной, который был доставлен с острым обширным инфарктом миокарда. Состояние больного средней тяжести, пульс – 100 уд. в 1 мин, ритмичный. Тоны сердца глухие. Дыхание над легкими везикулярное. Печень не увеличена, отеков нет. Больному был назначен строфантин. После введения минимальной дозы (0,25 мл - 0,05% р-ра) появились единичные экстрасистолы, после второго введения такой же дозы развилась бигемения.

    Оцените тактику ведения больного. Объясните причину осложнения.

    7. В кардиологическое отделение доставлен больной с острым инфарктом миокарда, осложненным приступом пароксизмальной тахикардии. Приступ был купирован внутривенным капельным введением лидокаина. После приступа: пульс – 80-88 уд. в 1 мин, ритмичный, АКД – 100/70 мм рт.ст., тоны сердца глухие. В легких небольшое количество влажных хрипов с обеих сторон. Через несколько часов после прекращения введения лидокаина приступ повторился, был купирован новокаинамидом, но возобновлялся.

    Объясните причину неэффективности типичных противоаритмических средств. Проведите коррекцию лечения. Составьте перечень ЛС, которые нельзя применять совместно с строфантином.

    8. На 3-й день лечения дигоксином у больного выявлено: пульс - 50 уд. в 1 мин, экстрасистолы по типу бигеминии.

    Сформулируйте диагноз. План лечения больного. Дайте клинико-фармакологическое обоснование назначенным препаратам.

    9. Мужчина, 47 лет, жалуется на периодическую головную боль, сердцебиение и нарушение сердечного ритма, Объективно: тоны сердца приглушены, ЧСС – 90 в 1 мин, АД – 170/100 мм рт. ст. На ЭКГ: гипертрофия левого желудочка, желудочковые экстрасистолы с частотой 10-15 в 1 мин. Установлен диагноз: гипертоническая болезнь и ИБС.

    Сформулируйте клинический диагноз. Какие препараты целесообразно назначить для лечения данного больного?

    10. У больного, 70 лет, с ИБС и постинфарктным кардиосклерозом внезапно появился приступ сердцебиения. Пульс – 140 в минуту, слабый. АД – 100/60 мм рт ст. На ЭКГ – расширение комплекса QRS (0,13 с.) и отрицательные зубцы Т в классических отведениях. Рефлекторные способы, которые использовались для снятия приступов сердцебиения, эффекта не дали.

    Сформулируйте клинический диагноз. Какие препараты уместно использовать в данном случае? Дайте клинико-фармакологическое обоснование назначенным препаратам.

    11. В связи с длительными болями стенокардитического характера больного, 56 лет, госпитализировали в больницу, где выявлен подъём сегмента ST на 5 мм с формированием зубца QR в отведениях V1-V4. В первые сутки имело место состояние клинической смерти, в дальнейшем – частые эпизоды экстрасистолии. Какова тактика дальнейшего амбулаторного лечения данного больного?

    12. Мужчине, 75 лет, с диагнозом ИБС: кардиосклероз атеросклеротический, мерцательная аритмия, СН IIБ стадии и хронический пиелонефрит, назначен дигоксин. В первые 6 дней доза дигоксина составила 0,25 мг дважды в день, благодаря чему уменьшилась одышка, отёки, цианоз. Однако на 7-ые сутки у больного появились тошнота, брадикардия.

    Какова причина осложнений? Тактика лечения.

    13. Мужчина, 53 лет, на протяжении 1,5 месяцев пребывает в стационаре по поводу инфаркта миокарда, осложнённого отёком лёгких. Объективно: больной умеренного питания, отмечается невыраженный цианоз губ. Пульс – 80 уд в 1 мин, АД 140/90 мм рт. ст., ЧД – 20 в 1 мин. В нижних отделах лёгких мелкопузырчатые хрипы. Тоны сердца приглушены. Печень не увеличена. Отёков нет.

    Сформулируйте диагноз. Какое лечение целесообразно назначить больному?

    14. Больной, 45 лет, с мелкоочаговым инфарктом миокарда жалуется на ощущение перебоев в области сердца. На ЭКГ: отсутствие зубцов Р, волны f в отведениях II, III, АVF, V1 V2, неритмичность желудочковых комплексов, ЧСС – 220 в 1 мин, АД – 100/70 мм рт. ст. Для купирования приступа использовали обзидан, верапамил, новокаинамид, кордарон, гилуритмал, однако без положительного эффекта на протяжении 2-х суток. Назначьте лечение и обоснуйте его.

    ТЕСТЫ

    1. Интоксикации сердечными гликозидами способствуют:

    А. Пожилой возраст

    В. Поздние стадии хронической сердечной недостаточности

    С. Электроимпульсная дефибрилляция

    D. Гипокалиемия и гипомагниемия

    Е.*Все вышеперечисленные факторы

    2. Противопоказанием к назначению сердечных гликозидов является:

    А. Прогрессирующая А-В блокада

    В. Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

    С. Выраженная брадикардия

    D. Субаортальный стеноз

    Е.*Все вышеперечисленные факторы

    3. Выберите препарат больному с острым инфарктом миокарда при синусовой брадикардии:

    А Эфедрина гидрохлорид

    В. Пропранолол

    С. Орципреналин

    D. Строфантин

    Е.*Атропина сульфат

    4. При острой сердечной недостаточности для внутривенного введения применяют:

    А. Строфантин, дигитоксин.

    B. Целанид, коргликон, адонизид.

    C. *Строфантин, коргликон.

    D. Мезатон, дигитоксин, строфантин.

    E. Фенотерол, строфантин, коргликон.

    5.. Механизм кардиотонического действия сердечных гликозидов заключается в:

    А*Угнетении Na+,K+- АТФазы миокардиоцитов

    В. Подавлении синтеза простагландинов

    С. Ингибировании фермента фосфолипазы А2

    D. Активации тромбоцитов из фосфолипидов мембран клеток

    Е. Накоплении в цитоплазме миокардиоцитов ионов кальция, что в свою очередь угнетает выведение натрия.

    6. Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов это:

    А. Отрицательный инотропный, хронотропный и положительные дромотропный и батмотропный эффекты

    В. Положительный батмотропный, инотропный, тонотропный, дромотропный и отрицательный хронотропный эффекты

    С*Положительный инотропный, отрицательный дромотропный и хронотропный эффекты

    D.Положительные тонотропный, дромотропный, хронотропный эффекты

    Е. Отрицательные батмотропный, инотропный, хронотропный и тонотропный эффекты

    7. Выбор сердечного гликозида и определение режима дозирования:

    А.*Осуществляется индивидуально для каждого пациента

    В. Осуществляется методом нарастающих доз

    С. Осуществляется на основании показателей ЭКГ

    D. Осуществляется на основании показателей ЭКГ и УЗИ

    Е. Осуществляется на основании показателей пульса и АД

    8. Интоксикация препаратами наперстянки развивается у:

    А.*0-20% пациентов

    В. 1-5%

    С. 50-60%

    D. 70-90%

    Е. 100%

    9. Показания к назначению сердечных гликозидов это:

    А. Желудочковая пароксизмальная тахикардия

    В. Изолированный митральный стеноз на фоне синусового ритма

    С. Острые воспалительные и дистрофические изменения миокарда

    D.*Острая и хроническая сердечная недостаточность

    Е. Ишемическая болезнь сердца

    10.Выберите препарат, обладающий наиболее мощным кардиотоническим эффектом:

    А Дигоксин.

    В.*Строфантин

    С. Дигитоксин

    D. Амиодарон

    Е. Пропранолол

    11.Выберите правильное утверждение:

    А.*Высокополярные гликозиды не абсорбируются в ЖКТ

    В. Низкополярные гликозиды плохо всасываются в ЖКТ, не метаболизируются в печени

    С. Выбор темпа дигитализации не зависит от их концентрации в крови

    D. Высокая эффективность гликозидов отмечена при остром инфаркте миокарда

    Е. В связи с большим количеством побочных эффектов дигитоксин применяют только парентерально

    12.При сопутствующей ХПН препаратом выбора считают:

    А. Коргликон

    В. Дигоксин

    С *Дигитоксин

    D. Строфантин

    Е. Эуфиллин

    13. Среди фармакологических препаратов, повышающих сократимость миокарда, ведущее место занимают:

    А. Бета-1 адреномиметики

    В. Негликозидные инотропные средства

    С.*Сердечные гликозиды

    D. Бета-адреноблокаторы

    Е. Нитраты

    13.Выберите наиболее безопасный для больных темп насыщения СГ:

    А. Быстрый и медленный

    В.*Средний и медленный

    С. Быстрый и средний

    D. Быстрый

    Е. Темп насыщения не имеет никакого значения

    14.Выберите правильное утверждение:

    А.*Положительное инотропное действие СГ проявляется увеличением силы и скорости сокращения миокарда

    В. Наилучший эффект от применения СГ проявляется у больных с нарушениями предсердно-желудочковой проводимости

    С. СГ противопоказаны больным с трепетанием и фибрилляцией предсердий

    D.Дигитализацию можно осуществлять только быстрым темпом (в течение суток)

    Е. Медленный темп насыщения необходим у больных с острой сердечной недостаточностью

    15. Сердечные гликозиды по степени кумуляции можно расположить следующим образом - по убывающей:

    А. Коргликон, строфантин, дигоксин

    В. Строфантин, дигоксин, коргликон

    С. Дигоксин, строфантин, коргликон

    D.*Дигитоксин,дигоксин,строфантин

    Е. Дигоксин, дигитоксин, строфантин

    16. Оптимальные показания для назначения сердечных гликозидов следующие:

    А.*Постоянная тахисистолическая форма мерцательной аритмии

    В. Выраженная ХСН (III - IV функциональный класс NYHA)

    С. Фракция выброса менее 25 %;

    D. Кардиоторакальный индекс более 55 %;

    Е. Все вышеперечисленное.

    17. Действие сердечных гликозидов проявляется:

    А. Усилением систолических сокращений сердца при удлинении диастолы

    В. Стимуляцией К+ насоса и поступлением Са в клетку

    С. Повышением возбудимости проводящей системы сердца

    D.*Верны все ответы

    Е. Верно а) и б)

    18. Дигоксин:

    А. Снижает возбудимость миокарда

    В.*Увеличивает тонус вагуса

    С. Уменьшает рефрактерный период проводящей системы

    D. Токсичность снижается гиперкальциемией

    Е. Метаболизируется в мышце сердца

    19. Характерные эффекты при применении сердечных гликозидов на ЭКГ включают:

    А.*Удлинение интервала PR

    В. Удлинение интервала QТ

    С. Депрессию ST

    D. Тахикардию

    Е. Желудочковые нарушения ритма

    20. Дигоксин может вызвать следующие изменения ЭКГ:

    А Удлиненный интервал QT

    В.Укороченный интервал RR

    С. *А-В блок первой степени

    D. Сильные U волны

    Е. Эффекты пропорциональные к эффективности лечения

    21. Лабеталол:

    А. Агонист бета-адренорорецепторов

    В. Агонист альфа-1 адренорецепторов

    С. Суживает афферентные почечные артериолы

    D. Антагонист ангиотензина

    Е. *Уменьшает потребность миокарда в кислороде

    22. Взаимодействие следующих веществ клинически важно:

    А.*Пропранолола и эрготамина

    В. Панкурониума и карбенициллина

    С. Диклофенака и витаминов группы В

    D.Хлорамфеникола и пероральных препаратов железа

    Е. Адреналина и преднизолона

    23. ЧСС снижается под действием:

    А. Амфетамина

    В. Атропина

    С.*Пропранолола

    D. Добутамина

    Е. Нифедипина

    24.. Использование атенолола для лечения гипертензии:

    А.*Может усилить проявления бронхиальной астмы

    В. Часто вызывает постуральную гипотензию

    С. Противопоказано у пациентов с высокими уровнями ренина в плазме

    D. Нужно остерегаться применять у больных с недавним инфарктом миокарда

    Е. Вызывает приступы стенокардии

    25.. Введение пропранолола (анаприлина):

    А.*Снижает сердечный выброс

    В. Повышает потребление миокардом кислорода

    С. Снижает резистентность воздушных путей

    D. Снижает утилизацию глюкозы

    Е. Повышает мозговой кровоток

    26. Блокада бета-адренорецепторов:

    А. Должна быть прекращена за 2 дня до анестезии и операции

    В.*Может вызвать сердечную недостаточность

    С. Вызывает необратимую брадикардию

    D. Противопоказана в сочетании с фторотаном.

    E. Вызывает тахикардиальные нарушения ритма

    27. Все препараты 1А класса:

    А.*Эффективны для восстановления синусового ритма при мерцании и трепетании предсердий.

    В. Применяются для лечения синусовой брадикардии

    С. Показаны при выраженной сердечной недостаточности

    D. Вызывают атриовентрикулярную блокаду при внутривенном введении

    Е. Противопоказаны при желудочковой экстрасистолии

    28. Новокаинамид можно вводить внутривенно при отсутствии:

    А. Фибрилляции желудочков

    В. Устойчивой желудочковой тахикардии

    С.*Признаков недостаточности кровообращения

    D. Артериальной гипертензии

    Е. Повышения в крови креатинина

    29. Самое опасное побочное действие хинидина сульфата:

    А.*Развитие желудочковой тахикардии типа «пируэт»

    В. Ортостатическая артериальная гипотензия

    С. Тромбоцитопения

    D. Уширение комплекса QRS более чем на 40%

    Е. Синдром Яриша-Герксгеймера

    30. Противопоказания к назначению дизопирамида:

    А Гепатомегалия.

    В.*Кардиогенный шок

    С. Хронический пиелонефрит

    D. Заболевания щитовидной железы в анамнезе

    Е. После электрической дефибрилляции

    31. Что из перечисленного верно?

    А.*Гилуритмал эффективен при тахиаритмиях на фоне синдрома WPW

    В. Аймалин абсорбируется в ЖКТ на 95-97%

    С. Лизиноприл обладает отрицательным инотропным эффектом

    D. Эуфиллин понижает потребность миокарда в кислороде

    Е. Нифедипин противопоказан при бронхиальной астме

    33.Для лечения желудочковых аритмий вследствие гликозидной интоксикации ффективен

    А. Клонидин

    В. Орципреналин

    С. Верапамил

    D.*Дифенин

    Е. Этацизин

    34. Выберите верное утверждение:

    А.*Препараты класса IС обладают выраженным противоаритмическим эффектом

    В. Наиболее выраженное влияние препараты класса IС оказывают на проведение в системе Гиса-Пуркинье и в миокарде желудочков

    С. Этмозин противопоказан при инфаркте миокарда с выраженной желудочковой аритмией

    D. Флекаинид обладает одновременно антиаритмическими свойствами IС и III классов

    Е. Все вышеперечисленное верно

    35. Амиодарон:

    А.*Ингибирует превращение тироксина в трийодтиронин

    В. Выводится в основном почками

    С. Обладает тахикардическим действием

    D. Практически не кумулирует в организме

    Е. Безопасен при бронхиальной астме

    36. Лечение аритмогенного эффекта антиаритмических препаратов часто включает:

    А. Форсированный диурез

    В *Электроимпульсную терапию, кардиостимуляцию

    С. Проведение плазмафереза

    D. Гемодиализ

    С. Лечение сердечными гликозидами

    37.Противопоказаниями к назначению блокаторов кальциевых каналов являются:

    А. *Нарушения АВ-проводимости и дисфункция синусового узла

    В. Артериальная гипертензия

    С. Трепетание или мерцание предсердий

    D. Тахикардия

    Е. Все вышеперечисленное

    38. Выберите верное утверждение:

    А. При неэффективности трех болюсных введений дальнейшее введение аденозина нецелесообразно

    В. Антагонистами аденозина является теофиллин

    С. Препараты калия уменьшают возбудимость синусового узла и предсердий

    D. Парестезии являются одним из ранних признаков передозировки калия

    Е.*Правильно всё вышеперечисленное

    39. Наиболее часто в качестве антиаритмических средств применяется:

    А. Перлинганит

    В. Дигитоксин

    С. Эуфиллин

    D.*Строфантин и дигоксин

    Е. Предуктал

    40. Комбинированное применение бета-адреноблокаторов с верапамилом:

    А.*Вызывает неблагоприятные последствия

    В. Увеличивает сердечную сократимость

    С. Дает выраженный гипертензивный эффект

    D. Значительно увеличивает атриовентрикулярную проводимость

    Е. Все вышеперечисленное верно

    41. Антиаритмические препараты не назначают когда имеется:

    А. Экстрасистолия с сопутствующей брадикардией

    В. Синусовая брадикардия с частотой сердечных сокращений менее 40 в минуту

    С. Синоаурикулярная блокада и атриовентрикулярная блокада 111 степени

    D.*Редкая экстрасистолия без признаков органического поражения сердца

    Е. Аритмия, вызванная стимуляцией вегетативных нервов

    Тема 6. Клинико-фармакологическая характеристика антибактериальных и противовирусных лекарственных средств

    Актуальность темы.

    Лечение заболеваний, этиологически связанных с инфекционным процессом, остается на сегодняшний день одной из наиболее актуальных задач современной медицины. В этой связи немаловажное значение имеет доскональное знание практическими врачами клинической фармакологии антибиотиков, сульфаниламидных лекарственных средств (СЛС), фторхинолонов, оксихинолинов, метронидазола и противомикробных ЛС других химических групп. Однако, эта группа препаратов обладает также и большим комплексом побочных эффектов. Знание и изучение этих вопросов необходимо врачу любой специальности и поэтому включено в курс клинической фармакологии.

    Антибактериальные препараты составляют в разных странах от 6 до 21% рынка лекарственных средств. Лечебные учреждения тратят на закупку медикаментов 15 - 20% бюджета стационаров, антибактериальные средства в этой структуре составляют около 60%. Вместе с тем, проведение рациональной антибактериальной терапии является одной из сложнейших проблем.

    В связи с этим, знание фармакодинамики, фармакокинетики и фармакотоксикодинамики этих ЛС, умение их использовать у конкретного больного с максимальной эффективностью и минимумом побочных эффектов диктует важность изучения этой темы.

    Мотивационная характеристика темы

    Противомикробные ЛС – группа препаратов, очень часто использующихся в клинической медицине. В основном в лечении инфекционной патологии применяют антибиотики и фторхинолоны. Вместе с тем, учитывая наличие определенной категории больных, не переносящих антибиотики, а с другой стороны, особенности фармакокинетики сульфаниламидов, их распределения, а также спектр активности, охватывающий широкий спектр микроорганизмов, таких как хламидии, простейшие и др., делают довольно актуальным применение сульфаниламидных ЛС. Кроме того, в связи с быстрым расширением этой группы антимикробных препаратов, студенты знакомятся с новыми классами соединений, изучают их характерные особенности, которые ранее рассматривались на смежных дисциплинах. Необходимость изложения студентам данной темы диктуется чрезвычайной распространенностью острых инфекционных заболеваний, особенно ЖКТ и мочеполовой сферы, их склонностью к рецидивированию, переходу в хронические формы и осложненному течению. Данная тема формирует у студентов общие принципы фармакотерапии подобных заболеваний, позволяет сделать научно обоснованный выбор энтеро- или уросептика, и дать оценку его эффективности и безопасности.

    Основные правила проведения рациональной антибактериальной терапии

    I. Антибактериальная терапия считается рациональной, если она этиотропная, а это предполагает следующие этапы:

    • выделение возбудителя;

    • определение количества микробных телец в единице объема доставленного материала (если количество микробных телец конкретного микроорганизма превышает критический уровень, именно такой возбудитель считают этиологически значимым);

    • определение чувствительности этиологически значимого возбудителя к спектру антибиотиков (с учетом локализации инфекционного процесса и преимущественного накопления в терапевтических концентрациях препарата в отдельных органах и тканях).

    II. Необходимо обеспечить введение препарата в том дозовом режиме, который оказывает постоянную терапевтическую концентрацию в органах и тканях:

    • соблюдать дозовый режим указанный в инструкции на лекарственное средство;

    • оценить возможность фармацевтического (физико-химического) или фармакокинетического взаимодействия, которая может значительно снизить эффективность терапии.

    III. При возможности выбора между несколькими препаратами предпочтение отдается наиболее эффективному и наименее токсичному с учетом:

    • возраста больного;

    • лекарственного анамнеза (аллергия на медикаменты в анамнезе);

    • наличия сопутствующих заболеваний влияющих на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и выведение антибактериального препарата;

    • беременности и периода грудного вскармливания.

    Классификация антибактериальных препаратов

    Существует несколько классификаций антибактериальных средств, но наиболее целесообразным является распределение препаратов согласно АТС (Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) classification, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) а именно: пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, тетрациклины, амфениколы, макролиды, линкозамиды, гликопептидные антибиотики и антибактериальные химиотерапевтические средства такие как хинолины, фторхинолоны, производные имидазола, производные нитрофурана, сульфаниламиды. Противогрибковые препараты разделяют на антибиотики (амфотерицин В), производные имидазола (кетоконазол), производные триазола (флуконазол, интраконазол).

    Клиническая фармакология пенициллинов

    Пенициллины относятся к наиболее часто используемым группам антибиотиков. Механизм действия пенициллинов заключается в связывании с ПСБ-1 (пенициллин - связывающий белок) и ПСБ-3. Поскольку ПСБ-1 обеспечивает поддержку стабильности клеточной стенки по всем направлениям, ингибирование этого белка приводит к быстрой деструкции, связанной с угнетением биосинтезу мукопротеинов наружной мембраны и гибели микроорганизмов. Вследствие этого препараты оказывают бактерицидное действие в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных возбудителей.

    Классификация пенициллинов

    I. Пенициллины, чувствительные к действию бета-лактамаз.

    Бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, пенамецилин, бензатин бензилпенициллин.

    II. Пенициллины, устойчивые к действию бета-лактамаз.

    Оксациллин, метицилин.

    III. Пенициллины широкого спектра действия.

    Ампициллин, амоксициллин, пиперациллин, тикарцилин.

    IV. Комбинации пенициллинов с ингибиторамы бета-лактамаз.

    Ампицилин / сульбактам (Амписульбин, уназин, амписулцилин);

    Амоксициллин / клавулановая кислота (аугментин, амоксиклав, курам, медоклав, энханцин);

    Пиперациллин / тазобактам (тазоцин);

    Тикарциллин / клавулановая кислота (Тиментин).

    При назначении пенициллинов необходимо обратить внимание на то, что пенициллины 2-й группы влияют преимущественно на грамположительных возбудителей, пенициллины III группы разрушаются под воздействием бета-лактамаз. Спектр действия основных антибиотиков приведен в таблице 1.

    Таблица 1. Антимикробный спектр (David N Yilber et al. 2001г., Яковлев С.В., Яковлев В.П. 2002)

    Микроорганизм

    Пенициллин

    Оксацилин

    Амоксицилин

    Тикарциллн

    Имипенем

    Меропенем

    Цефазолин

    Цефокситин

    Цефуроксим

    Цефотаксим

    Цефтриаксон

    Цефоперазон

    Цефтазидим

    Цефепим

    Цефалексин

    Цефаклор

    Ципрофлоксацин

    Офлоксацин

    Моксифлоксацин

    Левофлоксацин

    Гентамицин

    Нетилмицин

    Амикацин

    Эритромицин

    Азитромицин

    Str., гр. A, B, C, G

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    +

    +

    Str., pneumoniae

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    +

    +

    Enterococcus faecalis

    +

    0

    +

    +

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    +

    +

    S

    S

    S

    0

    0

    Enterococcus faecium

    0

    +

    0

    0

    0

    0

    S

    0

    0

    0

    0

    S. Aureus (MSSA)

    0

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    S. Aureus (MRSA)

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    S. eridermidis

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    Listeria monocytogenes

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    +

    S

    S

    S

    +

    +

    Neisseria gonorrh.

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    Neisseria mening.

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    +

    +

    Moraxella catar.

    0

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    Haemophilus inf.

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    E. coli

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Klebsiella spp.

    0

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Enterobacter spp.

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Serratia spp.

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Salmonella spp.

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    Shigella spp.

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    Proteus mirab.

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    Proteus vulgaris

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Providencia spp.

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    Citrobacter spp.

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    +

    0

    0

    0

    Ps. aeruginosa

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Burkholderia cep.

    0

    0

    0

    0

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    Y. enterocolitica

    0

    0

    0

    +

    0

    +

    +

    +

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    0

    0

    Legionella spp.

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    +

    +

    +

    +

    +

    +

    MSSA – метицилинчувствительный стафилокок

    MRSA – метицилинрезистентный стафилокок

    + – високая чувствительность

    ± – умеренная чувствительность

    - – данные отсутствуют

    S – синергизм в комбинации с пенициллинами

    Таблица 2. Фармакокинетика пенициллинов

    Препараты

    Способ применения

    Связь с белком

    Т ½, мин.

    Максим. конц,

    мин.

    Почечный клиренс, мл/мин.

    Выведение с мочой за сутки, %

    Бензилпенициллин

    в/м, в/в

    17-67

    34-54

    15

    186

    58-89

    Феноксиметил-пенициллин

    реr os

    55-83

    27-46

    60

    130-140

    20-40

    Оксациллин

    реr os

    в/м

    63-96

    18-25

    30-60

    30-60

    190-226

    402

    16-45

    48-60

    Ампициллин

    реr os

    в/м, в/в

    10-20

    10-31

    50-70

    90

    90-120

    15-60

    190-385

    198-341

    20-67

    40-80

    Амоксициллин

    реr os

    в/м, в/в

    20

    17-18

    51-90

    60

    278

    148

    54-49

    47-69

    Тикарцилин

    в/м, в/в

    50

    72

    30-60

    106

    60-70

    за 6 часов

    Бензатин бензилпенициллин

    в/м

    40-60

    760-1440

    -

    Пенициллины имеют существенные различия параметров фармакокинетики (таблица 2). На всасываемость пенициллинов из ЖКТ влияют ряд заболеваний. Так, например, замедление всасывания ампициллина происходит при целиакии, уменьшение всасывания возможно после селективной проксимальной ваготомии, дизентерии у детей, а при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки без стеноза всасываемость ампициллина увеличивается, а при стенозе уменьшается. Уменьшение всасываемости феноксиметилпенициллина происходит при панкреатите и ахлоргидрии.

    Клавулановая кислота имеет бета-лактамную структуру и способна инактивировать бета-лактамазные ферменты. В частности, клавулановая кислота активна в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые часто ответственны за возникновение перекрестной резистентности к антибиотикам. Присутствие клавулановой кислоты в составе препарата защищает его и придает активность против лактамазообразующих штаммов. После введения комбинированного препарата около 35 - 45% клавулановой кислоты экскретируется с мочой в неизмененном виде в течение первых часов. Пробенецид не влияет на уровень клавулановой кислоты в сыворотке крови. Тазобактам и сульбактам также относятся к ингибиторам бета-лактамаз.

    Дозированный режим применения пенициллинов приведен в таблице 3. Нарушение функции почек, как основного пути выведения пенициллинов, требует коррекции дозы.

    Пенициллины применяют при многих заболеваниях, вызванных чувствительными к ним возбудителями.

    Таблица 3. Дозовый режим для применения пенициллинов у взрослых

    Препарат

    Способ применения

    Разовая доза

    Максимальная суточная доза

    Кратность применения

    Особенности применения

    Бензилпенициллин

    в/м, в/в

    10 000 ЕД/кг

    10 000 000 –

    40 000 00 ЕД

    3

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    Феноксиметил-пенициллин

    реr os

    0,25 г

    1,5

    4 – 6

    За 0,5 – 1 часа до еды

    Бензатин бензилпенициллин

    в/м

    2400000 ЕД

    -

    Каждые 15 суток

    Для профилактики ревматической лихорадки

    2400000 ЕД

    -

    Каждые 8 суток

    2-3 инъекции для лечения сифилиса

    Оксациллин

    в/м

    0,5 – 1 г

    4 – 10 г

    4 – 6

    реr os

    0,5

    3

    4 – 6

    До еды

    Ампициллин

    в/м, в/в,

    реr os

    0,25 – 0,5 г

    2 г

    4

    Корекция дозы при почечной недостаточности

    Амоксициллин

    реr os

    0,25 – 0,5 г

    4 г

    4

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    Ампициллин / оксациллин

    в/м

    0,5 – 1 г

    4 г

    3 – 4

    реr os

    0,5 – 1 г

    4 г

    4 – 6

    Ампициллин / сульбактам

    в/в

    в/м

    0,5 – 1 г

    6 г

    3 - 4

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    Амоксициллин / клавулановая кислота

    в/в

    1000/200 мг

    -

    3 – 4

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    реr os

    625 мг

    1875 мг

    2

    Тикарциллин / клавулановая кислота

    в/в

    3 – 5 г

    20 г

    3 – 4

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    При назначении пенициллинов необходимо учитывать возможность возникновения осложнений терапии (таблица 4), среди которых самыми частыми являются аллергические реакции. С целью профилактики аллергических реакций необходимо: - тщательно собрать и оценить медикаментозный анамнез; - не применять пенициллины местно; - при аллергии к пенициллину не применять его производные; - после применения пенициллинов наблюдать за больным в течение 30 минут.

    Эффективность и безопасность пенициллинотерапии также зависит от возможного фармацевтического или фармакокинетического взаимодействия (таблица 5).

    Таблица 4. Осложнения терапии при применении пенициллинов

    Препарат

    Побочное действие

    Бензилпенициллин

    Крапивница, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, анафилактический шок, стоматит, глоссит, суперинфекция, судороги при быстром в/в введении, возможны гемолитическая анемия, лейкопения, нефропатия, альбуминурия, гематурия, дисбактериоз.

    Оксациллина натриевая соль

    Аллергические реакции (крапивница, дерматит, зуд кожи, анафилактический шок), дисбактериоз.

    Ампициллин

    Кожный зуд, крапивница, сыпь, анафилактические реакции, глоссит, стоматит, тошнота, рвота, энтероколит, диарея, псевдомембранозный колит, повышение активности печеночных трансаминаз, анемия, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, дисбактериоз.

    Амоксициллин

    Крапивница, эритема, отек Квинке, ринит, конъюнктивит, лихорадка, боль в суставах, эозинофилия, анафилактический шок, суперинфекция, тошнота, рвота.

    Ампиокс

    Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, дисбактериоз.

    Ампициллин / сульбактам

    Кожная сыпь, крапивница, анафилактический шок, болезненность и флебит в месте инъекции, тошнота, рвота, анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение активности печеночных трансаминаз, дисбактериоз.

    Амоксициллин / клавулановая кислота

    Крапивница, эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, анафилактический шок, диарея, псевдомембранозный колит, тошнота, рвота, кандидоз, холестатическая желтуха, гепатит.

    Тикарциллин / клавулановая кислота

    Кожная сыпь, зуд, крапивница, анафилактические реакции, синдром Стивена-Джонсона, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, желтуха, гипокалиемия, судороги, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение, эозинофилия, снижение уровня гемоглобина.

    Феноксиметил-пенициллин

    Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия, артралгия, аонгионевротичний отек, анафилактический шок), головная боль, тромбоцитопения, геморрагии, нарушение функции ЦНС, реакция Яриша-Герксгеймера при лечении сифилиса.

    Бензатин-бензилпенициллин

    Аллергические реакции (крапивница, лихорадка, эозинофилия, отек Квинке, анафилактический шок), анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нарушения коагуляции, реакция Яриша-Гексгеймера (при лечении сифилиса).

    Таблица 5. Взаимодействие пенициллинов с другими лекарственными средствами

    Препараты

    Несовместимые комбинации

    Бензилпенициллин

    Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами; не назначать одновременно с НПВС (особенно с индометацином, фенилбутазоном, салицилатами, бутадионом); не смешивать с натрийсодержащими растворами.

    Оксациллина натриевая соль

    Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами.

    Ампициллин

    Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами; одновременное применение с аллопуринолом повышает вероятность появления аллергической сыпи; при одновременном применении усиливается эффект антикоагулянтов и антибиотиков - аминогликозидов; снижается эффективность оральных контрацептивов.

    Амоксициллин

    Одновременное применение с аллопуринолом повышает вероятность возникновения аллергической сыпи; амоксициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов; одновременное применение с антацидами приводит к уменьшению абсорбции антибиотика; не назначать одновременно с бактериостатическими средствами.

    Ампициллин– оксациллин

    Недопустимо смешивать раствор препарата с другими лекарственными средствами.

    Ампициллин / сульбактам

    Не смешивать в одном шприце с аминогликозидными антибиотиками, тетрациклинами, амфотерицином, клиндамицина фосфатом, линкомицина гидрохлоридом, эритромицин лактабионатом, метронидазолом, полимиксина В сульфатом. Несовместим в комбинации с ацетилцистеином, хлорпромазина гидрохлоридом, допамина гидрохлоридом, гепарином, гидралазином, гидрокортизоном, метоклопрамидом, натрия бикарбонатом, прохлорперазина мезилатом, 5% раствором глюкозы (рН 2, 7), растворами декстрана, растворами витаминов группы В в комплексе с витамином С, окислителями, солями тяжелых металлов, солями кальция. Пробенецид уменьшает почечную экскрецию ампициллин-сульбактама. Ампициллин повышает эффект кумариновых антикоагулянтов. Ампициллин повышает риск появления аллергической сыпи при одновременном применении с аллопуринолом. Ампициллин снижает эффективность пероральных контрацептивов.

    Амоксициллин / клавулановая кислота

    Не смешивать с препаратами крови, другими жидкостями, содержащими белок или его гидролизаты, а также с жировыми эмульсиями для в/в введения; не смешивать с растворами антибиотиков аминогликозидов.

    Тикарциллин / клавулановая кислота

    Не назначать с пробенецидом

    Феноксиметил-пенициллин

    Натрия гидрокарбонат уменьшает всасываемость; применение с сульфаниламидами и бактериостатическими антибиотиками взаимно уменьшает антибактериальный эффект; снижается эффективность гормональных контрацептивов. Пробенецид, фенилбутазон, салицилаты и индометацин замедляют экскрецию почками феноксиметилпенициллина.

    Бензатин-бензилпенициллин

    Не смешивать в одном шприце с другими инъекционными растворами. Не рекомендуется применять одновременно с НПВС.

    Цефалоспорины Цефалоспорины относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Преимущество в спектре действия в отношении отдельных групп возбудителей дает возможность отнести их к соответствующей генерации (поколению) .

    Наиболее известной является следующая классификация цефалоспоринов:

    Поко-ление

    Особенности спектра действия

    Международное название

    Комерческие названия

    І

    Широкий спектр с преимущественным действием на грамположительные возбудители

    Цефалексин

    Лексин, оспексин, споридекс

    Цефазолин

    Кефзол, рефлин, тотацеф, золфин, нацеф

    ІІ

    Широкий спектр с преимущественным действием против энтеробактерий

    Цефаклор

    Верцеф, біклор

    Цефамандол

    Цефамабол

    Цефуроксим

    Зинацеф, цефурабол

    Цефуроксим-ацетил

    Зиннат

    Цефокситин

    Мефоксин

    ІІІ

    Широкий спектр с усиленным действием против псевдомонад

    Цефиксим

    Лопракс

    Цефтибутен

    Цедекс

    Цефотаксим

    Клафоран, спирозин, цефабол

    Цефтриаксон

    Роцефин, офрамакс, лендацин, мегион, терцеф

    Цефоперазон

    Цефобид, медоцеф

    Цефтазидим

    Фортум, орзид

    IV

    Широкий спектр с действием против бактероидов

    Цефпиром

    Цефром

    Цефепим

    Максипим

    Цефалоспорины оказывают бактерицидный эффект в отношении возбудителей инфекций. Механизм действия заключается в первоначальном связывании с ПСБ-3 (пенициллин связывающий белок), что обусловливает высвобождение большого количества эндотоксина при гибели грамотрицательных бактерий, а также цефалоспорины связываются с ферментом эндопептидазами (это приводит к нарушению целостности мукопептиднои оболочки) и с гликозидазой (это нарушает синтез полисахаридных цепей в клеточной стенке микроорганизмов), что способствует выходу аутолитических ферментов и обеспечивает гибель возбудителя. Кроме учета особенностей антибактериального спектра у каждого из представителей класса цефалоспоринов следует учитывать их способность накапливаться в отдельных органах и тканях. Так, в цереброспинальной жидкости накапливаются: цефотаксим, цефуроксим, цефтазидим, цефтриаксон, но возможно это только при менингите; в желчи обнаруживается высокая концентрация почти всех цефалоспоринов; в тканях легких в наиболее высоких концентрациях накапливаются цефотаксим, цефоперазон, цефпиром, цефокситин; в поджелудочную железу попадает и сохраняет там свою активность цефазолин; в сердечной мышце и клапанах сердца накапливаются цефазолин, цефотаксим, цефтазидим, цефамандол, цефуроксим. Способность к диффузии в кровяной сгусток присуща цефазолину и цефамандолу. Течение заболевания может изменить фармакодинамические и фармакокинетические свойства, а также безопасность терапии цефалоспоринами. Без изменения дозового режима при заболеваниях печени возможно применение цефалексина, цефокситина, цефуроксима. Назначение цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима, цефоперазона возможно при условии коррекции их дозы при заболеваниях гепатобилиарной системы.

    Фармакокинетические свойства цефалоспоринов также обусловливают эффективность и безопасность терапии. Так, связь с белком определяет продолжительность циркуляции препарата в крови, однако при диспротеинемии, сопровождающей многие заболевания острого и хронического течения, именно препараты, имеющие высокий процент связывания с белками, изменяют параметры фармакокинетики, а также вызывают симптомы относительной передозировки препарата. Вместе с тем, высокий процент связывания с белком обеспечивает длительное пребывание цефалоспорина в очаге воспаления и деструкции. Каждый из цефалоспоринов в разной степени подвергается биотрансформации, как правило, за счет процессов ацетилирования. Подавляющее большинство цефалоспоринов выводится с мочой в неизмененном виде. Поэтому при снижении фильтрационной функции почек до 10% от нормы и ниже может быть применен следующий режим дозирования: цефазолин, цефамандол ¼ обычной дозы; цефаклор, цефалексин, цефокситин 1/3 обычной дозы. Основные параметры фармакокинетики цефалоспоринов приведены в таблице 6.

    Цефалоспорины применяются при инфекциях кожи, мягких тканей, мозга, глаз, органов дыхания, сердечной мышцы, гепатобилиарной системы, кишечника, мочевыделительной и половой систем, костей, перитоните, сепсисе. Режим дозирования для взрослых содержит таблица 6.

    Таблица 6. Параметры фармакокинетики цефалоспоринов

    Препарат

    Путь введения

    Связь с белком, %

    Т 1/2 час.

    Выведение с мочой, %

    Выведение с желчью, %

    Общий клиренс, мл/мин.

    Почечный клиренс, мл/мин

    Цефалексин

    per os

    10

    0.8-1

    90

    0.5

    380

    210

    Цефазолин

    в/в

    80

    1,8

    65

    0,2

    53-85

    49-65

    Цефаклор

    per os

    25

    0,6

    50-60

    0,5

    370-455

    230

    Цефамандол

    в/в

    75

    0,8

    80

    0,08

    220-250

    190-250

    Цефуроксим

    в/в

    35

    1,3

    95

    0,5

    130

    125

    Цефуроксим-ацетил

    per os

    33

    1,1

    95

    Цефокситин

    в/в

    70

    0,8

    80

    2

    240-330

    230-280

    Цефиксим

    per os

    70

    3-3,5

    40

    60

    Цефотаксим

    в/в

    35

    1,2

    70

    1

    250

    160

    Цефтриаксон

    в/в

    83-96

    8,5

    65

    30-40

    Цефоперазон

    в/в

    90

    2,0

    30

    70

    80

    18

    Цефтазидим

    в/в

    17

    1,8

    80-90

    3

    100

    100

    Цефепим

    в/в

    19

    2

    90

    120

    110

    Таблица 7.Дозовый режим для взрослых

    Препарат

    Способ применения

    Разовая доза

    Максимальная суточная доза

    Кратность введения в сутки

    Особенности применения

    Цефалексин

    per os

    0,25-0,5 г

    1-2 г

    4

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефазолин

    в/м, в/в

    0,25-1,0 г

    6 г

    3-4

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефаклор

    per os

    0,25-0,5 г

    4 г

    3

    Цефамандол

    в/м, в/в

    0,5-1 г

    12 г

    3-6

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефуроксим

    в/м, в/в

    0,75-1,5 г

    6 г

    3-4

    Цефуроксим-ацетил

    per os

    0,25-0,5 г

    1 г

    2

    Принимать после еды

    Цефокситин

    в/м, в/в

    1-2 г

    6 г

    2-3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефиксим

    per os

    0,4 г

    0,4 г

    1

    Цефтибутен

    per os

    0,2-0,4 г

    0,4 г

    1-2

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефотаксим

    в/м, в/в

    1 г

    12 г

    2

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефтриаксон

    в/м, в/в

    1-2 г

    4 г

    1

    Цефоперазон

    в/м, в/в

    1-2 г

    12-16 г

    2-3-4

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефтазидим

    в/м, в/в

    1-2 г

    6 г

    2-3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Цефепим

    в/м, в/в

    1-2 г

    6 г

    2-3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Все осложнения терапии (таблица 8) можно разделить на следующие группы:

    1. Аллергические реакции;

    2. Фармакотоксические реакции (диспепсический синдром, гематотоксичность, гепатотоксичность, нейротоксичность, нефротоксичность);

    3. Иммунобиологические реакции (дисбиоз органов и систем). Цефалоспорины не имеют доказанного эмбрио- либо фетотоксического влияния, хотя все они определяются в тканях плода. Применение их во время беременности возможно только по жизненным показаниям со стороны женщины. Во время лактации, на период применения, кормление ребенка грудью необходимо прекратить.

    4. При назначении цефалоспоринов для повышения эффективности и безопасности антибиотикотерапии необходимо учитывать возможность взаимодействия (таблица 9).

    Таблица 8. Осложнения терапии при применении цефалоспоринов

    Препараты

    Побочное действие

    Цефалексин

    Тошнота, боль в животе, нарушение функции почек, иногда - диарея. Возможны аллергические реакции, обратимая нейтропения, дисбактериоз.

    Цефазолин

    Тошнота, рвота, аллергические реакции, повышение уровня трансаминаз, нарушение функции почек, колит, дисбактериоз, перифлебит при в/в применении.

    Цефуроксим

    Аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, лихорадка, интерстициальный нефрит, анафилактический шок), а также полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Возможны псевдомембранозный колит, обратимое повышение трансаминаз и билирубина и гематотоксические реакции (снижение уровня гемоглобина, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, положительная реакция Кумбса, гемолитическая анемия).

    Цефаклор

    Тошнота, рвота, диарея, повышение уровня трансаминаз, псевдомембранозный колит, гепатит, аллергические реакции. Головокружение, головная боль, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

    Цефиксим

    Аллергические реакции, гематотоксические реакции, диспепсия, псевдомембранозный колит, повышение уровня трансаминаз, обратимая энцефалопатия (у больных с почечной недостаточностью), суперинфекция, местные реакции (боль).

    Цефтазидим

    Аллергические реакции, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, псевдомембранозный колит, головные боли, головокружение, парестезии, судороги, дисбактериоз, повышение уровня трансаминаз, положительный тест Кумбса, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лимфоцитоз.

    Цефтриаксон

    Аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, стоматит, глоссит, гематологические нарушения, головная боль, головокружение, накопление соли цефтриаксона кальция в желчном пузыре, нарушение функции почек, повышение уровня трансаминаз и концентрации креатинина в сыворотке крови, нарушение свертываемости крови, местные реакции ( болезненность, флебит).

    Цефоперазон

    Аллергические реакции, диарея, обратимая нейтропения, снижение уровня гемоглобина и гематокрита, гипопротромбинемия, повышение активности трансаминаз, местные реакции (болезненность, флебит).

    Цефиксим

    Тошнота, рвота, боль в желудке, диарея, аллергические реакции, анемия, тромбо-и лейкопения.

    Цефепим

    Аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, диспепсия, повышение уровня трансаминаз, билирубина, уровня азота мочевины и/или креатинина. Возможны гематотоксические реакции, нарушение функции печени и почек, судороги, головная боль, головокружение, бессонница, парестезии, беспокойство, спутанность сознания; кашель, боль в горле, одышка, боль в груди, тахикардия, астения, потливость, вагинит, периферические отеки, боль в спине.

    Цефамандол

    Псевдомембранозный колит, тошнота, рвота, транзиторный гепатит, холестаз, анафилактические реакции, макулопапуллезная сыпь, крапивница, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения, транзиторное повышение уровня АсАТ, АлАТ, ЩФ, снижение клиренса креатинина при нарушении функции почек, транзиторное повышение уровня азота мочевины и креатинина в плазме крови, местно - боль, флебит.

    Цефокситин

    Тошнота, рвота, сухость во рту, анорексия, диарея, кожно-аллергические реакции, артериальная гипотензия, псевдомембранозный колит, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, транзиторное повышение уровня трансаминаз, нарушение функции почек.

    Цефтибутен

    Тошнота, рвота, гастрит, диарея, головная боль, боль в животе, звон в ушах, иногда - диарея тяжелого течения, вызванная Clostridium difficile.

    Таблица 9. Взаимодействие цефалоспоринов с другими лекарственными средствами

    Препарат

    Несовместимые комбинации

    Цефалексин

    Взаимодействие неизвестно

    Цефазолин

    Раствор цефазолина нельзя смешивать в одном шприце с другими антибиотиками, не применять одновременно с антикоагулянтами и сильными диуретиками (фуросемид, этакриновая кислота), пробенецид снижает почечную экскрецию цефазолина.

    Цефуроксим

    При одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, колистином, полимиксином повышается риск нефротоксичности; при одновременном применении с эритромицином снижается эффективность обоих антибиотиков, при применении с фенилбутазоном или пробенецидом снижается почечный клиренс цефуроксима. Цефуроксим несовместим в одном шприце с аминогликозидами.

    Цефаклор

    Усиливает действие непрямых антикоагулянтов.

    Цефотаксим

    Несовместим с другими антибиотиками в одном шприце

    Цефтазидим

    Несовместим в одном шприце с аминогликозидами; при одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой повышается нефротоксичность.

    Цефтриаксон

    Несовместим с растворами, содержащими кальций. Несовместим с амсакрином, ванкомицином, флуконазолом и аминогликозидами. Цефтриаксон и хлорамфеникол снижают антибактериальный эффект друг друга.

    Цефоперазон

    Несовместим в одном шприце с аминогликозидами.

    Цефиксим

    Взаимодействие неизвестно.

    Цефепим

    Несовместим в одном шприце с метронидазолом, ванкомицином, гентамицином, тобрамицином, нетилмицином. Ото- и нефротоксичность усиливается при одновременном применении с аминогликозидами, фуросемидом, этакриновой кислотой.

    Цефамандол

    Не смешивать с аминогликозидами (инактивация); несовместим химически с метронидазолом, нельзя смешивать в одном шприце с другими препаратами; повышает нефротоксичность диуретиков и антибиотиков; снижает уровень протромбина, поэтому несовместим с антикоагулянтами (пероральными) и тромболитическими препаратами, повышает токсичность алкоголя; пробенецид, салицилаты, индометацин замедляют почечную экскрецию цефамандола.

    Цефокситин

    Несовместим с другими антибиотиками в одном шприце.

    Цефтибутен

    Не выявлено несовместимости с антацидными препаратами, содержащими алюминий и магний, ранитидином и теофиллином, вводимого в/в.

    Аминогликозиды

    Аминогликозиды относятся к бактерицидным антибиотикам широкого спектра действия. Механизм их антибактериального действия связан с необратимым связыванием с 30S субъединицами рибосом, что приводит к дефектам считывания кода и-РНК и включение необычных аминокислот в пептидной цепи. Препараты влияют на аэробные грамотрицательные и некоторые грамположительные возбудители. Между отдельными антибиотиками этой группы есть существенные различия в спектре действия (таблица 10). Аминогликозиды не активны в отношении "атипичных" микроорганизмов, грибов, вирусов и подавляющего большинства анаэробных бактерий.

    В клинической практике выделяют три поколения аминогликозидов:

    I поколение: стрептомицин, неомицин, канамицин;

    II поколение: гентамицин;

    III поколение: амикацин, тобрамицин, нетилмицин, сизомицин.

    От I-го поколения к III-му увеличивается сила антибактериального воздействия на грамотрицательную флору и уменьшается вероятность ото - и нефротоксического эффектов.

    Устойчивость к аминогликозидам у клинических штаммов микроорганизмов частично перекрестная. Резистентность к аминогликозидам у микроорганизмов обусловлена ​​способностью продуцировать специфические ферменты (аминогликозидацетилтрансферази, N-фосфаттрансферазы, О-нуклеотидтрансферазы), которые инактивируют эти антибиотики. Фармакокинетические особенности аминогликозидов приведены в таблице 10. Все препараты этой группы имеют короткий период полувыведения, они преимущественно не подвергаются метаболизму и выводятся с мочой в активном состоянии. Такая особенность фармакокинетики обуславливает высокую вероятность нефротоксического эффекта и способность к кумуляции при нарушении функции нирок.

    Таблица 10. Фармакокинетические параметры аминогликозидов

    Препараты

    Т ½ (час.)

    Связь с белком (%)

    Почечн. клиренс (мл/мин.)

    Выведение с мочой (%)

    Стрептомицин

    2-3

    25-35

    70

    60

    Канамицин

    2-2,5

    75-84

    50-80

    Гентамицин

    1,7-2,3

    25-30

    47-119

    59-100

    Тобрамицин

    2-2,5

    0

    37-57

    90

    Амикацин

    2-3

    4-11

    79-100

    65-94

    Нетилмицин

    1,5-2,7

    80-87

    45-90

    Дозовый режим (таблица 11) при применении аминогликозидов необходимо обязательно корректировать больным со степенью проявлений почечной недостаточности. Коррекцию дозы проводят с учетом клиренса креатинина или уровня креатинина крови.

    Таблица 11. Дозовый режим при применении аминогликозидов у взрослых

    Препарат

    Способ введения

    Разовая доза

    Максимальная суточная доза

    Кратность введения

    Особенности применения

    Стрептомицин

    в/м

    0,5-1 г

    2 г

    3-4

    При лечении туберкулеза применяют 1 раз в сутки

    Канамицин

    в/м

    0,5 г

    2 г

    2-3

    Гентамицин

    в/м

    0,8 мг/кг

    5 мг/кг

    3-4

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Тобрамицин

    в/м, в/в

    0,6-1 мг/кг

    5 мг/кг

    3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Амикацин

    в/м, в/в

    7-5 мг/кг

    1,5 г

    2

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Нетилмицин

    в/м, в/в

    2-3 мг/кг

    7,5 мг/кг

    2-3

    При применении аминогликозидов в составе комбинированной терапии следует учитывать возможность физико-химического взаимодействия (таблица 12). Особенно необходимо учитывать невозможность смешивания в одном шприце аминогликозидов с любыми другими антибиотиками. Вероятность нефротоксического действия повышается при одновременном применении с нефротоксичными препаратами других лекарственных групп.

    Осложнения терапии имеют общий характер. Наиболее вероятными являются ото - и нефротоксичность препаратов. Ототоксичность связана с гибелью окончаний слухового нерва, она является необратимой и может проявляться в виде кохлеарного или вестибулярного вариантов. Нефротоксичность обусловлена ​​некрозом эпителиальных клеток почечных канальцев. Первыми признаками ее является полиурия, затем появляются белок в моче и повышение уровня креатинина крови. В целях своевременного выявления этих осложнений терапии необходима запись аудиограммы каждые 10 суток и контроль функции почек.

    Таблица 12.Взаимодействие аминогликозидов с другими лекарственными средствами

    Препараты

    Несовместимые комбинации

    Гентамицин

    Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами; не назначать одновременно с ото - и нефротоксичными препаратами. Препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу, повышают токсичность гентамицина.

    Тобрамицин

    Не назначать одновременно с другими ото - и нефротоксичными препаратами. Токсичность особенно повышают петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота). Торможение нервно-мышечной передачи усиливается при одновременном применении с миорелаксантами, общими анестетиками, полимиксином, массивной трансфузии. Тобрамицин может усиливать угнетение дыхательного центра наркотическими анальгетиками.

    Амикацин

    Несовместим в растворе с пенициллинами, цефалоспоринами, амфотерицином, гидрохлортиазидом, эритромицином, гепарином, нитрофурантоином, тетрациклинами, витаминами группы В, витамином С, калия хлоридом. Ото - и нефротоксические препараты повышают токсичность амикацина. Эфир и блокаторы нейромышечной передачи при одновременном применении с амикацином вызывают угнетение дыхания.

    Нетилмицин

    Не смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. Ото - и нефротоксические препараты усиливают токсичность нетилмицина. Не применять одновременно с курареподобными средствами.

    Таблица 13. Осложнения терапии при применении аминогликозидов

    Препарат

    Побочное действие

    Гентамицин Тобрамицин Амикацин Нетилмицин Стрептомицин

    Ототоксическое действие (шум в ушах, снижение остроты слуха в области высоких тонов, глухота), вестибулопатии (головокружение, нистагм, синдром Меньера), обратимое нефротоксическое действие (поражение клубочков и канальцевый некроз с протеинурией, лейкоцитурией, микрогематурией, транзиторное повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови). Возможны периферические нейропатии, парестезии, мышечные фибрилляции и судороги, аллергические реакции (зуд, эозинофилия, лихорадка, артралгии, ангионевротический отек, гранулоцитопения, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, анемия), суперинфекция, тошнота, рвота, аллопеция, гиперсаливация, пневмофиброз, артериальная гипо-или гипертензия, боль в месте введения. Может развиться нервно-мышечная блокада и паралич дыхательного центра. Возможны повышение содержания в крови глюкозы, ЛФК, АсАТ, АлАТ, билирубина, калия.

    Макролиды

    Макролиды относятся к антибиотикам с бактериостатическим эффектом, но в высоких концентрациях при определенных условиях (относительно низкая микробная плотность, фаза роста микроорганизма) они могут оказывать бактерицидное действие в отношении β - гемолитического стрептококка группы А и пневмококка (таблица 1). Механизм действия макролидов заключается в связывании с каталитическим пептидилтрансферазним центром рибосомальной 50S - субъединицы, что приводит к торможению синтеза белка.

    Классифицируют макролиды в зависимости от числа атомов углерода в лактонном кольце:

    I 14-членные макролиды: эритромицин, олеандомицин, рокситромицин, кларитромицин;

    II 15-членные макролиды: азитромицин;

    III 16-членные макролиды: спирамицин (ровамицин), джозамицин, мидекамицин.

    Макролиды накапливаются в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкости, лимфатических узлах, половых органах. Препараты хорошо проникают внутрь клеток, что весьма существенно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., и другие). За счет способности попадать внутрь фагоцитарных клеток, препараты транспортируются в очаг воспаления.

    При применении макролидов через рот необходимо учитывать влияние пищи на их биодоступность. Так, пища замедляет всасывание эритромицина и азитромицина, поэтому их принимают за 1 час до еды или через 2 - 3 часа после, рокситромицин применяют до еды. Кларитромицин принимают во время еды, а на биодоступность ровамицина пища не влияет.

    Особенностью фармакокинетики макролидов (таблица 14) является наличие двух пиков концентрации в крови, что связано с первичным депонированием в желчном пузыре и с последующим выходом в кишечник и всасыванием из него. Наиболее связывается с белком плазмы (преимущественно с 21-гликопротеинами) рокситромицин (92-96 %), а наименее - ровамицин (10-18 %).

    Таблица 14. Фармакокинетические параметры макролидов

    Препарат

    Т ½ (час.)

    Связь с белком (%)

    Т макс, час.

    Выведение с мочой (%)

    Еритромицин

    1-1,5

    2

    5-15

    Ровамицин

    8

    10

    5-10

    > 10

    Мидекамицин

    1-2

    Рокситромицин

    8-11

    30-70

    1,5-2

    Джозамицин

    1,5-2,5

    1

    Кларитромицин

    5

    2-3

    10-30

    Азитромицин

    7-9

    2-3

    Телитромицин

    10

    60-70

    1-2

    17

    Метаболизируются макролиды в печени при участии цитохрома Р-450 (изоформа СУРЗА4) с образованием неактивных метаболитов и соединений с антибактериальной активностью. Метаболиты выводятся с желчью и с мочой. При нарушении функции почек необходима коррекция дозы кларитромицина и рокситромицина, а при циррозе печени удлиняется период полувыведения эритромицина и джозамицина. Основными показаниями для применения макролидов являются: инфекции дыхательных путей (в том числе вызванные "атипичными" возбудителями), инфекции уха, кожи и мягких тканей, инфекции, передающиеся половым путем, инфекции ЖКТ, токсоплазмоз, оппортунистические инфекции у больных СПИДом, болезнь Лайма, одонтогенные инфекции. Рекомендуемые дозы макролидов приведены в таблице 16.

    Таблица 16. Дозовый режим у взрослых при применении макролидов

    Препарат

    Путь введения

    Разовая доза

    Максим. суточная доза

    Количество введений в сутки

    Еритромицин

    per os

    200-400 мг

    2-3 г

    4

    Ровамицин

    per os

    3 000 000 ЕД

    9 000 000 ЕД

    2-3

    в/в

    1 500 000 ЕД

    9 000 000 ЕД

    3

    Мидекаміцин

    per os

    400 мг

    1 600 мг

    3

    Рокситромицин

    per os

    150 мг

    300 мг

    2

    Джозамицин

    per os

    0,5 г

    2 г

    2-3

    Кларитромицин

    per os

    250-500 мг

    2 г

    2

    Азитромицин

    per os

    500 мг

    1 г

    1

    Телитромицин

    per os

    800 мг

    800 мг

    1

    При проведении комбинированной терапии следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия на этапе биотрансформации. Ведь за счет конкуренции в отношении цитохрома Р 450, макролиды могут изменять безопасность и эффективность препаратов, применяемых с ними одновременно (таблица 17). Например, торможение биотрансформации антигистаминных препаратов II-й генерации приводит к повышению их концентрации в крови с последующим усилением кардиотоксичности (развитие синдрома "пируэта").

    Таблица 17. Взаимодействие макролидов с другими лекарственными средствами

    Препарат

    Несовместимые комбинации

    Эритромицин

    При совместном применении повышает концентрацию в плазме крови теофиллина, карбамазепина, кофеина, теобромина.

    Ровамицин

    Несовместим с препаратами, содержащими дегидрированные алкалоиды спорыньи.

    Мидекаміцин

    Взаимодействие неизвестно.

    Рокситромицин

    Не применять вместе с эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами, поскольку это может привести к некрозу тканей конечностей. Взаимодействует с астемизолом, цизапридом, гликозидами. Повышает абсорбцию дигоксина. Повышает концентрацию терфенадина.

    Кларитромицин

    Несовместим с алкалоидами спорыньи, терфенадином, цизапридом. Повышается уровень теофилина в крови. Усиливает эффекты варфарина, тимозида и дигоксина. Нарушает концентрации зидовудина. Потенцирует эффекты карбамазепина. Повышает концентрации триазолама, мидозалама, дизопирамида, ловастатина, фенитоина, циклоспорина.

    Азитромицин

    Антациды замедляют всасывание азитромицина. Азитромицин усиливает действие теофиллина, терфенадина, варфарина, карбамазепина, триазолама, дигоксина, эрготамина, циклоспорина.

    Джозамицин

    Несовместим с алкалоидами спорыньи. Линкомицин снижает эффективность джозамицина. Теофиллин замедляет выведение джозамицина. При применении с терфенадином или астемизолом повышается риск аритмии. Повышается концентрация циклоспорина и дигоксина при применении с джозамицином.

    Осложнения терапии (таблица 18) при применении макролидов это: аллергические реакции, фармакотоксические реакции, среди которых наиболее распространены диспепсический синдром и гепатотоксичность, которая проявляется повышением уровней билирубина и печеночных трансаминаз в сыворотке крови. Как и все другие антибактериальные средства, макролиды способны вызвать дисбактериоз Таблица 18. Осложнения терапии при применении макролидов

    Препарат

    Побочное действие

    Эритромицин

    Тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, нарушение функции печени, псевдомембранозный колит.

    Ровамицин

    Тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции.

    Мидекамицин

    Тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, аллергические реакции, повышение уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

    Рокситромицин

    Тошнота, рвота, боль в животе, транзиторное повышение активности сывороточных трансаминаз и ЩФ, аллергические реакции.

    Джозамицин

    Анорексия, тошнота, изжога, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, аллергические реакции, желтуха, повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови.

    Кларитромицин

    Тошнота, рвота, боль в животе, стоматит, головная боль, аллергические реакции, синдром Стивенса-Джонсона, тромбоцитопения, изменение вкусовых ощущений, тревожность, головокружение, бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, изменение показателей лабораторных исследований, холестаз с желтухой или без нее, гепатит, колит.

    Азитромицин

    Метеоризм, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, кожные сыпи, транзиторное повышение активности печеночных ферментов, нейтропения, нейтрофилия, эозинофилия.

    Телитромицин

    Диарея, тошнота, рвота, боль в желудке, метеоризм, запор, анорексия, кандидоз полости рта, стоматит, повышение активности печеночных ферментов АСТ, АЛТ, ЩФ, холестатическая желтуха, головокружение, головная боль, сонливость, бессонница, нервозность, парестезии, эозинофилия, нарушения зрения и вкуса, вагинальный кандидоз, кожный зуд, крапивница, сердцебиение, предсердные аритмии, гипотензия, брадикардия, судороги мышц, обострение тяжелой миастении, псевдомембранозный колит, мультиформная эритема, нарушение обоняния, отек лица, судороги, анафилактический шок.

    Карбапенемы

    Карбапенемы относятся к антибиотикам бета - лактамной структуры. Они имеют сверхширокий спектр действия и оказывают бактерицидный эффект. Механизм действия связан со взаимодействием с ПСБ-2 типа внутренней стенки мембраны бактерий и, таким образом, нарушается синтез клеточной стенки. Карбапенемы обладают устойчивостью к плазмидным лактамазам широкого и расширенного спектра и уникальной устойчивостью к хромосомным бета - лактамазам.

    Фармакокинетические параметры имипенема / циластатина (тиенама) и меропенема (меронема) являются похожими. Они имеют слабую связь с белком, выводятся преимущественно с мочой. Наличие в составе тиенама циластатина, предотвращает разрушение имипенема ферментом дегидропептидазой-1 в почках. Циластатин является высокоспецифическим ингибитором этого фермента. Меропенем имеет более высокую стабильность относительно почечной дегидропептидазы-1 за счет введения в его молекулу метильной группы в положении С1 карбапенемового ядра, отсутствие циластатина уменьшает нефротоксичность препарата. Карбапенемы применяют в лечении подавляющего большинства инфекционных заболеваний тяжелого течения. Режим дозирования приведен в таблице 19.

    Таблица 19. Дозовый режим для взрослых при применении карбапенемов

    Препарат

    Путь введения

    Разовая

    доза

    Максимальная суточная доза

    Количество

    введений в сутки

    Особенности применения

    Имипенем/циластатин

    в/м, в/в

    0,5 г

    4 г

    3-4

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Меропенем

    в/в

    0,5-1 г

    6 г

    3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Побочные эффекты обоих препаратов несколько похожи (таблица 20), но меропенем не вызывает приступов судорог.

    При введении препаратов необходимо применять только разрешенные растворители, а также учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия (таблица 21).

    Таблица 20. Осложнения терапии при применении карбапенемов

    Препарат

    Побочное действие

    Имипенем/

    циластатин

    Местные реакции, болезненность, эритема, инфильтрат, тромбофлебит.

    Аллергические реакции: сыпь, зуд, крапивница, полиморфная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, кандидоз, лихорадка, анафилактические реакции. Тошнота, рвота, диарея, пятна на зубах, колит. Гематотоксичность: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, включая агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, снижение уровня гемоглобина, увеличение протромбинового времени, положительный тест Кумбса.

    Умеренное повышение уровня трансаминаз, билирубина, ЩФ, гепатит. Олигурия / анурия, полиурия, ОПН. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, азота мочевины, изменение цвета мочи. Миоклония, психические нарушения, парестезии, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки. Снижение слуха, изменение вкусового восприятия.

    Меропенем

    Сыпь, крапивница, зуд, боль в животе, тошнота, рвота, диарея, обратимая тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, нейтропения, положительная проба Кумбса, обратимое повышение уровня билирубина и активности трансаминаз, ЩФ и ЛДГ в сыворотке крови, головная боль, парестезии, кандидоз полости рта и половых органов. Местные реакции: тромбофлебит, болезненность, воспаление.

    Таблица 21. Взаимодействие карбапенемов с другими лекарственными средствами

    Препарат

    Несовместимые комбинации

    Имипенем/циластатин

    При одновременном применении с ганцикловиром возможны генерализованные судороги. Несовместим с лактатами (солями молочной кислоты).

    Меропенем

    Пробепецид повышает концентрацию меропенема в крови; одновременное их применение не рекомендовано.

    Гликопептиды

    Механизм действия гликопептидних антибиотиков заключается в ингибировании биосинтеза клеточных мембран микроорганизмов, изменения их проницаемости и нарушению синтеза РНК. Препараты всегда производят бактерицидный эффект. К действию гликопептидов чувствительны: S. aureus (вкл. MRSA), S. epidermidis, Streptococeus spp., Enterococeus spp., Corynebacterium jeikeium и другие дифтероиды, Listeria monocytogenes, Actinomyces spp., Clostridium perfringes и Clostridium difficile, Peptostreptococсus spp., Propionibacterium spp., Neisseria gonorrhoea, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Устойчивы к гликопептидным антибиотикам: грамотрицательные палочки (кроме гонококков), микобактерии, атипичные бактерии, Pediococcus spp., Leuconostoc spp., Lactobacillus spp., Erysipelotrix spp., Nocardia spp. При сравнении силы антибактериального действия следует учесть, что тейкопланин сильнее ванкомицина относительно S. аureus в 2-4 раза, Stereptoccus spp. и Enterococсus spp. в 4-8 раз, Peptosoreptococcus spp., Clostridium, Propionibacterium spp. в 2-8 раз.

    Фармакокинетика (таблица 22) обоих препаратов существенно отличается, но ни один из них не всасывается при применении через рот.

    Таблица 22. Фармакокинетические параметры гликопептидных антибиотиков

    Препарат

    Связь с белком (%)

    Т ½ (час.)

    Почечный клиренс

    Выведение с мочой

    Ванкомицин

    55

    4-6

    0,048 л/кг/час

    75% за 24 час.

    Тейкопланин

    90-95

    70-100

    80% за 16 суток

    Гликопептидные антибиотики могут применяться перорально (ванкомицин) для лечения больных с псевдомембранозным колитом, вызванным C. difficile или стафилококковым энтероколитом. Тейкопланин может быть введен интраперитонеально у пациентов с хроническим гемодиализом. Гликопептидные антибиотики применяют для лечения инфекций тяжелого течения, вызванных чувствительными к ним грамположительными бактериями, включая также штаммы резистентные к метициллину и цефалоспоринам. Как правило, это инфекции дыхательных путей, мочевых путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, сепсис / септицемия, эндокардит, перитонит.

    Физико-химические и фармакокинетические особенности обуславливают режим дозирования препаратов (таблица 23).

    Таблица 23. Дозовый режим для взрослых при применении гликопептидов

    Препарат

    Способ введения

    Длительность

    инфузии

    Разовая

    доза

    Количество введений

    Особенности применения

    Ванкомицин

    в/в

    60 мин.

    0,5 г

    4

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    per os

    0.1-0.5 г

    3-4

    Тейкопланин

    в/м, в/в

    в/в – 3-5 или 30 мин.

    6 мг/кг ≈

    400 мг

    1-2

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Интраперитонеально

    20 мг/л

    жидкости

    При применении гликопептидних антибиотиков необходимо учитывать возможность появления аллергических реакций, особенно при применении ванкомицина (синдром "красного человека", который связан с высвобождением гистамина и сопровождается покраснением и зудом в области шеи и верхней части грудной клетки, болью в грудной клетке, гипотензией, ангионевротический отек). Возможно также развитие гематотоксических реакций (эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения). Со стороны ЖКТ возможны тошнота, рвота, диарея, повышение активности ферментов (трансаминаз и/или щелочной фосфатазы), транзиторное повышение сывороточного креатинина. В некоторых случаях возникают головокружение, головная боль, астения, отеки, повышение содержания мочевой кислоты в сыворотке крови, васкулит. В месте введения препаратов наблюдались боль, флебиты.

    Препараты обладают ото- и нефротоксичностью, которые усиливаются при применении их с нейро- и нефротоксичными препаратами (фуросемид, амфотерицин В, аминогликозиды, бацитрацин, полимиксин В, колистин, цисплатин). Одновременное применение ванкомицина и анестезирующих средств может сопровождаться гиперемией кожи, развитием гистаминоподобных и анафилактических реакций.

    Тетрациклины

    Тетрациклины относятся к препаратам широкого спектра действия, на микроорганизмы они оказывают бактериостатический эффект. Механизм действия этой группы препаратов связан со связыванием с 70S и в меньшей степени с 30S субъединицами рибосом бактерий, специфически подавляют ферменты, участвующие в процессе связывания аминацил-т-РНК с акцепторами рибосом.

    Препараты хорошо всасываются при применении их через рот (таблица 24). Высокий процент связывания тетрациклинов с белками плазмы крови делает применение гемодиализа неэффективным с целью удаления препаратов из организма. Выводятся тетрациклины преимущественно с мочой, в меньшей степени, с желчью.

    Таблица 24. Фармакокинетические параметры тетрациклинов

    Препараты

    Всасываемость (%)

    Связь с белками крови (%)

    Т ½, час.

    Объем распределения, л/кг

    Выведение с мочой, %

    Доксициклин

    95

    90

    18,5-22

    17

    50

    Метациклин

    85

    80-90

    7-14

    1,0

    30

    Тетрациклин

    66

    65

    6-10

    1,3-1,6

    37

    Применяют тетрациклины взрослым и детям старше 8 лет при лечении редких заболеваний, вызванных чувствительными к ним возбудителями. Дозированный режим (таблица 25) зависит от фармакокинетических параметров препарата и тяжести течения заболевания.

    Таблица 25. Дозовый режим применения тетрациклинов взрослым

    Препарат

    Путь введения

    Разовая доза

    Макси-мальная суточная доза

    Количество введений в сутки

    Особенности применения

    Доксициклин

    per os, в/в

    100 мг

    200 мг

    1-2

    Принимать per os во время еды

    Метациклин

    per os

    0,3 г

    1,2 г

    2-3

    Принимать после еды

    Тетрациклин

    per os

    250-500 мг

    2 г

    4

    При применении тетрациклинов возможно развитие аллергических реакций со стороны ЖКТ: могут быть тошнота, рвота, диарея, глоссит, дисфагия, эзофагит, эрозия пищевода; гематотоксичность проявляется в виде гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении, эозинофилии, в отдельных случаях возникает суперинфекция; тетрациклин также вызывает поражение печени и почек, панкреатит, головокружение, пигментацию кожи, слизистых оболочек и зубной эмали у детей, повышение внутричерепного давления, гиповитаминоз, фотосенсибилизацию.

    При проведении комбинированной терапии следует учитывать то, что антациды, соли кальция, магния железа, холестирамин уменьшают всасывание тетрациклинов из ЖКТ. Тетрациклин снижает эффективность пероральных контрацептивов и повышает риск развития маточных кровотечений, повышает нефротоксичность метоксифлурана. При одновременном применении с ретинолом повышается риск развития внутричерепной гипертензии.

    Амфениколы

    Хлорамфеникол (левомицетин) и тиамфеникол относятся к препаратам широкого спектра действия с бактериостатическим эффектом. Механизм действия связан с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот т-РНК на рибосомы.

    После применения через рот биодоступность хлорамфеникола составляет 80 %, а после внутримышечного введения – 70 %. С белками плазмы связывается 50-60 % хлорамфеникола, объем распределения составляет 0,6 - 1 л/кг. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в виде неактивных метаболитов, частично выводится с желчью (в 30 % введенной дозы).

    Хлорамфеникол назначают при инфекциях, вызванных чувствительными к нему возбудителями, включая такие заболевания как брюшной тиф, паратиф, генерализованная форма сальмонеллеза, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, риккетсиоз, хламидиоз, пситтакоз, трахома. Через рот препарат назначают за 30 минут до еды, взрослым по 0,25 - 0,5 г 3-4 раза в сутки (максимальная суточная доза составляет 4 г). Парентерально (п/к, в/м, в/в) вводят по 0,5 - 1 г 2-3 раза в сутки.

    Среди наиболее частых осложнений терапии являются: гематотоксичность (гранулоцитопения, ретикулоцитопения, эритропения, снижение уровня гемоглобина, апластическая анемия), нейротоксичность (психомоторные расстройства, спутанность сознания, зрительные и слуховые галлюцинации, снижение остроты слуха и зрения), поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), возможны также аллергические реакции и угнетение микрофлоры кишечника.

    При проведении комбинированной терапии хлорамфеникол не следует назначать с препаратами, угнетающими кроветворение (сульфаниламиды, производные пиразолона, цитостатики), не применять вместе с фенитоином, неодикумарином, толбутамидом, барбитуратами.

    Сульфаниламиды

    Сульфаниламидные препараты относятся к антибактериальным средствам широкого спектра действия. Они являются производными сульфаниловой кислоты, по химическому строению похожие на парааминобензойную кислоту. Это препараты обладают конкурентным антагонизмом с парааминобензойной кислотой и препятствуют ее использованию микроорганизмами для синтеза дигидрофолиевой кислоты, которая через несколько этапов участвует в синтезе пиримидиновых оснований ДНК и РНК. Таким образом реализуется бактериостатическое действие сульфаниламидов.

    Классифицируют сульфаниламиды по особенностям фармакокинетики, в частности абсорбции в ЖКТ и длительности выведения из организма:

    I. Препараты, хорошо абсорбируются в пищеварительном канале:

    • Препараты короткой продолжительности действия (Т ½ - 8 часов), это: этазол, норсульфазол, сульфадимезин;

    • Препараты средней длительности действия (Т ½ - 8-20 часов), это: сульфазин, метилсульфазин;

    • Препараты длительного действия (Т ½ - 24-48 ч), это: сульфапиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин;

    • Препараты сверхдлительного действия (Т ½ - 65 часов), это: сульфален.

    II. Препараты, практически не абсорбируются в ЖКТ (фтазин, фталазол, сульгин) .

    III. Препараты местного действия (стрептоцид, сульфацил-натрия) .

    IV. Комбинированные препараты, содержащие сульфаниламиды (ко-тримоксазол) .

    Продолжительность действия сульфаниламидов обусловлена лабильным обратимым связыванием с альбумином.

    Соединяясь с белком, сульфаниламиды могут вытеснять из белкового комплекса другие препараты или эндогенные соединения такие как билирубин. Сульфаниламиды могут быть вытеснены из комплекса с белками салицилатами и другими НПВП. Из крови сульфаниламиды хорошо проникают в различные жидкости и ткани организма. Могут накапливаться в тканях, в которых ослаблено кровообращение. Хорошо проходят через плацентарный барьер и могут вызвать метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, прежде всего у новорожденных. Подвергаются метаболизму в печени путем ацетилирования и глюкуронизации (сульфадиметоксин) с образованием неактивных метаболитов. Если препарат подвергается ацетилирования незначительно, то из организма он выводится в активном состоянии и может оказывать противомикробное действие в мочевыводящих путях (этазол, уросульфан).

    Удаляются из организма сульфаниламиды и их метаболиты преимущественно путем фильтрации. Растворимые в липидах сульфаниламиды подвергаются реабсорбции в почечных канальцах после фильтрации клубочками, что вместе с их способностью связываться с белками плазмы обусловливает более продолжительное действие. Ацетилированные соединения не реабсорбируются почками, но в условиях нейтральной или кислой рН мочи способны образовывать осадок (кристаллурию) в мочевых путях. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимые в воде, не образуют осадок.

    Таблица 1. Фармакокинетические параметри оотдельных сульфаниламидов

    Препарат

    Связь с белками крови (%)

    Т ½ (часов)

    Ацетилирование % (моча)

    Выведение с мочой (%)

    Сульфадимезин

    80 – 85

    7

    40 – 80

    Сульфадиметоксин

    90 – 99

    41

    10 – 30

    50

    Сульфален

    33 – 48

    51 – 77

    45 – 77

    12,7

    Сульфаметоксазол/ триметоприм

    44 – 62/70

    10

    60/40 – 50

    Чувствительность микроорганизмов к сульфаниламидам снижается при высокой концентрации ПАБК (гной, детрит), в присутствии фолиевой кислоты, пуриновых и пиримидинових основ.

    Обычно сульфаниламиды применяют в следующих дозах.

    Таблица 2. Дозовый режим применения сульфаниламидов у взрослых.

    Препарат

    Разовая доза

    Суточная доза

    Число приемов в сутки

    Особенности применения

    Сульфадимезин

    1 г

    3 – 4 г

    3 – 4

    Первый прием 2 г

    Сульфадиметоксин

    1 г

    1 г

    1

    В первый день 2 г

    Сульфален

    0,2 – 0,25 г

    0,2–0,25 г

    1

    В первый день 0,8 – 1 г

    Сульфаметоксазол/ триметоприм

    480 мг –

    960 мг

    960 мг – 1920 мг

    2

    Необходима коррекция дозы при нарушении функции почек

    Сульфаниламиды вызывают следующие побочные реакции: аллергические реакции (эритема, крапивница, фотодерматоз, глоссит, конъюнктивит, анафилактический шок), фармакотоксические реакции (диспепсические расстройства, нефротоксичность обусловлена ​​кристаллурией, гранулоцитопения, тромбоцитопения, мегалобластная анемия, внутрисосудистый гемолиз с развитием ядерной желтухи, метгемоглобинемия, негемолитическая желтуха) и иммунобиологические реакции (дисбактериоз кишечника). Возможные взаимодействия сульфаниламидов приведены в таблице 3.

    Таблица 3. Возможное взаимодействие сульфаниламидных препаратов с другими лекарсственными средствами и пищей (Страчунский Л.С. и соавт., 2002; Дериведмедь Л.В. и соавт., 2001)

    Препараты

    Сульфаниламид

    Результат взаимодействия

    Триметоприм

    Все сульфаниламиды

    Повышение силы и спектра противомикробного действия

    Непрямые антикоагулянты

    Все сульфаниламиды

    Повышение риска кровотечений

    Синтетические сахароснижающие средства

    Все сульфаниламиды

    Гипогликемия, перекрестные аллергические реакции

    Нестероидные противовоспалительные средства

    Все сульфаниламиды

    Симптомы передозировки НПВС, угнетение кроветворения

    Местные анестетики (новокаин, бензокаин, прокаин, прокаинамид)

    Все сульфаниламиды

    Снижение активности сульфаниламидов

    Зеленые части растений, цветная капуста, шпинат, бобы (растения, содержащие большое количество ПАБК)

    Все сульфаниламиды

    Снижение активности сульфаниламидов

    Кислые продукты (лимон, клюква, томаты)

    Все сульфаниламиды

    Повышение риска развития кристалурии

    Аскорбиновая кислота, гексаметилентетрамин (средства, подкисляющие мочу)

    Все сульфаниламиды

    Повышение риска развития кристалурии

    Производные аминосалициловой кислоты

    Сульфаниламиды длительного действия

    Обеспечение противомикробного и противовоспалительного д-я

    Антибиотики

    Фталазол

    Потенциювання антибактериального эффекта

    Левомицетин

    Все сульфаниламиды

    Угнетение кроветворения

    Сульфаниламиды, которые хорошо всасываются

    Фталазол

    Потенцирование антибактериального эффекта

    -лактамные антибиотики

    Сульфадиметоксин

    Снижение эффекта а/б

    Рифампицин

    Бисептол

    Снижает Т1/2 триметоприма

    Диуретики (больше тиазиды)

    Бисептол

    Повышение риска тромбоцитопении, перекрестные ал.р.

    Производные салициловой кислоты

    Бисептол

    Повышение действия производных салициловой кислоты

    Пероральные контрацептивы

    Бисептол

    Снижение надежности контрацепции

    Фолиєвая кислота

    Сульфадиметоксин, сульфален, сульфадимизин, сульфамонометоксин, стрептоцид, сульфасалазол, норсульфазол, аргосульфан

    Снижается эффективность сульфаниламидов (конкурентный антагонизм)

    Противоэпилептические лекарственные средства

    Все сульфаниламиды

    Повышается побочное действие противоэпилептических средств

    Противосудорожные лекарственные средства

    Все сульфаниламиды

    Усиливается побочное действие сульфаниламидов за счет увеличения их свободной фракции в крови

    Циклоспорин

    Сульфадиазин, сульфамонометоксин

    Усиливается побочное действие циклоспорина

    Метотрексат

    Сульфадиметоксин, сульфадимезин, сульфален, сульфасалазин, сульфамонометоксин, стрептоцид, аргосульфан

    Усиливается действие метотрексата

    Противомалярийные ЛС

    Сульфадиазин

    Усиливается ПД п/малярийных

    Цитостатические ЛС

    Сульфадиазин

    Усиливается ПД цитостатиков

    Амиодарон

    Сульфадиазин

    Усиливается ПД амиодарона

    Гормональные контрацептивы

    Сульгин, сульфамонометоксин

    Усиливается ПД с/а

    К противопоказаниям при применении сульфаниламидов относят: повышенная чувствительность к сульфаниламидам, заболевания системы крови, почечная недостаточность, тиреотоксикоз, беременность, период кормления грудью, дети до 2-х лет.

    Нитрофураны

    Это синтетические препараты, имеющие или бактерицидный или бактериостатический эффект в отношении отдельных грамположительных и грамотрицательных возбудителей: к ним чувствительна кишечная, дизентерийная палочки, возбудители паратифа, сальмонеллы, холерный вибрион, лямблии, трихомонады, стафилококки, крупные вирусы, возбудители газовой гангрены. Нитрофураны имеют некоторую противогрибковую активность. Качество эффекта, т.е. бактериостатический или бактерицидный, зависит от концентрации нитрафуранов в среде.

    Механизм действия препаратов заключается в угнетении дыхательной цепи (блок НАДН), цикла трикарбоновых кислот (Кребса) и других биохимических процессов в микробной клетке, что приводит к разрушению микробной стенки или цитоплазматической мембраны.

    После применения через рот или хорошо всасываются из ЖКТ (нитрофурантоин, фуразидин, фуразолидон) или не всасываются (нифуроксазид). Распределяются в организме неравномерно. В высоких концентрациях накапливаются в лимфе, в желчи, слюне. Нитрофураны проходят через плацентарный барьер. Препараты частично метаболизируются с образованием неактивных метаболитов. Элиминация нитрофуранов происходит преимущественно почками путем канальцевой секреции. Ощелачивание мочи ускоряет выведение, потому что нитрофураны являются слабыми кислотами. Напротив, подкисление мочи (например, одновременное применение аскорбиновой кислоты, кальция хлорида) способствует их реабсорбции и накоплению в организме, что повышает риск возникновения токсических эффектов.

    Показаниями к применению нитрофуранов являются: диарея инфекционного генеза, хронический колит, энтероколит, бациллярная дизентерия, лямблиоз, паратиф, инфекции мочевых путей. Местно в виде промываний применяют для лечения гнойных ран, инфицированных ожогов, свищей, конъюктивита, санации бронхов при проведении бронхоскопии, промывания полостей (перитонит, эмпиема плевры). При применении препаратов необходимо соблюдать дозовый режим (таблица 4).

    Таблица 4. Дозовый режим для взрослых при применении нитрофуранов

    Препарат

    Разовая доза

    Максимальная суточная доза

    Количество приемов в сутки

    Особенности применения

    Нитрофурантоин

    50 – 100 мг

    400 мг

    1 – 4

    При длительном применении применяют 1 р/с.

    Нифуроксазид

    200 мг

    800 мг

    4

    Курс лечения 3 – 6 дней

    Фуразидин

    100 – 200 мг

    600 мг

    2 – 3

    После еды 7 – 10 дней

    Фуразолидон

    100 – 150 мг

    800 мг

    4

    После еды

    Осложнения терапии, вызываемые нитрофуранами следующие: диспепсические явления (снижение аппетита, тошнота, рвота), аллергические реакции, возможно развитие нейротоксических проявлений (головная боль, головокружение, полинейропатия, поражение зрительного нерва), гематотоксических проявления (эозинофилия, лейкопения, гемоглобинемия, гиперхромные анемия), у новорожденных возможно развитие метгемоглобинемии (вследствие наличия у них легкоокисляемых фетального гемоглобина и недостаточности восстанавливающих ферментов в эритроцитах).

    При проведении терапии нитрофуранами следует учесть возможность взаимодействий. Так нитрофураны нельзя назначать с сульфаниламидами и налидиксовой кислотой ибо это приводит к антагонизму. Следует учитывать что фуразолидон является антагонистом МАО, а это повышает фармакологическую активность норадреналина, адреналина, изадрина, мезатона, дофамина, по этой причине его нельзя применять с ингибиторами МАО, косвенными адреномиметиками, при лечении нельзя употреблять алкоголь и сыр. Кроме фуразолидона токсичность алкоголя повышает нифуроксазид.

    Противопоказания к применению нитрофуранов следующие: повышенная чувствительность к нитрофуранам, нарушение функции почек (не касается нифуроксазида), беременность, дети периода новорожденности, нифуроксазид противопоказан детям до 2-х месяцев.

    Фторхинолоны

    Фторхинолоны являются производными налидиксовой кислоты, в которой в положении 6 цикла гетероциклической системы хинолоны или аналога имеется атом фтора.

    Изменение в химической структуре обуславливает фармакокинетические и фармакодинамические различия по сравнению с хинолонами. Наиболее значимыми клиническими преимуществами фторхинолонов являются:

    - широкий спектр действия;

    - всегда бактерицидный эффект в отношении грамположительных возбудителей, находящихся в стадии деления и грамнегатичних возбудителей, находящихся как в стадии покоя так и размножения;

    - активность в широком диапазоне рН;

    - незначительное негативное влияние на иммунологические показатели организма и микрофлору кишечника после длительного применения;

    - способность проникать в фагоциты, макрофаги, нейтрофилы и в полость абсцессов и производить там антибактериальное действие.

    Механизм действия фторхинолонов связан с ингибированием А-субъединиц бактериальной ДНК-гиразы (топоизомеразы II) и, некоторые фторихинолоны ингибируют и топоизомеразу IV (левофлоксацин) и, таким образом, подавляются жизненно важные функции бактерий, что приводит к гибели микроорганизмов.

    Выделяют следующие стадии антибактериального эффекта фторхинолонов (Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995):

    1. Проникновение в клетку через внешнюю мембрану:

    а) гидрофильные соединения через пориновые каналы (белок Omp F);

    б) липофильные соединения через липосахаридный слой.

    2. Ингибирование функции фермента ДНК-гиразы (топоизомеразы II микроорганизмов):

    а) формирование комплекса фторхинолоны с комплексом "ДНК + субъединица А ДНК-гиразы";

    б) нарушение процесса суперспирализации ДНК и процессов ДНК процесса сшивки разрывов ДНК.

    3. Нарушение биосинтеза ДНК, индукция белков SOS - ответы: нарушение деления клетки.

    4. Необратимое нарушение деления клетки, глубокие структурные изменения в цитоплазме и нуклеотиде, гибель клетки - бактерицидный ефект

    Существует несколько классификаций фторхинолонов, согласно одной из них (авторы Падейская А. Н., Яковлев В. П., 1995) выделяют монофторхинолоны (норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин), дифторхинолоны (ломефлоксацин, спарфлоксацин), трифторхинолоны (флероксацин).

    Фторхинолоны относятся к препаратам широкого спектра действия. Высокочувствительными к ним являются подавляющее большинство штаммов Neisseria spp., Haemophillus spp., B. Catarrhalis, E. Coli, Shigella и Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным относятся Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylocoсcus spp. Среди штаммов Pseudomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp (в том числе S. pneumoniaе), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia есть как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы. Как правило, умеренно - чувствительными являются: Brucella spp., Corynebacterium spp., Yardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Фторхинолоны неактивны в отношении трепонем, грибов и вирусов. Кроме учета чувствительности возбудителя к препарату при назначении фторхинолонов необходимо учитывать их различную способность к накоплению в органах и тканях (таблица 5).

    Таблица 5. Накопление фторхинолонов в тканях и жидкостях человека

    (Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)

    Исследуемый материал

    Офлокса-цин

    Левофлок-сацин

    Ципрофлок-сацин

    Пефлок-сацин

    Норфлок-сацин

    Носовой секрет

    + + + +

    + + + +

    + + +

    + + +

    + + +

    Бронхиальний секрет

    + + +

    + + +

    + + +

    + + +

    Мокрота

    + + +

    + + +

    + + + +

    Лимфа

    + + +

    + + +

    Секрет предстательной жел

    + + +

    + +

    + +

    + + + +

    + +

    Сок поджелудочной железы

    + + +

    + +

    + +

    + + + +

    Асцитическая жидкость

    + + +

    + + +

    + + +

    + + +

    Легкие

    + + + +

    + + + +

    + + + +

    + + + +

    Слизистая бронхов

    + +

    + + + +

    Кости

    + + + +

    + + +

    + +

    + +

    Кожа

    + + + +

    + + +

    + + +

    Стенка желчного пузыря

    + + +

    + + +

    Миндалины

    + + +

    + + +

    + + + +

    Предстательная железа

    + + + +

    + + + +

    + + + +

    + + +

    Яичники

    + + +

    + + +

    + + + +

    Миометрий

    + + +

    + + +

    + + + +

    + + +

    Эндометрий

    + + +

    + + +

    + + + +

    То есть, в зависимости от места локализации инфекционного процесса предпочтение необходимо отдавать фторхинолонам, создающим именно там терапевтические концентрации.

    Следует также учитывать особенности фармакокинетических параметров различных представителей класса фторхинолонов (таблица 6).

    Таблица 6. Фармакокинетические параметры фторхинолонов

    Препараты

    Связь с белком (%)

    Т ½

    (час.)

    Биодоступность (%)

    Экскреция с мочой

    В активном состоянии

    Метаболиты

    Норфлоксацин

    15

    3-4,5

    35-40

    30-40

    20

    Пефлоксацин

    20-30

    6-14

    95-100

    10

    50-60

    Офлоксацин

    10

    3,5

    95-100

    70-90

    5-10

    Левофлоксацин

    30-40

    6-8

    100

    < 85

    5

    Ципрофлоксацин

    35

    3-4,5

    80

    65

    15

    Моксифлоксацин

    40

    12

    90

    45 (с мочой и калом)

    Все фторхинолоны подвергаются метаболизму в организме, в меньшей степени это касается офлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина. Обычно препараты выводятся с мочой в активном состоянии - целесообразно применять при инфекциях мочевыводящих путей.

    Основными показаниями к применению фторхинолонов являются: инфекции дыхательных путей, среднего уха, придаточных пазух носа, глаз, органов пищеварительного тракта, желчного пузыря и желчевыводящих путей, почек и мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей, костей и суставов, половых органов, гонорея, перитонит, сепсис, профилактика и лечение инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе на фоне лечения иммунодепрессантами и при нейтропении.

    Режим дозирования при применении фторхинолонов зависит от тяжести течения и локализации инфекции (таблица 7).

    Таблица 7. Дозовый режим применения фторхинолонов у взрослых

    Препарат

    Путь введения

    Разовая доза

    Максимальная суточная доза

    Число приемов в сутки

    Особенности

    Норфлоксацин

    реr os

    400 мг

    800 мг

    2

    За час до еды или через 2 часа после еды

    Пефлоксацин

    реr os

    400 мг

    800 мг

    2

    Во время еды

    в/в

    400-800 мг

    1200 мг

    1

    Коррекция при почечной недостаточности

    Офлоксацин

    реr os

    100-200 мг

    400 мг

    2

    До еды

    в/в

    200-400 мг

    800 мг

    2

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    Левофлоксацин

    реr os

    250 мг

    500 мг

    1-2

    Не зависит от приема пищиі

    в/в

    250-500 мг

    1000 мг

    1-2

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    Ципрофлоксацин

    реr os

    125-250-500 мг

    1000 мг

    2

    Не зависит от приема пищи

    в/в

    200-400 мг

    800 мг

    2

    Коррекция дозы при почечной недостаточности

    Моксифлоксацин

    реr os

    400 мг

    400 мг

    2

    Не зависит от приема пищи

    в/в

    400 мг

    400 мг

    1

    Продолжительность курса лечения зависит от вида инфекции.

    При применении фторхинолонов следует обратить внимание на наиболее значимые взаимодействия с другими препаратами (таблица 8).

    Таблица 8. Взаимодействие фторхинолонов (ФХ) с препаратами других фармакологических групп (Падейская Е.Н., Яковлєв В.П., 1995)

    Препараты

    Возможные эффекты

    Механизм взаимодействия

    ФХ, для которых возможно взаимодействие

    Антациды, препараты висмута, сукралфат

    Снижение биодоступност ФХ

    Связь ФХ з ионами металлов

    Все ФХ

    Теофиллин, аміинофиллин

    Относительная передозировка ксантинов

    Ингибирование ФХ метаболизма ксантинов

    Норфлоксацин

    Пефлоксацин

    Ципрофлоксацин

    Пероральные антикоагулянты

    Снижение свертывания крови

    Норфлоксацин

    Пефлоксацин

    Офлоксацин

    Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

    Повышение возбудимости ЦНС, судороги

    Ингибирование процесса связывания ГАМК с рецепторами

    Норфлоксацин,

    Офлоксацин,

    Ломефлоксацин,

    Ципрофлоксацин

    Алкоголь

    Повышение возбудимости ЦНС, судороги

    Ингибирование процесса связывания ГАМК с рецепторами

    Все ФХ

    Метронидазол, имипенем

    Усиление побочного действия на ЦНС

    Азлоциллин, циметидин в/в, пробенецид

    Повышение концентрации ФХ в крови

    Снижение канальцевой секреции

    ФХ, которые преимущественно выводятся с мочой

    Инфузионные растворы со щелочной рН

    Снижение антибактериального эффекта

    Нейтрализация

    ФХ для внутривенного введения

    Глюкокортикостероидные средства

    Тендовагинит, разрыв сухожилий

    Моксифлоксацин

    Фторхинолоны, как и другие антибактериальные средства могут вызвать следующие осложнения терапии: аллергические реакции (зуд, гиперемия кожи, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, шок, фотосенсибилизация, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, экссудативная полиморфная эритема); фармакотоксические реакции (тошнота, диарея, псевдомембранозный колит, гипогликемия, порфирия, головная боль, головокружение, сонливость, нарушения сна, парестезии, тремор, беспокойство, чувство страха, судороги, спутанность сознания, нарушения зрения, слуха, вкуса, нарушение тактильной чувствительности, психотические реакции, галлюцинации, депрессия, нарушение координации движений, тахикардия, артериальная гипотензия, коллапс, мышечная слабость, поражение сухожилий, миалгия, артралгия, повышение активности печеночных трансаминаз, билирубина и креатинина в сыворотке крови, гепатит, интерстициальный нефрит, эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, флебит, васкулит, пневмонит), иммунобиологические (дисбактериоз, суперинфекция) .

    Фторхинолоны противопоказаны при повышенной чувствительности, эпилепсии, детям до 18 лет, беременным, женщинами в период кормления грудью.

    Производные имидазолов

    Препараты этой группы легко проникают внутрь анаэробных микроорганизмов, где подвергаются восстановлению (под влиянием нитроредуктазы) с образованием вещества, разрушающего бактериальную ДНК. Вас. fragilis превращает их в метаболиты, подавляющие отдельные аэробные микроорганизмы. Поэтому метронидазол, тинидазол, орнидазол являются эффективными средствами для лечения смешанных инфекций.

    Благодаря возможности влияния на анаэробные микроорганизмы и простейшие, препараты применяют в лечении амебиаза, урогенитального трихомониаза, неспецифического лямблиоза, хирургических инфекций вызванных чувствительными штаммами, для профилактики анаэробных инфекций при хирургических вмешательствах у пациентов групп риска, инфекций мозга (абсцесс мозга, менингит), абсцедирующей пневмонии, абсцесса легких, перитонита, абсцесса печени, инфекционных осложнений после операций на толстом кишечнике, эндометрита, инфекционных осложнений после гистерэктомии, ангины Симаковского-Плаута-Венсана, остеомиелита, эндокардита, газовой гангрены, септицемии, инфекций полости рта, зубов, челюсти.

    После попадания в кровь препараты распространяются в различных органах и тканях (таблица 9).

    Таблица 9. Содержание производных имидазола в органах (в % от уровня в сыворотке крови) по Гусель В.А., Маркова Н.В., 1989

    Ткани

    Метронидазол

    Тинидазол

    Двенадцатиперстная кишка

    -

    95

    Тонкая кишка

    85

    110

    Аппендикс

    55

    70

    Толстая кишка

    70

    55

    Перитонеальная жидкость

    55

    65

    Мышцы живота

    110

    85

    Матка

    95

    -

    Подкожная ткань

    10

    15

    Кости

    80

    -

    Стенка желчного пузыря

    -

    65

    Желчь в пузыре

    135

    125

    Желчь в протоке

    55

    45

    Молоко

    90

    180

    Ликвор

    120

    90

    Слизистая внутреннего уха

    180

    -

    Учет способности к накоплению препаратов позволяет повысить эффективность леченияя.

    После применения через рот всасываемость метронидазола, тинидазола, орнидазола составляет около 90%. Связь с белками плазмы у метронидазола 10%, у тинидазола 12%, орнидазола 13%. Подвергаются метаболизму в организме, основными их метаболитами являются гидроксилированные соединения, которые также подавляют анаэробные микроорганизмы. Период полувыведения у метронидазола 8 - 10 часов, орнидазола - 13 часов, у тинидазола 12 - 14 часов. Выводятся из организма преимущественно с мочой и в меньшей степени с калом.

    Режим дозирования при применении препаратов зависит от тяжести течения инфекции и нозологической формы.

    Среди наиболее частых осложнений терапии следует назвать: снижение аппетита, металлический привкус во рту, тошнота, рвота, диарея, атаксия, дизартрия, головокружение, головная боль, судороги, онемение конечностей, парестезии, угнетение лейкопоэза, дисбактериоз кишечника, аллергические реакции, окрашивание мочи в темный цвет.

    При применении производных имидазолов следует учитывать их способность повышать токсичность алкоголя (кроме орнидазола), орнидазол и метронидазол потенцируют действие пероральных антикоагулянтов кумаринового ряда, орнидазол увеличивает продолжительность миорелаксирующего эффекта векурония бромида. Одновременное применение метронидазола и барбитуратов или фенитоина приводит к уменьшению эффективности метронидазола.

    К противопоказаниям к назначению относятся: I триместр беременности (во II-м и III-м триместре метронидазол может быть назначен исключительно по жизненным показаниям), органические поражения ЦНС, заболевания крови, повышенная чувствительность, период кормления грудью.

    Противирусные препараты

    Противовирусные препараты классифицируют в зависимости от химической структуры и механизма действия. К нуклеозидам и нуклеотидам относятся ацикловир, рибавирин, ганцикловир, валацикловир, бривудин. Механизм их действия заключается во взаимодействии с ДНК - полимеразой вируса и встраивании в ДНК, в результате чего формируется дефектная ДНК. Ремантадин относится к циклическим аминам и предупреждает включение вируса в клетки хозяина. Применяется как профилактическое средство против вирусов гриппа А (особенно А2) и В.

    Ингибиторы нейраминидазы (занамивир, оселталивир) влияют на вирусы типа А и В, нарушая их агрегацию и выход из клеток. Препараты применяют в комплексном лечении гриппа.

    Ингибиторы протеазы (саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир) подавляют протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2, что приводит к синтезу незрелых частей ВИЧ, которые неспособны поддерживать дальнейшее развитие инфекции.

    Нуклеотидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (цидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин), попадая внутрь клеток под воздействием клеточных киназ, подвергаются фосфорилированию до трифосфата, а он действует как ингибитор и одновременно как субстрат для обратной транскриптазы ретровирусов, включая ВИЧ. За счет этого дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется благодаря встраиванию трифосфата в соответствующие цепочки ее молекулы.

    Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин, ифавиренц) непосредственно связываются с ферментом и блокируют РНК-и ДНК - зависимую активность ДНК - полимеразы и, таким образом, вызывают разрушение каталитического центра энзима. Активность препаратов этой группы не связана с трифосфатами.

    Особенности кинетики отдельных противовирусных препаратов приведены в таблице 34. Ацикловир при применении на кожу и слизистые практически не всасывается. После внутривенного или введения через рот фармакокинетические параметры у детей старше 1 года соответствуют таким, как у взрослых. Рибавирин плохо связывается с белками плазмы, но накапливается в эритроцитах. Выводится с мочой путем гломерулярной фильтрации в неизмененном виде и в виде метаболитов. Период полувыведения составляет около 2-х недель. Саквинавир метаболизируется в печени за счет изофермента цитохрома Р 450 - СУЗА4.

    Таблица 10. Фармакокинетика противовирусных препаратов

    Препарат

    Путь ведения

    Т ½ (час.)

    Связь с белками плазмы (%)

    Био-

    доступность (%)

    Путь выведения

    Ацикловир

    в/в

    2,9

    15,4

    С мочой в неизмен. состоянии

    per os

    3,3

    15,4

    13-21

    С мочой в неизмен. состоянии

    Ганцикловир

    в/в

    2,9

    1-2

    per os

    1-2

    6-9

    С калом

    Валоцикловир

    per os

    3

    15

    С мочой

    Саквинавир

    per os

    97

    С калом

    Ритонавир

    per os

    98-99

    94

    С калом

    Нелфинавир

    per os

    2,5-5

    78

    С калом

    Диданозин

    per os

    1,6

    20% выводится с мочой

    Ламивудин

    per os

    5-7

    80-85

    С мочой в неизмен.состоянии

    Невирапин

    per os

    90

    С мочой

    Ифавиренц

    per os

    52-76

    99,7

    14-34% выводится с мочой, 1% в неизмененном виде

    Занамивир

    Ин-галя-ция

    2,5-5,1

    < 10

    С мочой

    Оселтамивир

    per os

    6-10

    42

    75

    С мочой

    Ритонавир метаболизируется системой цитохрома Р-450 до гидроксилированных неактивных метаболитов с последующей их глюкуронизацией. Нелфинавир частично метаболизируется цитохромом Р- 450 изоферментом СУРЗА. Ламивудин в печени метаболизируется незначительно (5-10% дозы). Невирапин интенсивно метаболизируется с участием цитохрома Р-450. Ифавиренц по-разному влияет на изоферменты цитохрома Р-450: ингибирует СУР2С9, СУР2С19, СУРЗА4 и стимулирует СУР2Е1. Оселтамивир не влияет на цитохром Р-450, а метаболизируется за счет эстераз. Инозит пранобекс в организме метаболизируется с образованием мочевой кислоты.

    Таблица 11. Дозовый режим для взрослых и показания для применения противовирусных препаратов

    Препарат

    Способ применения

    Разовая доза

    Количество введений в с.

    Особенности применения

    Показания для применения

    Ацикловир

    На кожу и слизистые

    10 мм

    5

    Кератит, простой герпес кожи, слизистых оболочек, генитальний герпес

    Ацикловир

    per os

    200 мг

    400 мг

    800 мг

    2-5

    Доза зависит от возбудителя

    Лечение и профилактика инфекций, вызванных Herpes simplex, ветряная оспа, опоясывающий лишай

    Ацикловир

    в/в

    5 мг/кг

    10 мг/кг

    3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Рибавирин

    per os

    200 мг

    3-4

    Контроль состава крови

    Вирусный гепатит, опоясывающий лишай, герпес, грипп, вирусная геморрагическая лихорадка

    Ганцикловир

    per os

    1 г

    3

    Применять во время еды

    ЦМВ – ретинит, в том числе у больных СПИД

    Ганцикловир

    в/в

    5 мг/кг

    2

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Тяжелое течение ЦМВ – инфекции

    Валоцикловир

    per os

    1 г

    3

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Опоясывающий герпес, профилактика ЦМВ - инфекции

    0,5

    2

    Ремантадин

    per os

    0,1 г

    1-2

    Применение после еды

    Профилактика и лечение гриппа

    Саквинавир

    per os

    1,2 г

    3

    Через 2 часа после еды

    Лечение взрослых ВИЧ-инфицированных

    Индинавир

    per os

    800 мг

    3

    За 1 час до или через 2 часа после еды

    Лечение взрослых с ВИЧ – 1 – инфекцией

    Ритонавир

    per os

    600 мг

    2

    Во время еды

    ВИЧ – инфекция

    Нелфинавр

    per os

    750 мг

    3

    Во время еды

    ВИЧ – 1 – инфицированные

    Цидовудин

    per os

    200 мг

    6

    Поддерживающиая терапия при ВИЧ – инфекции

    Диданозин

    per os

    100 мг – 300 мг

    2

    За час до еды

    Лечение ВИЧ - инфицированных

    Ламивудин

    per os

    100 мг

    1

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Лікування хронічного гепатиту В

    Невирапин

    per os

    200 мг

    1-2

    ВИЧ – инфекция

    Ифавиренц

    per os

    600 мг

    1

    ВИЧ – инфекция

    Занамивир

    Ингаляция

    per os

    5 мг

    2

    Применяют не позднее 2-х суток с начала заболеваничя

    Неосложненный грипп

    Оселтамивир

    per os

    75 мг

    2

    Во время еды

    Лечение гриппа

    Инозит пранобекс

    per os

    50 мг/кг в сутки

    3-4

    После еды

    Вирусные инфекции

    Комбинированная терапия при применении вирусных средств может привести к физико-химическому и/или фармакокинетическому взаимодействию. Пробенецид при применении с ацикловиром повышает уровень последнего в крови. Одновременное введение ацикловира и микофенолат мофетила приводит к повышению концентрации обоих препаратов. Возможно повышение нейро-и нефротоксичности при применении ацикловира с другими лекарственными средствами, имеющими такую ​​же токсичность. Пробенецид увеличивает период полувыведения ганцикловира.

    При одновременном применении цидовудина и ганцикловира повышается вероятность нейтропении и анемии. Ганцикловир может увеличивать АUС для диданозина. При одновременном введении ганцикловира и имипенема/циластатина возможно появление генерализованных судорог. Лекарственные средства, подавляющие репликацию делящихся клеток, могут усиливать токсические реакции ганцикловира. К таким препаратам относятся: дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В. Лекарственные средства, которые метаболизируются изоферментом СУРЗА4, могут изменять фармакокинетику саквинавира. На АUС влиял одновременный прием саквинавира и/или нелфинавира, ритонавира, кларитромицина. Саквинавир повышает АUС терфенадина, сопровождающееся кардиотоксичностью.

    Саквиновир нельзя одновременно применять с цизапридом и астемизолом. Саквинавир повышает концентрацию кетоконазола. АUС саквинавира повышает делавирдин и снижает невирапин.

    Рифампицин, ифавиренц снижают концентрацию в крови индинавира, а кетоконазол, делавирдин повышают. Концентрацию индинавира, ритонавира, нелфинавира также снижают фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, дексаметазон. При одновременном применении с индинавиром аторвастатина, церивастатина, ловастатина, симвастатина повышается риск миопатии, включая рабдомиолиз.

    Ритонавир повышает в крови концентрацию амиодарона, астемизола, итраконазола, кетоконазола, бепридила, цизаприда, клозапина, дигидроерготамина, эрготамина, энкаинида, флекаида, пироксикама, пропафенона, клонидина, рифабутина, терфенадина. Одновременное применение ритонавира с хлоразепамом, диазепамом, мидазоламом, тризоламом, золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении. Ритонавир снижает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина, увеличивает АUС саквинавира, нелфинавира, индинавира, кларитромицина, триметоприма, рифабутина, уменьшает АUС цидовудина, теофиллина, этинилэстрадиола, сульфаметоксазола. Не рекомендуется одновременное применение с анальгетиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными средствами, антидепрессантами, антипсихотическими препаратами, антагонистами кальция.

    Рифампицин снижает АUС нелфинавира. Одновременное применение нелфинавиру и терфенадина приводит к повышению концентрации и кардиотоксичности последнего. Нелфинавир пролонгирует седативный эффект триазолама и мидозалома.

    При одновременном применении цидовудина снижается уровень дифенина в крови. Прием парацетамола при лечении цидовудином повышает риск развития нейтропении. Пробенецид увеличивает период полувыведения цидовудина. Метаболизм цидовудина замедляют: кислота ацетилсалициловая, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат. Цидовудин повышает нефро-и гематоксичнисть других препаратив.

    Диданозин нельзя применять одновременно с антибиотиками тетрациклинового ряда, при применении с гинцикловиром повышается риск снижения гемоглобина в крови.

    Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола повышает концентрацию ламивудина в плазме крови. Ламивудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование залцетибина.

    Ифавиренц подавляет метаболизм терфенадина, астемизола, цизаприда, мидазолама, триазолама, что может привести к развитию опасных побочных действий. Ифавиренц уменьшает концентрацию в крови индинавира и повышает концентрацию саквинавира, а также влияет на фармакокинетику кларитромицина и повышает токсичность ритонавира.

    Имуннодепресивные средства уменьшают иммуностимулирующее влияние инозита пранобексу.

    При применении противовирусных средств следует учитывать возможность таких побочных действий, как поражение желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея), изменения со стороны гепатобилиарной системы (повышение активности печеночных ферментов), гематотоксичность, проявления поражений центральной нервной системы (головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, спутанность сознания, галлюцинации, тремор, психозы, кома), возможны также аллергические реакции и повышение уровня креатинина и мочевины в крови.

    Противогрибковые средства

    Противогрибковые препараты делятся на три основные группы:

    1) лекарственные средства, применяемые в дерматологии, к этой подгруппе относятся следующие препараты для местного применения:

    а) антибиотики (нистатин, натамицин, гризеофульвин);

    б) производные имидазола и триазола (клотримазол, миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, кетоконазол, бифоназол, оксиконазол, фентиконазол, омоконазол, сертоконазол);

    в) другие противогрибковые препараты для местного применения (кислота салициловая, циклопирокс, тербинафин, толциклат, нафтифин).

    Для системного применения в дерматологии могут быть рекомендованы гризеофульвин, тербинафин;

    2) лекарственные средства, применяемые в гинекологии:

    а) антибиотики (нистатин, натамицин);

    б) производные имидазола (клотримазол, миконазол, эконазол, изоконазол, тиоконазол, фентиконазол, омоконазол);

    3) противогрибковые средства для системного применения:

    а) антибиотики (амфотерицин В);

    б) производные имидазола (кетоконазол);

    в) производные триазола (флуконазол, итраконазол) .

    Противогрибковые средства имеют разный спектр действия. Нистатин влияет на грибы рода Candida, а антибиотик амфотерицин В на следующие виды грибов: Asperigillus, Cryptococcus, Blastomycetes, Sporotrichum, Mucoromycetes, Coccidiomycetes, Histoplasma.

    При применении через рот нистатин, амфотерицин В плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, кетоконазол, флуконазол, интраконазол хорошо. Амфотерицин В после введения попадает в перитонеальную, плевральную, синовиальную жидкость.

    Терапевтические концентрации почти во всех тканях, включая ликвор, создают флуконазол, итраконазол. Флуконазол не подвергается биотрансформации и выводится в неизмененном виде с мочой.

    Особенности фармакокинетики противогрибковых препаратов для системного применения приведены в таблице 12.

    Таблица 12. Параметры фармакокинетики противогрибковых средств

    Препарат

    Биодоступ

    ность (%)

    Связь с белком (%)

    Т ½ (час.)

    Биотранс

    формация

    Путь выведения

    Амфотерицин В

    90

    24

    с мочой

    Кетоконазол

    84-99

    8

    частичная

    с калом 57%

    с мочой 13%

    Флуконазол

    90

    11-12

    30

    отсутствует

    с мочой

    Итраконазол

    99,8

    подвергается метаболизму

    Тербинафин

    99

    17

    Показаниями для применения противогрибковых препаратов являются поверхностные (локализованные) или глубокие (системные) микозы. Дозы препаратов для системного применения назначают с учетом функции почек (табл. 13).

    Таблица 13. Дозовый режим противогрибковых препаратов для взрослых

    Препараты

    Путь введения

    Разовая доза

    Максимальная суточная доза

    Число приемов

    Особенности применения

    Амфотерицин В

    в/в

    0,25 мг/кг – 1 мг/кг

    1,5 мг/кг

    1

    Длительность инфузии 6 часов

    Кетоконозол

    per os

    200 мг

    400 мг

    1

    Во время еды

    Флуконазол

    в/в

    per os

    200-400 мг

    800 мг

    1

    Коррекция дозы при нарушении функции почек

    Итраконазол

    per os

    0,1-0,2 г

    0,4 г

    1-2

    После еды

    Гризеофульвин

    per os

    1 г

    1 г

    1

    Во время еды с 1 чайной ложкой растительного масла

    Тербинафин

    per os

    250 мг

    250 мг

    1

    При проведении комбинированной терапии следует учитывать, что подавляющее большинство противогрибковых препаратов (флуконазол, кетоконазол и другие) являются ингибиторамы цитохрома Р-450 печени, что замедляет метаболизм и повышает токсичность многих препаратов (теофиллин, цизаприд, астемизол, мидазолам, триазолам, циклоспорин, пероральные контрацептивы), или снижает эффективность, например, терфенадина. Противогрибковые препараты повышают токсичность непрямых антикоагулянтов, противовирусных препаратов.

    Среди осложнений терапии при применении препаратов системного действия чаще встречаются расстройства со стороны ЖКТ и печени, а также нейро-и гематотоксичность. Возможно развитие аллергических реакций.

    Цель занятия.

    1. Усвоить классификации антибиотиков.

    I. Классификация антибиотиков по механизму действия:

    1) Антибиотики, нарушающие синтез биополимеров оболочки микробной клетки: бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины), ристомицин, ванкомицин и др.

    2) Антибиотики, нарушающие проницаемость оболочки микробной клетки: полиены (нистатин, амфотерицин В), полимиксины и др.

    3) Антибиотики, ингибирующие синтез белков микроорганизмов: макролиды, аминогликозиды, тетрациклины, левомицетин, линкомицин и др.

    4) Антибиотики, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: рифампицины, гризеофульвин. Таким механизмом, в основном, обладают противоопухолевые антибиотики и иммуносупрессанты.

    II. Классификация по спектру антибактериального действия и химическому строению:

    I. С преимущественным действием на грамположительную микрофлору:

    1) Бета-лактамные антибиотики:

      • Пенициллины:

    • биосинтетические – бензилпенициллин (калиевая, нaтриевая соли), бициллины, феноксиметилпенициллин;

    • полусинтетические – метициллин, карбенициллин, ампициллин, амоксициллин, амоксиклав, мезлоциллин, оксациллин, диклоксациллин и др.

      • Цефалоспорины:

    1-го поколения – цефазолин (кефзол), цефалотин, цефалексин, цефалоридин и др.;

    2-го поколения – цефуроксим, цефокситин, цефаклор и др.;

    3-го поколения – цефотаксим (клафоран), цефиксим, цефтриаксон и др.;

    4-го поколения – цефипин, цефпиром и др.;

      • Другие бета-лактамные препараты (карбапенемы и монобактамы) – имипенем, азтреонам, тиенам.

    2) Макролиды и азалиды – эритромицин, рокситромицин, кларитрамицин, азитромицин (сумамед).

    3) Антибиотики по специальным показаниям – рифампицины, линкозамины (линкомицин, клиндамицин), новобиоцин, ристомицин, ванкомицин, фузидат натрия и др.

    П. С преимущественным действием на грамотрицательную микрофлору:

    1) Аминогликозиды – стрептомицины, канамицин, гентамицин, амикацин, сизомицин, тобрамицин;

    2) Полимиксины – полимиксин В и Е.

    III. Действующие на грамположительную и грамотрицательную флору:

    1) Тетрациклины:

    а) биосинтетические – тетрациклин, окситетрациклина;

    б) полусинтетические – метациклин, доксициклин (вибрамицин);

    в) комбинированные – олететрин.

    2) Группы левомицетина – левомицетин (хлорамфеникол), синтомицин.

    IV. Действующие на грамположительную и грамотрицательную микрофлору и применяемые локально – аминогликозиды (неомицин, мономицин), полимиксины, синтомицин, бацитрацин, гелиомицин, грамицидин.

    V. Противогрибковые – полиены (нистатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамин, микогептин), гризеофульвин.

    VI. Противоопухолевые – дактиномицин, дауномицин, митомицин, рубомицин, блеомицин и др.

    Усвоить:

    а.фармакодинамику, характер и спектр антимикробного действия следующих соединений:

    • Сульфаниламидных лекарственных средств:

    • хорошо всасывающихся в ЖКТ, которые применяются при системных инфекциях: норсульфазол, сульфадиметоксин (мадрибон), сульфадимезин, сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален;

    • плохо всасывающихся из ЖКТ, которые применяются для лечения кишечных инфекций: фталазол;

    • комбинированных:

    • соединения с триметопримом: Ко-тримоксазол (бисептол, бактрим, берлоцид);

    • соединения с аминосалициловой кислотой: салазосульфаниламиды (сульфасалазин);

    • для местного и наружного применения: стрептоцид, сульфацил-натрий (альбуцид), сульфаргин, аргосульфан.

    • нитрофуранов: фурацилин, фуразолидон, фурадонин, нитрофурантоин, нифуроксазид;

    • оксихинолинов: нитроксолин, хлорхинальдол;

    • хинолонов: оксолиниевая кислота;

    • налидиксовой кислоты неграм, невиграмон;

    • пипемидиновой кислоты: палин, пимидель;

    • нитроимидазолов: метронидазол (трихопол, метрогил, флагил), орнидазол, тинидазол, секнидазол.

    • производных хиноксалина (диоксидин, хиноксидин).

    1. фармакокинетику ведущих представителей новых групп антимикробных соединений и принципы выбора путей введения этих препаратов;

    2. основные биохимические механизмы микробной клетки, являющиеся объектом медикаментозного воздействия СЛС;

    3. нежелательные эффекты изучаемых ЛС, принципы их раннего обнаружения и профилактики;

    4. основные виды взаимодействия между изучаемыми антимикробными средствами и основанные на этом принципы комбинированной терапии;

    5. сравнительную характеристику ведущих представителей изучаемых классов антимикробных соединений и критерии их выбора у конкретного больного;

    6. возрастные особенности, которые следует учитывать при выборе необходимого химиотерапевтического средства, его дозы и режим введения.

    2. Знать:

    I Основные принципы химиотерапии (рациональный выбор препарата, начало лечения, путь введения, доза, интервал введения, длительность терапии, комбинированное лечение, повышение иммунологической реактивности организма).

    II. Критерии оценки химиотерапевтических средств.

    III. Oсновные патогенетические механизмы действия антибиотиков фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику антибиотиков:

    а) группы пенициллина;

    б) группы цефалоспоринов;

    в) группы монобактамов;

    г) группы карбапенемов;

    д) группы аминогликозидов;

    е) группы макролидов;

    ж) группы тетрациклинов;

    з) группы хлорамфеникола;

    и) группы линкозамидов;

    к) других групп (гликопептидов, рифампицина, полимиксинов и др.);

    л) локального и наружного применения (бацитрацин, банеоцин, биопарокс, грамицидин, гелиомицин, бактробан);

    1. Классификацию, механизм действия, фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику противогрибковых средств.

    • Препараты группы азолов: флуконазол (медофлюкон, дифлазон, дифлюкан, микосист, флюкостат, форкан), интраконазол (орунгал), кетоконазол (низорал, ороназол);

    • Препараты группы аллиламинов: тербинафин (ламизил, экзифин):

    • Противогрибковые антибиотики: амфотерицин В (амбизом), гризеофульфин, нистатин, натамицин (пимафуцин)

      1. Классификацию, механизм действия, фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику фторхинолонов (Левофлоксацин, Моксифлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Гатифлоксацин, Ципрофлоксацин)

      2. Классификацию, механизм действия, фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику сульфаниламиднов (Ко-тримоксазол Сульфасалазин)

    IV. Осложнения антимикробной терапии:

      1. развитие аллергических реакций (анафилактический шок, отек Квинке, крапивница, ринит, коньюнктивит, дерматит и др.);

      2. развитие полирезистентности у микроорганизмов (биологическая, видовая, вторичная, персистирующая, перекрестная);

      3. развитие суперинфекции на фоне лечения первичного заболевания (кандидамикоз, стафилококкоз, гиповитаминоз);

      4. прямые органотропные токсические эффекты (нейротоксический, гепатотоксический, нефротоксический, гастроинтестинальные нарушения, поражение кроветворного аппарата и др.);

      5. развитие реакции обострения (эндотоксической);

      6. мутагенное, тератогенное, эмбриотоксическое действие.

    3. Уметь:

    а) выбрать конкретному больному антибиотикотерапию, определить критерии эффективности и безопасности ее применения;

    б) охарактеризовать принципы комбинированного применения антибиотиков и других ЛС;

    в) оказать ургентную помощь при: острой пневмонии, септическом шоке, аллергическом шоке.

    Задание для самопроверки исходного уровня.

          1. Перечислите патогенетические механизмы действия антибиотиков.

          2. Назовите основные классификации антибиотиков.

          3. Перечислите основные группы антибиотиков, оказывающих бактерицидное или бактериостатическое действие.

          4. Приведите классификацию пенициллинов, цефалоспоринов, аминогликозидов, тетрациклинов.

          5. Антибиотики, подавляющие жизнедеятельность синегнойной палочки: цефалоспорины 3-го, 4-го поколений, аминогликозиды 2-го и 3-го поколений, полимиксины, карбенициллин и др.

          6. Назовите критерии, определяющие выбор антибиотика для лечения инфекционного процесса.

          7. Перечислите критерии эффективности действия антибиотика.

          8. Укажите этапы оценки действия антибиотика во временном аспекте. Тактика врача на этих этапах.

          9. Какие органы и системы участвуют в элиминации антибиотиков и значение этого процесса?

          10. Какие особенности организма следует учитывать при назначении антибиотиков?

          11. Назовите клинико-лабораторные показатели, характеризующие функцию почек, печени. Какое значение они имеют при выборе антибиотика?

          12. Составьте план ургентной помощи при острой пневмонии.

    Контрольные вопросы изучаемой темы.

                1. Перечислите нежелательные эффекты антибиотикотерапии, способы их профилактики и лечения.

                2. Назовите клинико-фармакологические принципы выбора и подбора антибиотика при лечении инфекционного процесса.

                3. Назовите принципы, положенные в основу классификации антибиотиков.

                4. Дайте классификацию пенициллинов.

                5. Назовите дозы пенициллина для лечения острой пневмонии. Какие существуют способы введения пенициллинов?

                6. Какие имеются отличия полусинтетических пенициллинов от природных? Объясните принцип создания формы «ампиокс».

                7. Какие особенности клинического эффекта свойственны карбенициллину?

                8. В каких случаях для подавления инфекционного процесса следует выбрать цефалоспорины? Как они классифицируются, основные побочные эффекты?

                9. Назовите общие свойства пенициллинов и цефалоспоринов. Какое это имеет практическое значение при лечении больных и выборе комбинированной терапии?

                10. С какими антибиотиками не комбинируют цефалоспорины? Объясните свой ответ.

    1. Дайте классификацию аминогликозидов. Назовите основной препарат этой группы и дозу при лечении пневмонии.

    2. С каким ЛС не комбинируют аминогликозиды? Обоснуйте ответ.

    3. Известно, что гентамицин выделяется с грудным молоком. Как вы оцениваете лечение гентамицином кормящей матери? Можно ли сохранять при этом грудное кормление?

    4. Укажите особенности фармакокинетики и фармакодинамики линкомицина.

    5. При каком заболевании макролиды являются препаратом первого выбора?

    6. Дайте классификацию тетрациклинов. Какие особенности фармакокинетического эффекта свойственны тетрациклинам?

    7. Кому нельзя применять тетрациклины и почему?

    8. Какие антибиотики нельзя давать беременным? Обоснуйте свой ответ.

    9. Составьте таблицу антибиотиков, которые применяются у детей.

    10. Назовите особенности применения левомицетина, его побочные эффекты.

    11. Особенности примения противогрибковых лекарственных средств.

    Перечень практических работ.

    А. Домашнее задание.

          1. Выписать рецепты на антибиотики (для приема внутрь и парентерально), представленные в разделе «Цель занятия», указать принципы выбора, объяснить кратность и способ введения, длительность лечения.

          2. Отметить возможные эффективные и нежелательные комбинации антибиотиков.

    В. Самостоятельная практическая работа на занятии.

                1. Прокурировать тематического больного в палате.

          1. Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.

          2. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подбору курируемому больному базисного ЛС и обоснованию назначения комбинированной терапии.

          3. Выделить признаки при субъективном и объективном исследовании больного, характеризующие наличие инфекционного процесса, его локализацию, активность, распространенность. Написать клинический диагноз заболевания.

          4. Определить группу ЛС, необходимых больному.

          5. На основании теоретических данных фармакодинамики и собственных наблюдений выбрать ЛС курируемому больному.

          6. Выбрать оптимальный режим дозирования ЛС с учетом особенностей фармакокинетики, патогенеза заболевания, способа введения, возраста, массы тела.

          7. Выделить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности и безопасности примененного ЛС, осуществить оценку.

          8. Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты безопасной комбинации ЛС.

          9. Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных больному и наметить план выявления их на ранних стадиях.

          10. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

          11. Составить план ургентной медикаментозной помощи при: острой пневмонии, септическом и аллергическом шоке.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач.

    1. В отделение доставили больную 42 лет с жалобами на повышение температуры тела до 39,8оС, кашель с небольшим количеством мокроты, потливость. При объективном исследовании: в легких справа ниже лопатки зона притупления перкуторного звука, жесткое дыхание, влажные мелкопузырчатые хрипы.

    Ваш диагноз? Назначьте терапию, назовите препарат 1 линии.

    Дежурный врач назначил больной (см. задачу 1) пенициллин по 250 тыс.ед. 4 раза в день. Дайте оценку фармакотерапии.

    2. У больного 23 лет, с острой правосторонней пневмонией, получающего лечение бензилпенициллином в дозе 6 млн.ед. в сутки, на третий день сохраняется субфебрильная температура, притупление перкуторного звука соответственно нижней доле легкого, влажные звонкие хрипы.

    Тактика ведения больного.

    3. В урологической клинике больному 67 лет, после простатэктомии назначен карбенициллин.

    Как вы думаете, с чем это связано? Каким другим антибиотиком можно заменить карбенициллин с учетом его специфического действия?

    4. У ребенка 3-х лет, перенесшего пневмонию, появилась желтуха. Обратившиеся подчеркнули, что тетрациклин ребенку не давали. При дальнейшем выяснении лекарственного анамнеза удалось узнать, что ребенок получил аскорутин, рондомицин, хлористый кальций, аспирин, анальгин.

    Объясните причину желтухи. Ваши выводы, заключения?

    5. Дежурный врач вызван к больному 27 лет, находившемуся в отделении по поводу пневмонии. Жалуется на слабость, головокружение. Объективно – покрыт холодным потом, губы цианотичны, пульс – 93 удара в 1 мин., ритмичный, слабого наполнения, АКД - 90/55 мм рт. ст. Голос слегка охрипший. Медсестра сообщила, что 40 мин. нзад больному произведена очередная инъекция пенициллина.

    Ваш диагноз? Укажите вариант и степень тяжести состояния больного. План лечения. Профилактика.

    6. У больного 38 лет ревматизм, активная фаза, I степень активности, возвратный ревмокардит, стеноз митрального отверстия, СН I ст. В стационаре успешно проводится фармакотерапия, бензилпенициллин, вольтарен, рибоксин, панангин, ранитидин.

    Какой антибиотик необходимо назначить больному в амбулаторных условиях для профилактики рецидива ревматизма?

    7. Больной, 19 лет, жалуется на сухой кашель, боли в мышцах, повышение температуры тела до 39°С. На протяжении недели беспокоили боли в горле, субфебрилитет. Объективно: жёсткое дыхание. В крови: Л. – 7,0·109/л, лейкоцитарная формула в норме. СОЭ – 26 мм/час. Данные рентгенографии органов грудной клетки: усиление легочного рисунка, очаговые тени слабой интенсивности в нижних отделах правого лёгкого.

    Сформулируйте диагноз. План лечения. Дайте клинико-фармакологическую оценку назначенному лечению.

    8. Мужчина, 27 лет, жалуется на кашель с выделением ржавой мокроты, боль в грудной клетке во время дыхания, повышение температуры тела до 39°С. Заболел остро после переохлаждения. Объективно: ЧД- 30 в 1 мин, ЧСС – 92 в 1 мин, АД – 130/80 мм рт. ст. В лёгких справа от IV ребра книзу – усиленное голосовое дрожание, притупление перкуторного звука, бронхиальное дыхание.

    Сформулируйте диагноз. План лечения. Дайте клинико-фармакологическую оценку назначенному лечению.

    9. У мужчины, 46 лет, обнаружена пневмония с множественными полостями распада в обоих лёгких. Лечение пенициллином было неэффективным. При исследовании лаважного содержимого бронхов был высеян золотистый стафилококк, который имеет стойкость к метилпенициллину.

    План лечения больного. Назначение наиболее оптимальный антибактериальный препарат.

    10. Ребёнок, 5 лет, болеет 2-й день. Преморбидный фон не отягощён. Наблюдается незначительная общая слабость, повышение температуры до 37,3оС, снижение аппетита, частый влажный кашель, значительные выделения из носа. Объективно: ЧД – 25 в мин. Перкуторно – легочной звук. Аускультативно с обеих сторон выслушиваются средне- и крупнопузырчатые хрипы, после кашля характер хрипов меняется. Диагностирован ОРВИ, острый бронхит.

    Назначьте оптимальное лечение, обоснуйте его.

    Решение ситуационных задач.

    11. Мальчик, 14 лет, массой тела 53 кг, страдает вторичным хроническим пиелонефритом с артериальной гипертензией, хронической почечной недостаточностью I степени. По поводу очередного обострения заболевания (в моче идентифицирован протей, чувствительный к ампициллину) получает внутримышечно ампициллин по 500 мг 4 раза в сутки, внутрь - фуразолидон по 0,2 г 4 раза в сутки. Больной постоянно употребляет много кисло-молочных продуктов (сыр, творог, сметана). К 10 дню лечения уменьшились боли в пояснице, нормализовалась температура тела, исчезли дизурические симптомы. Однако, появилась резкая головная боль диффузного характера, тошнота, ощущение пульсации в затылке. При осмотре - выражена бледность кожных покровов, тахикардия - 130 ударов в 1 мин, АКД - 200/120 мм рт. ст. (при поступлении 150/95 мм рт. ст.). Остаточный азот крови - 17,45 ммоль/л (норма 14,3 - 25 ммоль/л). Анализ мочи по Каковскому-Аддису: Эр - 1,2 ·106 (норма до 1·106), Л - 3,2 ·106 (норма до 2·106).

    Обоснуйте патогенез развившейся симптоматики с позиции побочных эффектов ЛС, принимаемых больным. Дайте предложения по коррекции лечения.

    12. Больной, 34 лет, поступил с жалобами на боли в поясничной области, дизурические явления, повышение температуры тела до 37,5 – 38°С, озноб. Кроме того, беспокоят головные боли, головокружение, быстрая утомляемость. При обследовании: АКД - 180/110 мм рт. ст., в моче - протеинурия - 0,5 г/л, лейкоцитов - 25 - 30 в поле зрения, бактериурия, цилиндрурия. В крови - лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево, СОЭ -18 мм/ч.

    Обоснуйте диагноз заболевания. Составьте план дальнейшего обследования и лечения больного.

    13. Больная, 43 лет, поступила с жалобами на боль в низу живота иррадиирующую в промежность, сопровождающуюся тенезмами, учащенное с резями мочеиспускание, слабость, нарушение сна, аппетита. Температура тела нормальная. В анамнезе сильное переохлаждение. В общем анализе мочи - лейкоциты 20 - 25 в поле зрения, эритроциты - 8 -12 в поле зрения, бактерии - сплошь в поле зрения, оксалаты в небольшом количестве.

    Выставьте диагноз заболевания. Какие дополнительные анализы для этого необходимы? Выделите круг ЛС, эффективных при данной патологии, режим их дозирования и пути введения.

    14. Больная, 26 лет, поступила с жалобами на боль, жжение в области половых органов, обильные выделения белесовато-серого цвета, пенистые, со зловонным запахом. В анамнезе неделю назад случайная половая связь. Нативный препарат отделяемого мочеиспускательного канала выявил наличие трихомонад.

    Перечислите ЛС, эффективные при данном заболевании. Предложите варианты лечения.

    15. В приемное отделении обратилась больная с жалобами на резкую слабость, боли внизу живота, тошноту, рвоту, частый жид-кий стул. Испражнения водянистые с грязно-зеленоватым оттенком. При осмотре – кожные покровы бледные, язык сухой, обложенный грязно-белым налетом. Температура тела 38,5°С, пульс - 96 уд. в 1 мин, АКД - 95/60 мм рт. ст. Живот при пальпации болезненный в пупочной области, отмечаются урчание и плеск.

    Для уточнения диагноза наметьте план обследования больной. Напишите план комплексного лечения. Какие группы антибактериальных средств наиболее эффективны при данной патологии?

    16. В хирургический стационар доставлен больной с обширной рваной раной голени. Общее состояние тяжелое: выраженная интоксикация, высокая лихорадка, сознание спутанное. При осмотре раны – серая окраска поврежденных тканей, выраженный отек, бронзовая окраска окружающей кожи. Характерна подкожная крепитация. При рентгенографии обнаруживается скопление газа под кожей и по ходу пораженных мышц.

    Ваш диагноз? Составьте план медикаментозного лечения. С какого антибактериального препарата необходимо начать лечение больного, выберите лекарственную форму и оптимальный режим дозирования.

    17. Ребенок 3 лет, массой тела 18 кг, заболел острым трахеобронхитом. Беспокоит сухой кашель с трудно отделяемой слизисто-гнойной мокротой. Выслушиваются рассеянные сухие хрипы, температура тела – 37,8оС, корни легких уплотнены.

    Наметьте план диагностических мероприятий, необходимых для рационального выбора антибактериальной терапии, назначьте препарат из группы сульфаниламидных средств короткого действия с указанием его режима дозирования.

    18. Больной, 35 лет, массой тела 78 кг, поступил в отделение с диагнозом: хронический обструктивный бронхит в стадии обострения. При бактериологическом исследовании посева мокроты выделен патогенный штамм стафилококка.

    Назначьте больному препарат из группы сульфаниламидов средней длительности действия.

    19. Больная, 37 лет, массой тела 62 кг, находится в терапевтическом отделении по поводу острой левосторонней нижнедолевой бронхопневмонии. Проводимая в течение первой недели лечения пенициллинотерапия результатов не дала. У больной сохраняются физикальные и рентгенологические проявления заболевания, лихорадка. Результат антибиотикограммы показал чувствительность патогенной флоры к препарату сульфален.

    Назначьте больной лечение сульфаленом для перорального приема, для парентерального применения.

    20. Больная, 27 лет, находится на лечении в отделении гинекологии по поводу обострения хронического аднексита. В течение недели в качестве антибактериального средства получает инъекционную форму бисептола внутривенно струйно 2 раза в сутки (ампула 5 мл разводилась в 10 мл 0,9% раствора хлорида натрия). Больная отмечает тяжесть в эпигастрии, правом подреберье, появившуюся на 4-5 день лечения, тошноту, потерю аппетита. При объективном обследовании у больной определяется увеличение печени на 4-5 см, край ее плотно-эластичный, болезненный при пальпации.

    Возможна ли связь проявлений поражения печени с применением СЛС? Назначьте больной необходимое дообследование, дайте рекомендации по дальнейшему лечению.

    21. Больная, 52 лет, страдает мочекислым диатезом, хроническим пиелонефритом в стадии обострения. С лечебной целью назначены уролесан и сульфален в адекватных для данной больной дозах. Однако, на третий день лечения у больной усилились боли в поясничной области с иррадиацией в промежность, появилась олигурия, в анализе мочи возросло количество белка, свежих и выщелоченных эритроцитов, кристалурия.

    Объясните причину ухудшения состояния больной. Дайте рекомендации по дальнейшему лечению.

    22. Врач-хирург, 50 лет, массой тела 96 кг, заболел острым бронхитом. Лечился самостоятельно, принимая перорально этазол по 0,5 г в комбинации с ибупрофеном по 1 табл. 3 раза в сутки. На 4-й день лечения состояние улучшилось, лечение было прекращено. Спустя 3 дня состояние резко ухудшилось, была диагностирована двусторонняя нижнедолевая многоочаговая бронхопневмония.

    Объясните причины диссеминации воспалительного процесса в легочной ткани на фоне проводившейся терапии, в чем были недостатки последней.

    23. Девочка 8 лет, в течение 10 дней получила сульфадиметоксин по поводу острого тонзиллита. Заболевание было успешно излечено. Однако, при контрольном исследовании крови выявлена анемия и лейкопения, которых ранее не определялось.

    Могут ли возникшие нарушения являться следствием лечения. Дайте рекомендации по их устранению.

    24. Больная 49 лет, жалуется на боли в животе, вздутие живота, периодически наличие свежей крови и слизи в водянистом кале. Выявлена умеренная анемия – Нв-96 г/л, количество эритроцитов – 2,9 Т/л. Осуществлена фиброколоноскопия – наличие язвенных дефектов по ходу сигмовидной и прямой кишки. Поставлен диагноз неспецифического язвенного колита.

    Проведите адекватную фармакотерапию.

    ТЕСТЫ

    1. Эффективность антибактериальной терапии оценивается через:

    А.*48-72 часа

    В. 6-12 часов

    С. 2-4 часа

    D. 84-96 часов

    Е. 2 часа

    2. Возбудителями рожистого воспаления, скарлатины всегда бывают:

    А. Пневмококки

    В. Стафилококки

    С.*Стрептококки

    D. Палочка Фриндендлера

    Е. Вирусы

    3. Производные нитроимидазола эффективны для лечения инфекций:

    А.*Вызванных споронеобразующими анаэробами

    В. Вызванных кишечной палочкой

    С. Кожи и слизистых оболочек

    D. Передаваемых половым путем

    Е. Вызванных синегнойной палочкой

    4. Наиболее частые побочные действия при применении нитрофуранов это:

    А.*Диспепсические расстройства (тошнота, рвота, боль в животе)

    В. Нарушения кроветворения (апластическая анемия, тромбоцитопения)

    С. Аллергические реакции (анафилактический шок, отек Квинке)

    D. Кандидоз кожи и слизистых оболочек, оральный кандидоз.

    5. Выберите правильное утверждение:

    А. Пефлоксацин воздействует на хламидии

    В.*Фторхинолоны могут оказывать влияние на рост хрящевой ткани

    С. Фторхинолоны хорошо всасываются при пероральном приеме

    D. Фторхинолоны могут препятствовать действию антимикотических средств

    Е. Ингибиторы гиразы обладают «постантибиотическим эффектом» по отношению

    к грамотрицательным бактериям

    6.Среди побочных эффектов при лечении пенициллинами на первом плане стоят:

    А. Дисбактериоз, кандидомикоз

    В. Непереносимость алкоголя

    С. Нейротоксичность

    D. Нефро- и гепатотоксичность

    Е.*Аллергические реакции

    7. К числу побочных эффектов, вызываемых сульфаниламидами принадлежит синдром

    Лайелла (токсический эпидермальный некролиз). Он заканчивается летально в:

    А. 40% случаев

    В. 100%

    С. 1%

    D. 5%

    Е. *70-80%

    8. Следует избегать назначения тетрациклинов детям так как известно, что они:

    А.*Откладываются в богатых кальцием тканях

    В. Вызывают повреждение печени

    С. Повышают ликворное давление с выбуханием большого родничка

    D. Раздражают слизистую оболочку ЖКТ, угнетают кишечную флору.

    Е. Вызывают суперинфекцию (стафилококковый энтерит)

    9. У новорожденного после антибактериальной терапии возник „серый” синдром.

    Выберите антибиотик, вызвавший данное побочное действие:

    А. Цефотаксим

    В. Ципрофлоксацин

    С.*Хлорамфеникол

    D. Ампициллин

    Е. Гентамицин

    10. Назовите антибиотик, который применяют при аллергии к пенициллину:

    А Имипенем.

    В. Гентамицин

    С. Доксициклин

    D.*Эритромицин

    Е. Клиндамицин

    11. Холецистит, холангит, билиарный сепсис требуют назначения:

    А.*Ванкомицина и имипенема

    В. Эритромицина и тетрациклина

    С. Ампициллина и хлорамфеникола

    D. Цефалоспоринов

    Е. Не требуются антибиотики

    12.При обтурации общего желчного протока применяют:

    А.*Бета-лактамный антибиотик-ингибитор-лактамазы

    В. Аминогликозид

    С. Цефалоспорин Ш поколения+ампициллин+азтреонам

    D. Неомицин

    Е. Не применяют антибиотики

    13.Сифилис (первичный, вторичный, латентный-менее 1 года) требует назначения:

    А. Ванкомицина

    В. Флуконазола

    С. Тербинафина

    D. Фторхинолонов

    Е *Бензатин-пенициллина

    14. Аминогликозидные антибиотики:

    А. Могут вводиться внутрь

    В. Не активны в отношении золотистого стафилококка

    С. *Полезны при тяжелых инфекциях, вызванных Pseudomonas aeruginosa

    D. Не имеют ограничений при беременности

    Е. 50% экскретируется почками

    15.. Эритромицин:

    А.*Подходящая альтернатива для пациентов с аллергией на пенициллин

    В. Противопоказан при беременности

    С. В основном выделяется в неизмененной форме с мочой

    Д. Должен вводиться быстрой инъекцией, а не медленной инфузией.

    Е. Это антибиотик резерва

    16. Противогрибковым действием среди перечисленных антибиотиков обладает:

    A. Кефзол

    B.*Флуконазол

    C. Рифампицин

    D. Стрептомицин

    E. Линкомицин

    17. При инфекции синегнойной палочкой из перечисленных препаратов показано применение:

    A. Кефзола

    B. Бруломицина

    C.*Полимиксина

    D. Леворина

    E. Эритромицина

    18.. Аминогликозидные антибиотики:

    A. Интенсивно метаболизируются в печени

    B.*Более ототоксичны при введении одновременно с фуросемидом

    C. Всасываются в кишечнике

    D. Проходят через гемато-энцефалический барьер

    E. Бактериостатичны

    19. Механизм противомикробного действия производных нитрофуранов обусловлен:

    А. Нарушением синтеза нуклеиновых кислот.

    В. *Угнетением активности дыхательных ферментов.

    С. Нарушением функции железосодержащих ферментов.

    D. Антагонизмом с парааминобензойной кислотой.

    Е. Нарушением синтеза микробной стенки.

    20. У больной 48 лет с неспецифическим язвенным колитом: боли по ходу кишечника, метеоризм, свежая кровь в кале, анемия (гемоглобин – 94 г/л, эритроциты – 2,8 Т/л), язвенные дефекты по ходу сигмовидной кишки при фиброколоноскопии. Выберите средство для лечения:

    А. Сульфадиметоксин.

    В. Сульфален.

    С. Фталазол.

    D. Ко-тримоксазол.

    Е. *Месалазин.

    21. Больной 28 лет с острым циститом был выбран для лечения уроантисептик, механизм действия которого заключается в нарушении активности железосодержащих ферментов микроба. Укажите препарат, отвечающий данным требованиям:

    А. Бисептол.

    В. Норфлоксацин.

    С. *Нитроксолин.

    D. Нитрофурантоин.

    Е. Ампициллин.

    22. Больному 51 года с обострением хронического пиелонефрита, симптоматической артериальной гипертензией, назначили лечение, включающее в том числе и фурагин по 2 таблетки 4 раза в сутки. Какие диетические рекомендации могут предупредить нарушение гемодинамики у больного?

    А. *Ограничение употребления творога, сыра.

    В. Ограничение употребления мясных продуктов.

    С. Ограничение употребления рыбных продуктов.

    D. Ограничение употребления кофе, чая.

    Е. Безглютеновая диета.

    23. Больная 26 лет с жалобами на боль, жжение в половых органах, обильные пенистые выделения белого-серого цвета. В нативном препарате – трихомонады. Укажите препарат для этиотропного лечения:

    А. Ко-тримоксазол.

    В. *Тинидазол.

    С. Нитроксолин.

    D. Линкомицин.

    Е. Цефепим.

    24. Больная 63 лет отмечает аллергическую реакцию на сульфаниламидные препараты. Какие другие группы ЛС нежелательны для применения у пациентки?

    А. Наркотические аналгетики.

    В. Тетрациклины.

    С. *Фуросемид, торасемид.

    D. Магния сульфат.

    Е. Антигистаминные препараты.

    25. Применение метронидазола при лечении дуоденальной язвы обусловлено:

    А. *Подавлением роста и размножения H. Pylori.

    В. Подавлением синтеза гастрина.

    С. Стимулированием процессов регенерации слизистой оболочки.

    D. Стимулированием синтеза гастропротекторного простагландина.

    Е. Активизацией анаболических процессов.

    26. Какой из перечисленных препаратов не используется для лечения лямблиоза?

    А. Орнидазол.

    В. Тинидазол.

    С. Метронидазол.

    D. *Клотримазол.

    Е. Секнидазол.

    27. При лечении сульфаниламидами используется принцип «ударных доз». С какой целью?

    А. Расширение спектра антимикробного действия.

    В. Уменьшение риска их токсичности.

    С. *Повышение конкурентного антагонизма с ПАБК.

    D. Уменьшение длительности терапии.

    Е. Все вышеизложенное.

    28. Какая группа противомикробных препаратов обладает способностью нарушать синтез пуриновых и пиримидиновых оснований в микробной клетке?

    А. Антибиотики-пенициллины.

    В. Фторхинолоны.

    С. Антибиотики-цефалоспорины.

    D. Нитрофураны.

    Е. *Сульфаниламиды.

    Тема 7. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, применяющихся для лечения синдрома бронхиальной обструкции

    Актуальность темы.

    Важность изучаемой темы для врача любой специальности определяется возможностью эффективного лечения и предупреждения развития синдрома бронхиальной обструкции (СБО) у больных с хроническими специфическими и неспецифическими обструктивными заболеваниями легких (ХОЗЛ), бронхиальной астмой (БА), острыми аллергическими реакциями, заболеваниями мышцы сердца, ингаляционным поступлением в организм отравляющих веществ раздражающего действия. Патогенез этого синдрома в каждом конкретном случае имеет особые характерные черты, без учета которых невозможна эффективная медикаментозная коррекция состояния больного, борьба за его жизнь, выздоровление и реабилитация.

    Мотивационная характеристика темы.

    Применение ЛС, изменяющих состояние бронхиального дерева, несет многофункциональное назначение, в связи с воздействием их на патофизиологические механизмы нарушений сосудистого тонуса, отечного синдрома, синдромов нарушений ритма сердца и проводимости и др. Важное значение имеет применение этих ЛС при сочетанной патологии с указанными синдромальными нарушениями. Способность грамотно ориентироваться в механизмах действия препарата, научно обоснованно использовать их для коррекции этиопатогенеза заболеваний, применять лекарственную терапию как метод верификации диагноза – формирует клиническое мышление будущего врача.

    Бронхиа́льная а́стма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей с участием разнообразных клеточных элементов. Ключевым звеном является бронхиальная обструкция (сужение просвета бронхов), обусловленная специфическими иммунологическими (сенсибилизация и аллергия) или неспецифическими механизмами, проявляющаяся повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля. Бронхиальная обструкция обратима частично или полностью, спонтанно или под влиянием лечения. Распространённость в мире составляет от 4 до 10 %. Для лечения используются симптоматические препараты, предназначенные для купирования приступа, препараты базисной терапии, воздействующие на патогенетический механизм заболевания. Грозное осложнение заболевания — астматический статус.

    Согласно глобальной стратегии GINA 2006, бронхиальная астма — «хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление обусловливает развитие бронхиальной гиперреактивности, которая приводит к повторяющимся эпизодам свистящих хрипов, одышки, чувства заложенности в груди и кашля, особенно по ночам и ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространённой, но изменяющейся по своей выраженности обструкции дыхательных путей в лёгких, которая часто бывает обратима либо спонтанно, либо под действием лечения».

    По определению экспертов ВОЗ, бронхиальная астма — «хроническое заболевание, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов, включая тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты. У предрасположенных лиц этот процесс приводит к развитию генерализованной бронхиальной обструкции различной степени выраженности, полностью или частично обратимой спонтанно или под влиянием лечения. Воспалительный процесс вызывает также содружественное усиление ответа дыхательных путей в виде бронхиальной обструкции на различные внешние и внутренние стимулы».

    Этиология. Существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию бронхиальной астмы у определённых лиц: наследственность, профессиональные факторы (влияние биологической и минеральной пыли, вредных газов, испарений), экологические факторы (выхлопные газы, дым, повышенная влажность, вредные испарения), питание (употребление продуктов животного происхождения, богатых жирами, белками, рафинированными легкоусвояемыми углеводами), респираторные инфекции, домашние аллергены (шерсть домашних животных, пыль, грибы, клещи, тараканы), применение некоторых ЛС (НПЛС, бета-адреноблокаторы) и др.

    Патогенез. Ключевое звено бронхиальной астмы любого генеза — повышенная реактивность бронхиального дерева. Она обусловлена нарушением вегетативной регуляции тонуса гладких мышц и действием медиаторов воспаления и приводит к периодической обратимой обструкции бронхов, которая проявляется повышением сопротивления дыхательных путей, перерастяжением лёгких, гипоксемией, вызванной очаговой гиповентиляцией и несоответствием между вентиляцией и перфузией легких, гипервентиляцией.

    Роль вегетативной нервной системы. На гладкомышечных клетках находятся β1-, β2- и α- адренорецепторы. Преобладают β2-адренорецепторы, по сравнению с ними β1-адренорецепторов в 3 раза меньше. Стимуляция β2-адренорецепторов снижает реактивность бронхов у больных бронхиальной астмой, однако блокада β-адренорецепторов у здоровых лиц не вызывает заметного изменения реактивности бронхов, стимуляция α-адренорецепторов почти не влияет на тонус гладких мышц бронхов.

    В норме тонус бронхиальной гладкой мускулатуры регулируют преимущественно парасимпатические волокна блуждающего нерва. Использование препаратов, блокирующих проведение возбуждения по парасимпатическим волокнам, приводит к расширению бронхов, а стимуляция этих волокон вызывает бронхоспазм. Тонус гладких мышц бронхов меняется и под действием афферентных волокон, идущих от рецепторов бронхов и входящих в состав блуждающего нерва. Симпатическая нервная система в норме играет незначительную роль в регуляции бронхиальной мускулатуры, но при бронхиальной астме её роль возрастает. Стимуляция немиелинизированных волокон (афферентных волокон типа C, расположенных в стенке бронхов и альвеол) медиаторами воспаления приводит к высвобождению нейропептидов, например вещества P, которые вызывают сужение бронхов, отек слизистой и увеличение секреции слизи.

    Биохимические факторы Кальций играет важную роль в сокращении бронхиальной мускулатуры, так как АТФ-зависимый кальциевый насос, выводящий кальций из клетки, участвует в поддержании мембранного потенциала покоя гладкомышечных клеток. Повышение концентрации кальция внутри клетки приводит к сокращению, а уменьшение — к расслаблению гладкомышечной мускулатуры. Кроме того, повышение внутриклеточной концентрации кальция вызывает высвобождение гистамина, анафилактического фактора хемотаксиса эозинофилов и анафилактического фактора хемотаксиса нейтрофилов из тучных клеток. Предполагается, что в регуляции уровня кальция в тучных клетках участвуют адренорецепторы.

    Циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ) участвуют в регуляции сокращения гладкомышечных клеток бронхов и дегрануляции тучных клеток. Выброс медиаторов тучными клетками под действием M-холиностимуляторов и простагландина F2α опосредован повышением уровня цГМФ. Стимуляция α-адренорецепторов приводит к снижению уровня цАМФ, что также вызывает дегрануляцию тучных клеток. Стимуляция β-адренорецепторов приводит к повышению уровня цАМФ и, как следствие, к угнетению дегрануляции тучных клеток. Полагают, что блокада аденозиновых рецепторов также угнетает дегрануляцию.

    В патогенезе экзогенной бронхиальной астмы также участвуют гепарин, тромбоксаны, серотонин, свободные радикалы кислорода, кинины, нейропептиды, протеазы и цитокины.

    Участие клеток воспаления

    Тучные клетки. Активация тучных клеток происходит при взаимодействии аллергенов с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток при экзогенной бронхиальной астме. В случае эндогенной астмы активация тучных клеток может происходить под влиянием осмотических стимулов, как например при астме физического усилия. Будучи активированными, они высвобождают медиаторы (гистамин, цистеиниловые лейкотриены, простагландин D2), вызывающие бронхоспазм. Параллельно с этим из фосфолипидов мембраны тучных клеток образуются арахидоновая кислота и фактор активации тромбоцитов. Из арахидоновой кислоты в свою очередь образуются лейкотриены и простагландины.

    Эозинофилы. Количество эозинофилов в дыхательных путях повышено. Эти клетки выделяют основные белки, повреждающие бронхиальный эпителий, а также участвуют в высвобождении факторов роста и ремоделировании дыхательных путей.

    T-лимфоциты. Их количество в дыхательных путях также повышено. Они высвобождают специфические цитокины (IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 и др.), влияющие на процесс эозинофильного воспаления и выработку IgE B-лимфоцитами. Регуляторные T-клетки угнетают Th2-лимфоциты, поэтому повышение активности Th2-клеток может происходить при снижении количества регуляторных T-клеток. Возможно увеличение числа inKT-клеток, выделяющих Th1- и Th2-цитокины в большом количестве.

    Дендритные клетки захватывают аллергены с поверхности слизистой бронхов и приносят их в региональные лимфатические узлы, где взаимодействуя с регуляторными T-клетками стимулируют дифференцировку T-лимфоцитов в Th2-клетки.

    Макрофаги. Количество макрофагов, как эозинофилов и T-лимфоцитов, повышено в дыхательных путях. Они могут активироваться при взаимодействии аллергенов с IgE с низкой аффинностью, в результате высвобождаются медиаторы воспаления и цитокины.

    Нейтрофилы. Количество их в дыхательных путях и мокроте повышено у больных тяжелой БА и курящих больных. Роль этих клеток в патогенезе не выяснена. Возможно повышение их количества является следствием терапии глюкокортикостероидами.

    Медиаторы воспаления

    Гистамин и лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм. К медиаторам поздней фазы аллергической реакции немедленного типа относят факторы хемотаксиса и фактор активации тромбоцитов. Последние вызывают хемотаксис, активацию клеток воспаления в слизистой бронхов и стимулируют синтез лейкотриенов в этих клетках. Бронхоспазм, вызываемый ими, возникает через 2—8 часа после начала аллергической реакции и может длиться несколько суток.

    Участие структурных клеток дыхательных путей

    Структурные клетки дыхательных путей также вносят свой вклад в развитие воспаления. Так клетки бронхиального эпителия при распознавании своего механического окружения экспрессируют различные белки и высвобождают цитокины, хемокины и липидные медиаторы. Аналогичные воспалительные белки продуцируются гладкомышечными клетками. Эндотелиальные клетки участвуют в процессах миграции клеток воспаления в дыхательные пути. Фибробласты и миофибробласты, за счет выработки коллагена, протеогликанов и других компонентов соединительной ткани, участвуют в ремоделировании дыхательных путей.

    Бронхиальная обструкция

    Патологические изменения, приводящие к обструкции бронхов, затрагивают слизистую оболочку, подслизистый слой и мышечную оболочку бронхиального дерева. Патологический процесс распространяется от трахеи и крупных бронхов к терминальным бронхиолам. К сужению бронхов приводят следующие причины:

    Образование слизистых пробок. При астме образуется густая, вязкая слизь, содержащая слущенный эпителий бронхов, эозинофилы, кристаллы Шарко-Лейдена. Слизь может частично или полностью закупоривать просвет бронхов. С длительностью и тяжестью приступа из-за дегидратации слизь становится более вязкой.

    Изменения стенки бронхов. При астме количество клеток мерцательного эпителия уменьшается, а бокаловидные клетки, секретирующие слизь, количественно увеличиваются и подвергаются гиперплазии. Возникают также эозинофильная инфильтрация, отёк и утолщение базальной мембраны, в подслизистом слое наблюдаются инфильтрация эозинофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и макрофагами, гипертрофия и отек желез. Мышечная оболочка бронхов гипертрофируется.

    Спазм гладкой мускулатуры бронхов является наиболее вероятной причиной острых кратковременных приступов. Длительность приступов и невосприимчивость к лечению обусловлены закупоркой бронхов слизистыми пробками и отеком слизистой бронхов.

    Обструкция усиливается на выдохе, так как в этом случае происходит динамическое сужение дыхательных путей.

    Из-за обструкции бронхов часть воздуха задерживается в альвеолах, что приводит к перерастяжению легких и удлинению выдоха. Избыточное сопротивление дыхательных путей приводит к увеличению работы дыхания, что ведет к включению вспомогательных мышц, одышке. В процесс могут быть вовлечены крупные и средние бронхи, однако чаще на первый план выступает обструкция мелких бронхов. Шумное, свистящее дыхание — признак обструкции крупных бронхов, а приступы одышки и кашля чаще возникают при обструкции мелких бронхов. Обструкция ведет к увеличению остаточного объёма, уменьшению ЖЕЛ и повышению общей емкости легких. Вследствие обструкции дыхательных путей снижается их вентиляция. В норме снижается перфузия плохо вентилируемых участков, но при астме это происходит далеко не всегда, равновесие между вентиляцией и перфузией нарушается, что приводит к снижению paO2. При легких и среднетяжелых приступах бронхиальной астмы возникает гипервентиляция, которая приводит к уменьшению paCO2 и дыхательному алкалозу. При тяжелых и длительных приступах развивается гиповентиляция, повышается paCO2 и возникает дыхательный ацидоз. Перерастяжение легких и снижение paO2 в альвеолах вызывают капилляроспазм альвеол и повышение давления в легочной артерии.

    Исследование функции внешнего дыхания

    Для определения функции внешнего дыхания повсеместно у пациентов в возрасте старше 5 лет используются спирометрия (позволяющая выявить объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ)) и пикфлоуметрия (позволяющая выявить пиковую скорость выдоха (ПСВ)).

    Существуют т. н. должные показатели ОФВ1, ФЖЕЛ и ПСВ, которые были получены в результате проведения популяционных исследований. Они зависят от возраста, пола и роста исследуемого. Эти показатели постоянно пересматриваются. Показатели, полученные у конкретного пациента выражаются в процентном соотношении к должным величинам. Для ПСВ характерны очень широкие границы колебаний должных значений.

    Термином «обратимость» обозначается прирост ОФВ1 (или реже ПСВ) через несколько минут после ингаляции бронхолитика быстрого действия (200—400 мкг сальбутамола, или беротека). Иногда под обратимостью понимают улучшение функции легких, развивающееся через несколько дней или недель после назначения или коррекции базисной терапии.

    Спирометрия является методом выбора для оценки выраженности и обратимости бронхиальной обструкции. Показатели ОФВ1 и ФЖЕЛ измеряют с использованием спирометра при форсированном выдохе. Общепринятым критерием диагностики бронхиальной астмы служит прирост ОФВ1 на 12 % и более по сравнению со значением до ингаляции бронхолитика. Чувствительность теста низкая, особенно когда пациент получает какую-то (бронхолитическую или базисную) терапию. Пациентов необходимо обучить правильности выполнения форсированного выдоха, требуется провести дыхательный манёвр трижды и зафиксировать лучший из полученных результатов. Для дифференцирования бронхиальной обструкции от других заболеваний легких, сопровождающихся изменением ОФВ1 важно определять отношение ОФВ1/ФЖЕЛ, называемое индексом Тиффно (ИТ). В норме ИТ >0,75—0,80, а у детей может быть >0,9. Снижение этого отношения ниже указанных значений позволяет заподозрить бронхиальную обструкцию, характерную для ХОБЛ и бронхиальной астмы.

    Пикфлоуметрия, позволяющая определить пиковую скорость выдоха, является важным методом диагностики и оценки эффективности лечения.

    Современные пикфлоуметры недорого стоят, портативные, они являются идеальным выбором для ежедневной оценки выраженности бронхиальной обструкции пациентами в домашних условиях. Измерением ПСВ нельзя подменять определение других показателей функции легких, при определении ПСВ без ОФВ1 возможна недооценка тяжести обструкции, особенно при нарастании тяжести бронхиальной обструкции и появлении «воздушных ловушек». Так как использование разных пикфлоуметров может приводить к разнице значений ПСВ (учитывая также, что диапазон должных значений ПСВ очень широк), предпочтительно сравнивать результаты ПСВ у конкретного пациента с его собственными лучшими показателями с использованием личного пикфлоуметра пациента. Лучший показатель обычно регистрируют в период ремиссии заболевания. Так как результаты зависят от усилия выдоха пациента, следует тщательно инструктировать пациента. ПСВ обычно измеряют утром (после пробуждения и до приема препаратов) и вечером (перед сном). Суточную вариабельность ПСВ определяют следующим образом, где A — суточная вариабельность ПСВ, V1 — ПСВ утром, V2 — ПСВ вечером:

    Чем выше вариабельность ПСВ, тем хуже контролируется астма. Определяют также отношение разности ПСВ за сутки к усредненной ПСВ за 1—2 недели. Другой способ определения вариабельности ПСВ является определение минимальной за 1 неделю ПСВ в процентах от самого лучшего в этот же период показателя. Этот способ возможно является лучшим для оценки лабильности просвета бронхов в клинической практике, поскольку полученный показатель проще рассчитать, и он лучше других параметров коррелирует с бронхиальной гиперреактивностью, и требует измерение ПСВ только один раз в день. Определение ПСВ и различных вариантов её вариабельности используют для оценки проводимой терапии, выявления провоцирующих факторов, прогноза обострений.

    Классификация

    Бронхиальная астма классифицируется в зависимости от происхождения, тяжести заболевания, выделяются также особые формы бронхиальной астмы.

    Этиологическая классификация

    В зависимости от причин, вызывающих приступы, выделяют:

    • экзогенную бронхиальную астму — приступы вызываются при воздействии на дыхательные пути аллергена, поступающего из внешней среды (пыльца растений, плесневые грибки, шерсть животных, мельчайшие клещи, находящиеся в домашней пыли). Особым вариантом является атопическая бронхиальная астма, вызванная наследственно-обусловленной предрасположенностью к аллергическим реакциям;

    • эндогенную бронхиальную астму — приступ вызывают такие факторы, как инфекция, физическая нагрузка, холодный воздух, психо-эмоциональные раздражители;

    • бронхиальную астму смешанного генеза — приступы могут возникать как при воздействии на дыхательные пути аллергена, так и при воздействии перечисленных выше факторов.

    Стратификация тяжести

    При оценке тяжести заболевания учитывают:

    - количество ночных симптомов в месяц, неделю, сутки;

    - количество дневных симптомов в неделю, день;

    - выраженность нарушений физической активности и сна;

    - лучшие показатели ОФВ1 и ПСВ за сутки;

    - суточные колебания ОФВ1 и ПСВ.

    В стратификации астмы по степени тяжести имеется понятие ступени, соответствующей определенным градациям признаков симптомокомплекса астмы. Выделяют четыре ступени, если пациент не принимает базисных препаратов, то каждая из этих ступеней соответствует одной из четырёх степеней тяжести:

    Ступень 1. Интермиттирующая астма

    Приступы болезни возникают редко (менее одного раза в неделю)

    Короткие обострения

    Ночные приступы болезни возникают редко (не чаще двух раз в месяц)

    ОФВ1 или ПСВ более 80 % от нормы

    Разброс ПСВ менее 20 %

    Ступень 2. Лёгкая персистирующая астма

    Симптомы болезни возникают чаще 1 раза в неделю, но реже 1 раза в день

    Обострения могут нарушать сон больного, угнетать физическую активность

    Ночные приступы болезни возникают, по меньшей мере, 2 раза в месяц

    ОФВ1 или ПСВ более 80 % от нормы

    Разброс ПСВ 20—30 %

    Ступень 3. Персистирующая астма средней тяжести

    Приступы астмы возникают практически ежедневно

    Обострения нарушают сон больного, снижают физическую активность

    Ночные приступы болезни случаются очень часто (чаще 1 раза в неделю)

    ОФВ1 или ПСВ снижаются до показателей от 60 % до 80 % от нормальной величины

    Разброс ПСВ более 30 %

    Ступень 4. Тяжелая персистирующая астма

    Приступы болезни возникают ежедневно

    Ночные приступы астмы случаются очень часто

    Ограничение физической активности

    ОФВ1 или ПСВ составляют около 60 % от нормы

    Разброс ПСВ более 30 %

    Классификация тяжести обострения астмы

    Обострения бронхиальной астмы — это эпизоды прогрессивного нарастания одышки, кашля, свистящих хрипов, чувства сдавления грудной клетки. В это время просвет бронхов сужается, что сопровождается снижением пиковой скорости выдоха (ПСВ), объёма форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ). Для оценки тяжести обострения проводят физикальное обследование, исследование функции внешнего дыхания, исследование газов артериальной крови, ЭКГ, рентгенографию органов грудной клетки.

    Стратификация тяжести обострения

    Признаки

    Легкое обострение

    Среднетяжелое обострение

    Тяжелое обострение

    Угроза апноэ

    Ограничение двигательной активности

    Нет

    Есть (предпочитают сидеть)

    Выраженное (двигаются с трудом)

    Разговор

    Не затруднён (предложения)

    Короткие фразы

    Отдельные слова

    Сознание

    Возможно возбуждение

    Обычно возбужден

    Обычно возбужден

    Спутанность

    ЧДД

    Норма или повышена (До 30 % от N)

    Повышена на 30—50 % от N

    Более 30 в мин (на 50 % превышает N)

    Участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, втяжение яремной ямки

    Обычно нет

    Обычно есть

    Есть, резко выражено

    Парадоксальные торакоабдоминальные

    Свистящее дыхание

    Умеренное, в конце выдоха

    Громкое, весь выдох

    Обычно громкое, на вдохе и выдохе

    Отсутствие свистов

    Аускультация

    Сухие хрипы на выдохе

    Дыхание мозаичное, хрипы на вдохе и выдохе

    Ослабленное дыхание

    «Немое лёгкое»

    Пульс

    Менее 100

    100—120

    Более 120

    Брадикардия

    Парадоксальный пульс

    Отсутствует,<10 мм рт. ст.

    Может быть, 10—25 мм рт.ст.

    Часто бывает, >25 мм рт. ст.

    Отсутствует (свидетельство мышечного утомления)

    ПСВ после приема бронходилятатора

    Более 80 % от должной

    60—80 % от должной

    Менее 60 % от должной или ПСВ менее 100 л/мин.

    Газы артериальной крови: О2, РаО2

    Норма (95 мм рт. ст)

    Более 60 мм рт. ст.

    Менее 60 мм рт.ст.,

    возможен цианоз

    Газы артериальной крови: двуокись углерода, РаСО2

    Менее 45 мм рт.ст (в норме — 40 мм рт.ст.)

    Менее 45 мм рт.ст.

    Более 45 мм рт.ст. Возможно дыхательное утомление

    Насыщение крови кислородом, SaO2

    Более 95 %

    91—95 %

    Менее 90 %

    Особые формы бронхиальной астмы

    Существует несколько обособленных клинико-патогенетических вариантов: рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма, аспириновая бронхиальная астма, бронхиальная астма физического усилия, профессиональная астма, ночная астма.

    Рефлюкс-индуцированная бронхиальная астма

    Приступ удушья, связанный с аспирацией желудочного содержимого, впервые описал канадский врач Уильям Ослер (1849—1919) в 1892 году. В дальнейшем был предложен термин рефлюкс-индуцированная астма. Особый интерес представляет патологический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР), рассматриваемый в качестве причины приступов астмы, чаще всего в ночное время. Гастроэзофагеальный рефлюкс имеется у 50—60 % детей и более, страдающих бронхиальной астмой.

    Согласно современным представлениям, патогенез легочных заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы, возникающих на фоне ГЭРБ, связан с двумя механизмами. Первый — аспирационный, когда развитие бронхоспазма происходит в результате заброса желудочного содержимого в просвет бронхиального дерева; второй — рефлекторный, когда агрессивные компоненты рефлюксата, попадая в пищевод при рефлюксе, стимулируют вагусные рецепторы пищевода, индуцируя, в результате, приступы удушья.

    Микроаспирация в результате ГЭР может стать причиной развития таких состояний, как хронический бронхит, повторные пневмонии, лёгочный фиброз, эпизоды удушья, апноэ сна. Микроаспирация кислого содержимого ведет к формированию воспалительных процессов в бронхиальном дереве, повреждению слизистой оболочки дыхательных путей, ведущее к развитию бронхоспазма, увеличению выработки секрета бронхиального дерева.

    При подозрении на рефлюксную природу бронхиальной астмы проводят диагностику ГЭРБ (суточную рН-метрию) и, если диагноз подтверждается, лечение ГЭРБ.

    ЛЕЧЕНИЕ

    Для лечения бронхиальной астмы используются препараты базисной терапии, воздействующие на механизм заболевания, посредством которых пациенты контролируют астму, и симптоматические препараты, влияющие только на гладкую мускулатуру бронхиального дерева и снимающие приступ.

    К препаратам симптоматической терапии относят бронходилятаторы:

    - β2-адреномиметики

    - ксантины

    К препаратам базисной терапии относят

    - кромоны

    - ингаляционные глюкокортикостероиды

    - антагонисты лейкотриеновых рецепторов

    - моноклональные антитела

    Если не принимать базисную терапию, со временем будет расти потребность в ингаляции бронходилататоров (симптоматических средств). В этом случае и в случае недостаточности дозы базисных препаратов рост потребности в бронходилататорах является признаком неконтролируемого течения заболевания.

    Кромоны

    К кромонам относят кромогликат натрия (Интал), недокромил натрия (Тайлед), кетотифен (Задитен). Эти средства показаны в качестве базисной терапии бронхиальной астмы интермиттирующего и легкого течения. Кромоны уступают по своей эффективности ИГКС. Так как существуют показания для назначения ИГКС уже при легкой степени бронхиальной астмы, кромоны постепенно вытесняются более удобными в использовании ИГКС. Не оправдан также переход на кромоны с ИГКС при условии полного контроля над симптомами минимальными дозами ИГКС.

    Глюкокортикостероиды

    При астме применяются ингаляционные глюкокортикостероиды, которым не свойственно большинство побочных действий системных стероидов. При неэффективности ингаляционных кортикостероидов добавляют глюкокортикостероиды для системного применения. ИГКС — основная группа препаратов для лечения бронхиальной астмы.

    Классификация ингаляционных глюкокортикостероидов в зависимости от химической структуры:

    Негалогенированные

    - будесонид (Пульмикорт, Бенакорт)

    - циклесонид (Алвеско)

    Хлорированные

    - беклометазона дипропионат (Бекотид, Беклоджет, Кленил, Беклазон Эко, Беклазон Эко Легкое Дыхание)

    - мометазона фуроат (Асмонекс)

    Фторированные

    - флунизолид (Ингакорт)

    - триамценолона ацетонид

    - азмокорт

    - флутиказона пропионат (Фликсотид)

    Противовоспалительный эффект ИГКС связан с подавлением деятельности клеток воспаления, уменьшением продукции цитокинов, вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты и синтез простагландинов и лейкотриенов, снижением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, предотвращением прямой миграции и активации клеток воспаления, повышением чувствительности β-рецепторов гладкой мускулатуры. ИГКС также увеличивают синтез противовоспалительного белка липокортина-1, путем ингибирования интерлейкина-5 увеличивают апоптоз эозинофилов, тем самым снижая их количество, приводят к стабилизации клеточных мембран. В отличие от системных глюкокортикостероидов, ИГКС липофильны, имеют короткий период полувыведения, быстро инактивируются, обладают местным (топическим) действием, благодаря чему имеют минимальные системные проявления. Наиболее важное свойство — липофильность, благодаря которому ИГКС накапливаются в дыхательных путях, замедляется их высвобождение из тканей и увеличивается их сродство к глюкокортикоидному рецептору. Легочная биодоступность ИГКС зависит от процента попадания препарата в лёгкие (что определяется типом используемого ингалятора и правильностью техники ингаляции), наличия или отсутствия носителя (лучшие показатели имеют ингаляторы, не содержащие фреон) и от абсорбции препарата в дыхательных путях.

    До недавнего времени главенствующией концепцией назначения ИГКС была концепция ступенчатого подхода, что означает что при более тяжелых формах заболевания назначаются более высокие дозы ИГКС. Эквивалентные дозы ИГКС (мкг):

    Международное название Низкие дозы Средние дозы Высокие дозы

    Беклометазона дипропионат 200—500 500—1000 1000

    Будесонид 200—400 400—800 800

    Флунизолид 500—1000 1000—2000 2000

    Флутиказона пропионат 100—250 250—500 500

    Триамсинолона ацетонид 400—1000 1000—2000 2000

    Основой терапии для длительного контроля воспалительного процесса являются ИГКС, которые применяются при персистирующей бронхиальной астме любой степени тяжести и по сей день остаются средствами первой линии терапии бронхиальной астмы. Согласно концепции ступенчатого подхода: «Чем выше степень тяжести течения БА, тем большие дозы ингаляционных стероидов следует применять». В ряде исследований показано, что у пациентов, начавших лечение ИГКС не позже 2 лет от начала заболевания, отмечены существенные преимущества в улучшении контроля над симптомами астмы, по сравнению с начавшими такую терапию по прошествии 5 лет и более.

    Комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков

    Симбикорт Турбухалер

    Существуют фиксированные комбинации ИГКС и пролонгированных β2-адреномиметиков, сочетающие в себе средство базисной терапии и симптоматическое средство. Согласно глобальной стратегии GINA, фиксированные комбинации являются наиболее эффективными средствами базисной терапии бронхиальной астмы, так как позволяют снимать приступ и одновременно являются лечебным средством. Наибольшей популярностью пользуются две такие фиксированные комбинации:

    салметерол + флутиказон (Серетид 25/50, 25/125 и 25/250 мкг/доза, Серетид Мультидиск 50/100, 50/250 и 50/500 мкг/доза)

    формотерол + будесонид (Симбикорт Турбухалер 4,5/80 и 4,5/160 мкг/доза)

    Серетид. «Мультидиск»

    В состав препарата Серетид входит салметерол в дозе 25 мкг/доза в дозированном аэрозольном ингаляторе и 50 мгк/доза в аппарате «Мультидиск». Максимально-допустимая суточная доза салметерола — 100 мкг, то есть максимальная кратность применения Серетида составляет 2 вдоха 2 раза для дозированного ингалятора и 1 вдох 2 раза для приспособления «Мультидиск». Это дает Симбикорту преимущество в том случае, если необходимо увеличить дозу ИГКС. Симбикорт содержит формотерол, максимально-допустимая суточная доза которого составляет 24 мкг, делает возможным ингалироваться Симбикортом до 8 раз в сутки. В исследовании SMART выявлен риск, связанный с применением салметерола по сравнению с плацебо. Кроме того, бесспорным преимуществом формотерола является и то, что он начинает действовать сразу после ингаляции, а не через 2 часа, как салметерол.

    Глюкокортикостероиды для системного применения

    Глюкокортикостероиды для системного применения или системные глюкокортикостероиды (СГКС) могут применяться внутривенно небольшими дозами при обострениях астмы, перорально короткими курсами или длительно. Значительно реже используется внутривенное введение больших доз СГКС (пульс-терапия).

    СГКС могут применяться длительно при неэффективности ингаляционных глюкокортикостероидов. При этом бронхиальная астма характеризуется как стероидозависимая и присваивается тяжелое течение заболевания.

    Побочные действия СГКС включают остеопороз, артериальную гипертензию, сахарный диабет, подавление функциональной активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, катаракту, глаукому, ожирение, истончение кожи с образованием стрий и повышенной капиллярной проницаемостью, мышечную слабость. С момента назначения СГКС следует начать терапию по предупреждению остеопороза. Для перорального применения используются преднизон, преднизолон, метилпреднизолон (Метипред), гидрокортизон. Эти препараты обладают меньшими, чем другие ГКС, минералокортикоидной активностью, нерезко выраженным действием на поперечнополосатую мускулатуру и относительно коротким периодом полувыведения. Длительный прием препарата триамцинолон (Полькортолон) чреват побочными эффектами, такими как развитие мышечной дистрофии, похудание, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта. Дексаметазон не применяется длительно перорально при бронхиальной астме из-за выраженного подавления функции коры надпочечников, способности задерживать жидкости и низкого сродства к легочным рецепторам ГКС.

    Важным является установление причин, приведших к необходимости данного вида лечения. Вот перечень наиболее важных из них: ятрогенные, неназначение ИГКС, недооценка степени тяжести на предшествующих этапах, попытка контроля воспаления в период обострения низкими дозами ГКС, что приводит к назначению системных ГКС на длительный срок, применение неселективных и слабоселективных β-блокаторов (пропранолол, атенолол), неправильный подбор системы доставки для ИГКС, некорректный диагноз бронхиальной астмы, где респираторные симптомы являются следствием другой патологии (системные васкулиты, системная склеродермия, дерматомиозит, бронхолегочный аспергиллез, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, истерия и т. д.), низкий комплайенс, продолжающаяся экспозиция аллергенов.

    Антилейкотриеновые препараты

    В настоящее время известны следующие антагонисты лейкотриенов:

    - зафирлукаст (Аколат)

    - монтелукаст (Сингуляр)

    Препараты этой группы быстро устраняют базальный тонус дыхательных путей, создаваемый лейкотриенами вследствие хронической активации 5-липоксигеназной ферментной системы. Благодаря этому широкое применение эта группа препаратов получила при аспириновой бронхиальной астме, в патогенезе которой имеет место усиленная активация 5-липоксигеназной системы и повышенная чувствительность рецепторов к лейкотриенам. Антагонисты лейкотриенов особенно эффективны при этой форме астмы, терапия которой нередко вызывает трудности.

    Зафирлукаст способствует достоверному улучшению по сравнению с плацебо показателей ОФВ1, ПСВ и устранению симптомов при добавлении к ИГКС.

    Применение монтелукаста в сочетании с ИГКС и пролонгированными β2-агонистами, особенно при наличии аллергического ринита, позволяет быстрее улучшить контроль над заболеванием, снизить дозу ИГКС.

    Недавно проведенное в Великобритании исследование показало, что антагонисты рецепторов к лейкотриенам также эффективны, как и ингаляторы, содержащие глюкортикостероиды. Антилейкотриеновые препараты, такие как Монтелукаст (Сингуляр) и Зафирлукаст (Аколат), подвергнулись рандомизированному контролируемому исследованию в группе из 650 больных бронхиальной астмой в течении 24 месяцев. Результаты исследования опубликованы в New England Journal of Medicine. Авторы исследования полагают, что применение антилейкотриеновых препаратов возможно у 4-х из 5 больных бронхиальной астмой, в особенности у тех пациентов, которые не хотят применять ГКС-ингаляторы из-за их побочных эффектов или из-за стероидофобии.

    Моноклональные антитела

    Сравнительно недавно был разработан новый препарат — Омализумаб (фирмой Novartis производится под торговым названием Ксолар), представляющий концентрат антител к IgE. Ксолар связывает свободный IgE в крови, тем самым препятствуя дегрануляции и выходу БАВ, которые запускают ранние аллергические реакции.

    Ксолар может применяться у лиц старше 12 лет со средней и тяжелой формами персистирующей бронхиальной астмы, с аллергической астмой, триггерами которой являются круглогодичные аллергены, подтвержденной кожными тестами или исследованием специфического IgE.

    Препарат исследован в Study 1 и Study 2 с общим количеством пациентов 1071 в возрасте от 12 до 76 лет, получавших беклометазона дипропионат, разделенных на 2 группы (получавших подкожно ксолар или плацебо). Добавление Ксолара к имеющейся терапии ИГКС позволяют значительно снизить дозу ИГКС, сохранив при этом контроль над симптомами астмы. По данным Study 3, где в качестве ИГКС был выбран флутиказона пропионат, разрешалось добавлять к терапии длительнодействующие бронходилататоры, и в котором принимали участие более тяжелые пациенты, разницы между ксоларом и плацебо выявлено не было.

    β2-адреномиметики длительного действия

    К β2-адреномиметикам длительного действия в настоящее время относят:

    - формотерол (Оксис, Форадил)

    - салметерол (Серевент)

    - индакатерол

    β2-адреномиметики короткого действия

    Ассортимент β2-адреномиметиков короткого действия представлен следующими препаратами:

    - фенотерол (беротек)

    - сальбутамол (вентолин)

    - тербуталин (бриканил)

    Являются наиболее эффективными из существующих бронхолитиков, и поэтому им принадлежит первое место среди препаратов купирования острых симптомов астмы в любом возрасте. Предпочтителен ингаляционный путь введения, так как он обеспечивает более быстрый эффект при более низкой дозе и меньших побочных эффектах. Ингаляция β2-агониста обеспечивает выраженную защиту от бронхоспазма на фоне физической нагрузки и других провоцирующих факторов, в течение 0,5-2 ч.

    Ксантины

    К ксантинам относят эуфиллин, используемый для экстренного купирования приступа и теофиллин с длительным действием, принимаемый перорально. Эти препараты использовались до β2-адреномиметиков и в некоторых ситуациях используются в настоящее время. Показана эффективность теофиллина в качестве монотерапии и терапии, назначаемой в дополнение к ИГКС или даже СГКС у детей в возрасте старше 5 лет. Он эффективнее плацебо, устраняет дневные и ночные симптомы и улучшает функцию легких, а поддерживающая терапия им обеспечивает защитный эффект при нагрузке. Добавление теофиллина у детей с тяжелой астмой, позволяет улучшить контроль и снизить дозу ГКС. Предпочтение отдается препаратам замедленного высвобождения с изученным всасыванием и полной биодоступностью вне зависимости от приема пищи (Теопек, Теотард). В настоящее время терапия производными ксантинов имеет вспомогательное значение, как метод купирования приступов при малой эффективности, или отсутствии других групп препаратов.

    Препараты других групп

    Отхаркивающие препараты улучшают отделение мокроты. Они, особенно при применении их через небулайзер, снижают вязкость мокроты, способствуют разрыхлению слизистых пробок и замедлению их образования. Для усиления эффекта при вязкой мокроте рекомендуется прием жидкости в объёме 3—4 л жидкости в сутки. Имеет эффект после приема отхаркивающих препаратов через небулайзер проведение постурального дренажа, перкуссионного и вибрационного массажа грудной клетки. В качестве основных отхаркивающих препаратов используют препараты йода, гвайфенезин, N-ацетилцистеин, амброксол.

    Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)

    Один из традиционных способов лечения бронхиальной астмы, влияющий на её иммунологическую природу. АСИТ обладает таким терапевтическим действием, которое распространяется на все этапы аллергического процесса и отсутствует у известных фармакологических препаратов. Действие АСИТ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Th2-типа на Th1-тип, тормозит как раннюю, так и позднюю фазы IgE-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную картину аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность. Проводится пациентам от 5 до 50 лет при экзогенной бронхиальной астме. Через определенные промежутки времени вводят подкожно аллерген, постепенно увеличивая дозу. Продолжительность курса — не менее 3 месяцев. Наиболее эффективна АСИТ с аллергенами домашних клещей, тогда как АСИТ с аллергенами домашней пыли малоэффективна. Допускается одновременное использование не более 3 видов аллергенов, вводимых с интервалом не менее 30 минут.

    Кроме аллергенов для лечения бронхиальной астмы также используются введения гистаглобулина. В течение последнего десятилетия вводятся в практику назальный и сублингвальный способы введения аллергенов. К настоящему времени в России зарегистрировано несколько видов оральных аллергенов для проведения АСИТ (пыльца деревьев, грибы, клещи).

    Использование небулайзеров

    При бронхиальной астме важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата к очагу воспаления в бронхах, чтобы добиться этого результата нужно получить аэрозоль заданной дисперсности. Для этого применяются специальные аппараты, называемые небулайзерами, по сути представляющие собой ингалятор, производящий аэрозоль с частицами заданного размера. Общий принцип работы аппарата состоит в создании мелкодисперсного аэрозоля введённого в него вещества, который за счёт малых размеров частиц проникнет глубоко в мелкие бронхи, которые преимущественно и страдают от обструкции.

    Наиболее распространены 2 типа небулайзеров — ультразвуковые и компрессорные. Каждый из них имеет как свои достоинства, так и недостатки.Ультразвуковые, более компактные и малошумные, пригодны для ношения с собой, но с их помощью нельзя вводить масляные растворы и суспензии. Компрессорные за счёт воздушного насоса относительно велики, они требуют стационарного питания от сети переменного тока, за счёт работы того же компрессора довольно шумные, но они обладают немаловажным достоинством, с их помощью можно вводить суспензии и масляные растворы, и они примерно на 40—50 % дешевле аналогичных ультразвуковых моделей.

    Метод ступенчатой терапии в лечении бронхиальной астмы

    Форма

    заболевания

    Клинические

    проявления

    Показатели

    ФВД

    Ступень

    Лечебные мероприятия

    Борьба с приступом

    Продолжительная поддерживающая терапия

    Легкая степень: эпизодическая форма

    Преходящие кратковременные симптомы более 1 раза в неделю. Ночные приступы более 1 раза в месяц. Асимптоматичность в периоды между обострениями

    ОФВ1/ОФВ

    в пределах

    нормы

    I

    Ингаляц. агонисты бета-2-АР короткого действия «по требованию», не чаще 1 р/ нед.

    *Ингаляц. агонисты бета-2-АР короткого действия или кромолин перед физической нагрузкой либо перед контактом с аллергеном

    Не требуется

    Легкая степень: постоянная форма

    Преходящие кратковременные симптомы менее 1-2 раз в нед. Ночные приступы менее 1-2 раз в месяц. Легкие, но постоянно возникающие симптомы

    ОФВ1/ОФВ >80% нормы, <20% изменчивости

    II

    *Бронходилататоры короткого действия: ингаляционно агонисты бета-2-АР под контролем симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки

    *Ингаляционно кортикостероиды по 200-500 мкг, или недокромил (у детей - кромолин), или теофиллин пролонгир. действия

    *При необходимости -- повысить дозу ингаляционных КС до 800мкг, добавляя бронходилататоры пролонгир. действия (особенно для контроля ночных приступов)

    *Ингаляционные агонисты бета-2-АР короткого действия «по требованию», но не чаще 3-4 раз в день

    *Ингаляционные холинолитики

    *Ингаляционные агонисты бета-2-АР пролонгир.действия

    *Перорально агонисты бета-2-АР пролонгированного действия

    Средняя степень

    Обострение более 1-2 раз в нед. Ночные приступы более 2 раз в мес.

    ОФВ1/ОФВ 60-80% нормы, 20-30% изменчивости

    III

    *Бронходилататоры короткого действия: ингаляционно агонисты бета-2-АР под контролем симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки

    *Ингаляционные кортикостероиды по 800-2000 мкг

    *Бронходилататоры прол он г. действия, особенно для контроля ночных симптомов: ингаляционно агонисты бета-2-АР, пролонгированные формы теофиллина

    *Ингаляционные холинолитики

    Тяжелая степень

    Частые обострения. Постоянные симптомы. Частые ночные приступы. Ограничение физической активности

    ОФВ1/ОФВ <30% нормы, >30% изменчивости

    IV

    *Бронходилататоры короткого действия: ингаляционно агонисты бета-2-АР под контролем симптомов, но не чаще 3-4 раз в сутки

    *Ингаляционные кортикостероиды по 800-2000 мкг (большие дозы - под наблюдением врача)

    *Пролонгированные формы теофиллина

    *Перорально агонисты бета-2-АР пролонгированного действия при частых ночных приступах, агонисты бета-2-АР короткого действия не чаще 3-4 раз в день

    *Ингаляционные холинолитики

    *Кортикостероиды перорально ежедневно или через день (альтернирующий курс)

    Цель занятия.

                1. Усвоить критерии диагностики, клинической классификации и лечения в зависимости от степени тяжести БА и ХОЗЛ в свете инструкции о диагностике, клинической классификации и лечения БА и ХОЗЛ от 28.10.03 № 499.

    1. Критерии диагностики и лечения интермитирующей БА:

      • β2-агонисты короткого действия ингаляционно.

    2. Критерии диагностики и лечения лёгкой степени персистирующей БА:

      • противовоспалительные ЛС – ингаляционно глюкокортикостероиды короткого действия (беклометазон – 200-300 мкг, флутиказон – 100-250 мкг);

      • β2-агонисты пролонгированного действия (салметерол – 25 мкг);

      • комбинированные ЛС – (серетид 25/50 1-2 р в сутки);

      • ксантины (теофиллин);

      • кромоны (интал);

      • модификаторы лейкотриенов (монтелукаст, зафирлукаст).

    3. Критерии диагностики и лечения средней степени тяжести персистирующей БА:

      • противовоспалительные ЛС – ингаляционно глюкокортикостероиды короткого действия (беклометазон – 400-1000 мкг, флутиказон – 250-500 мкг);

      • β2-агонисты пролонгированного действия (салметерол – 50-100 мкг);

      • комбинированные ЛС – (серетид 25/125 1-2 р в сутки);

      • ксантины (теофиллин);

      • модификаторы лейкотриенов.

    4. Критерии диагностики и лечения тяжёлой персистирующей БА:

      • противовоспалительные ЛС – ингаляционно глюкокортикостероиды короткого действия (беклометазон – 1000-2000 мкг, флутиказон – 500-1000 мкг), глюкокортикоиды перорально;

      • β2-агонисты пролонгированного действия (салметерол – 50-100 мкг);

      • комбинированные ЛС – (серетид 25/250 1-2 р в сутки);

      • ксантины (теофиллин);

      • модификаторы лейкотриенов (монтелукаст).

    5. Основные принципы фармакотерапии ХОЗЛ.

    6. Индивидуальный лечебный режим больного с ХОЗЛ в зависимости от тяжести проявления симптомов, степени нарушения ФВД, частоты и тяжести обострений, наличия осложнений, наличия и тяжести сопутствующей патологии: (бронхолитики, глюкортикостероиды).

    7. Лечение БА в зависимости от степени тяжести обострения БА (лёгкой, средней, тяжёлой, угрозы остановки дыхания).

    8. Усвоить – фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику ЛС:

      • влияющих на бронхиальную проходимость: а) бронхолитиков: эпинефрин (адреналин), эфетонин (эфедрин), орципреналин (алупент, астмопент), изадрин (эуспиран, новодрин), тербуталин (бриканил), сальбутамол (вентолин, саламол), фенотерол (беротек), кленбутерол, формотерол (форадил), салметерол (серевент), эуфиллин (аминофиллин, эуфилонг, теопэк), ипратропия бромид (атровент, травентол), тиотропиум бромид (спирива);

      • глюкокортикостероидов: гидрокортизон (кортеф, солю-кортеф), преднизолон (преднизон, метакорталон), дексаметазон (дексон, декорт), триамцинолон (полькортолон, берликорт), бетаметазон (целестон), бекламетазон (бекотид, бекодиск), будесонид (пульмикорт);

      • стабилизаторов мембран тучных клеток: кетотифен (задитен, астафен), кромолин-натрий (интал, ломудал, ифирал), недокромил (тайлед минт);

      • муколитических и отхаркивающих средств: мукалтин, ацетилцистеин (АЦЦ), карбоцистеин (флюдитек), амброксол (лазолван, халиксол), бромгексин (бронхотил, флегамин), алтей, термопсис, солодка; комбинированных препаратов: стоптуссин, синупрет, терпинкод, синекод.

      • модификаторов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст);

      • протвоаллергических ЛС

    • мембраностабилизирующих (кетотифен, кромолина натрия),

    • блокторов Н1 гистаминовых рецепторов (дифенгидрамин, клемастин, лоратадин, терфенадин, фексофенамид, хлоропирамин, цитерезин).

    3. Знать основные патогенетические механизмы СБО, являющиеся объектом медикаментозного воздействия.

    4. Уметь:

    а) выбрать конкретному больному с имеющейся патологией в зависимости от тяжести заболевания и степени тяжести обострения, необходимое ЛС, выделить критерии терапевтической эффективности и безопасности;

    б) подобрать и назначить комбинированную терапию;

    в) обосновать и оказать ургентную медикаментозную помощь при астматическом состоянии.

    Задание для самопроверки исходного уровня.

    1. Этиология, патогенез, классификация бронхиальной астмы.

    2. Патофизиологические и патохимические механизмы развития СБО.

    3. Изложите основные клинические проявления СБО.

    Укажите пути фармакологического воздействия при различных вариантах СБО.

    1. Перечислите группы ЛС, улучшающих бронхиальную проходимость.

    2. Объясните механизмы бронхоспазмолитического и противоотечного действия представителей основных групп ЛС, исходя из их фармакодинамики.

    3. Сформулируйте значимость ведущих фармакокинетических показателей в индивидуальном подборе доз препаратов.

    4. Выделите клинические и лабораторно-инструментальные критерии терапевтической эффективности и безопасности применяемых ЛС.

    5. Роль глюкокортикоидов в лечении больных с СБО, правила их назначения и отмены с учетом фармакодинамических и фармакокинетических особенностей.

    6. Сформулируйте ургентную медикаментозную помощь при астматическом состоянии, бронхоспазме на фоне системной анафилаксии.

    Контрольные вопросы изучаемой темы.

    1. Перечислите ведущие патогенетические механизмы, обуславливающие развитие и течение синдрома бронхиальной обструкции.

    2. Перечислите заболевания и клинические синдромы, развитие которых сопровождается нарушением бронхиальной проходимости.

    3. Какие принципы положены в основу классификации ЛС, влияющих на бронхиальную проходимость.

    4. Объясните механизм бронхоспазмолитического действия адреналина и эфедрина. Перечислите нежелательные эффекты на фоне их применения.

    5. Объясните способ применения аэрозольных бета-адреномиметиков и механизм действия этих препаратов.

    6. Обоснуйте необходимость назначения глюкокортикоидов при бронхиальной астме и отметьте их фармакодинамические особенности.

    7. Перечислите критерии эффективности и безопасности глюкокортикоидной терапии.

    8. Что положено в основу бронхолитического действия аналогов эуфиллина? Отметьте критерии безопасности этих препаратов.

    9. Изложите план лечения и выведения больного из астматического состояния.

    10. Сформулируйте значение и правила применения отхаркивающих и муколитических препаратов, механизмы действия.

    11. Приведите показания к назначению при СБО антигистаминных препаратов и охарактеризуйте механизм их лечебного эффекта.

    12. Сформулируйте медикаментозную помощь при легочной недостаточности

    Перечень практических работ.

    А. Домашнее задание.

    1. Выписать рецепты на ЛС (таблетки и/или ампулы), представленные в разделе «Цель занятия», указать точку приложения действия, спектр показаний к их назначению.

    2. Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации ЛС.

    Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.

    1. Прокурировать тематического больного в отделении.

    2. Изучить рабочую историю болезни, заключения консультантов и лист врачебных назначений.

    3. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подборку курируемому больному базисного лекарственного препарата и обоснование назначения комбинированной медикаментозной терапии.

    4. Выбрать оптимальный режим дозирования ЛС с учетом особенностей фармакокинетики, способа введения, возраста, массы тела.

    5. Выделить признаки при субъективном и объективном обследовании больного, характеризующие наличие у пациента синдрома бронхиальной обструкции.

    6. Выделить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности и безопасности примененного препарата, осуществить оценку.

    7. Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты безопасной комбинации ЛС.

    8. Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных больному, и наметить план выявления их на ранних стадиях лечения.

    9. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

    10. Составить план ургентной медицинской помощи при астматическом состоянии.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач.

    1. Больной, 23 лет, поступил в отделение с диагнозом – правосторонняя нижнедолевая бронхопневмония. Из анамнеза известно, что больной с 8 лет страдает инфекционно-аллергической бронхиальной астмой. Приступы провоцируются книжной и домашней пылью. Для купирования приступов пользуется теофедрином, который принимает по 10 табл. в день. На фоне клиники основного заболевания у больного имеются признаки выраженного синдрома бронхиальной обструкции и передозировки теофедрина.

    Предложите план лечения основного и сопутствующего заболеваний с указанием конкретных препаратов, их доз, пути введения.

    2. Больная, 53 лет, в течение 10 лет страдает бронхиальной астмой инфекционно-аллергического генеза, хроническим бронхитом. Отмечает ежегодные обострения в осенне-зимний период. В отделение поступила в состоянии астматического статуса. Объективно: дыхание частое (40 в 1 мин.), шумное, свистящее. Над легкими выслушиваются множественные сухие свистящие и жужжащие хрипы. Перкуторно – коробочный звук. Сердечная деятельность ритмичная, ЧСС и ЧП – 110 в 1 мин., АКД – 140/80 мм рт.ст., тоны сердца приглушены. Слизистые цианотичны, голени пастозны.

    Предложите конкретный план лечения данной больной с указанием препаратов, их доз, пути и режима введения.

    3. У больного, 30 лет, после укуса пчелы в область остистого отростка 7-го шейного возник отек лица, резкое затруднение дыхания, возбуждение, а затем обморочное состояние. ЧСС – 120 в 1 мин., АКД – 80/40 мм рт. Ст. Над легкими выслушиваются сухие свистящие хрипы на воне экспираторной одышки.

    Сформулируйте диагноз. Представьте план оказания ургентной медикаментозной помощи.

    4. Больная, 55 лет, страдает гипертонической болезнью II стадии, ишемической болезнью сердца, атеросклеротическим кардиосклерозом с недостаточностью кровообращения I ст., хроническим обструктивным бронхитом. Занималась самолечением: принимала тразикор 80, адельфан, эуфиллин. Доставлена в отделение по поводу потери сознания, возникшего на фоне нарастающего бронхоспазма. При обследовании – неврологическая симптоматика отсутствует. На ЭКГ – острых очаговых изменений в миокарде не выявлено, АКД – 140/80 мм рт.ст., ЧСС – 82 в 1 мин.

    Назовите вероятную причину возникновения бронхоспазма и обморока, на фоне отсутствия клинических признаков обострения хронического обструктивного бронхита и признаков острой коронарной патологии. Дайте конкретные рекомендации по дальнейшей фармакотерапии больной.

    5. У больного 48 лет бронхиальная астма. В связи с приступами удушья использует ингаляции изадрина. Препарат вызвал сердцебиение у больного.

    Отметьте, стимуляция каких рецепторов вызвала тахикардию и сердцебиение у больного, перечислите нежелательные эффекты, какова тактика дальнейшего ведения больного?

    6. Больная 62 лет, страдает неатопической бронхиальной астмой, которая сопровождается сильной бронхореей. После назначения с лечебной целью атропина у больной вначале отмечалось улучшение состояния – бронхорея резко уменьшилась. Однако, через 10 дней состояние вновь ухудшилось: появилась лихорадка (до 38о С), одышка, кашель с трудноотделяемой мокротой, ЧСС – 90 ударов в 1 мин.

    Какие причины подобных изменений состояния больной. Перечислите все нежелательные эффекты препарата, вызвавшего данное состояние? Профилактика осложнения, первая помощь.

    7. У больной 45 лет стойкий рецидивирующий синдром бронхиальной обструкции со сниженной чувствительностью к холино- и адренотропным средствам. Бронхиальной астмой страдает более 10 лет. Что можно назначить для уменьшения частоты и выраженности приступов удушья?

    8. Для улучшения дренажной функции бронхов, отхождения мокроты, больной 52 лет, которая страдает бронхиальной астмой, назначен лекарственный препарат. Через 24 часа после начала приема препарата у больной появилось першение в горле, насморк, слезотечение. Отметьте, какой лекарственный препарат получила больная?

    10. Больной 56 лет, находится на стационарном лечении в терапевтическом отделении с обострением течения бронхиальной астмы. В комбинированную терапию входит внутривенное струйное введение 10 мл 2,4% эуфиллина в 10 часов утра. Какие критерии безопасности терапии эуфиллином.

    ТЕСТЫ

    1. Больной 68 лет с персистирующей бронхиальной астмой регулярно пользуется астмопентом (ингаляции). Препарат вызывает у больного тахикардию, сердцебиение. Какой механизм указанного побочного эффекта?

    А. *Возбуждение бета1-адренорецепторов.

    В. Возбуждение бета2-адренорецепторов.

    С. Возбуждение альфа2-адренорецепторов.

    D. Возбуждение альфа1-адренорецепторов.

    Е. Возбуждение М-холинорецепторов.

    2. Укажите селективный бета2-агонист короткого действия для купирования приступов удушья:

    А. Салметерол.

    В. Кленбутерол.

    С. *Фенотерол.

    D. Тиотропиум бромид.

    Е. Атровент.

    3. Назовите селективный бета2-агонист пролонгированного действия для постоянной терапии бронхиальной астмы:

    А. Сальбутамол.

    В. Ипратропиум бромид.

    С. Флютиказон.

    D. Беклометазон.

    Е. *Салметерол.

    4. Больной 46 лет с бронхиальной астмы, персистирующее течение, 3 степени. Дополнительные исследования выявили сниженную чувствительность адрено- и холинорецепторов бронхов к лекарственным средствам. Какие препараты являются препаратами выбора для лечения больного?

    А. Сальбутамол ингаляционно.

    В. *Беклометазон ингаляционно.

    С. Беродуал ингаляционно.

    D. Спирива ингаляционно.

    Е. Формотерол ингаляционно.

    5. Больная 62 лет с сочетанной патологией: ИБС, стенокардия напряжения Ш ф.кл., хроническое обструктивное заболевание легких, обратилась за помощью с целью коррекции фармакотерапии. В результате проводимых мероприятий у больной возникли приступ удушья, экспираторная одышка. Какой препарат мог вызвать данные осложнения?

    А. Сальбутамол.

    В. Амброксол.

    С. Нифедипин-ретард.

    D. *Пропранолол.

    Е. Эуфилонг.

    6. В отделении интенсивной терапии производится лечение пациентки с астматическим статусом. Лекарственным средством первого выбора является:

    А. Лазолван внутривенно.

    В. *Гидрокортизон внутривенно.

    С. Натрия гидрокарбонат внутривенно.

    D. Эуфиллин внутривенно.

    Е. Беклометазон ингаляционно.

    7. Для лечения бронхообструктивного синдрома больному с бронхиальной астмой назначен препарат, снижающий активность фосфодиэстеразы. Укажите препарат, отвечающий данным условиям:

    А. Изадрин.

    В. *Эуфиллин.

    С. Сальбутамол.

    D. Спирива.

    Е. Салметерол.

    8. В качестве бронхорасширяющего средства больному 49 лет с бронхиальной астмой назначен беротек. Механизм действия препарата связан с повышением ферментативной активности рецепторного аппарата. Укажите название фермента:

    А. Фосфолипаза А2.

    В. Фосфодиэстераза.

    С. *Аденилатциклаза.

    D. Циклическая оксигеназа 1.

    Е. Циклическая оксигеназа 2.

    9. Для лечения персистирующей бронхиальной астмы П степени тяжести назначают глюкокортикостероиды. Какой путь введения данных средств используется в данном случае?

    А. Трансдермальный.

    В. Ректальный.

    С. Внутривенный.

    D. Пероральный.

    Е. *Ингаляционный.

    10. Для длительной терапии бронхиальной астмы больному рекомендован пероральный прием эуфиллина. Какие критерии безопасности препарата Вы будете контролировать в первую очередь?

    А. Сердцебиение, тахикардия.

    В. Психическое возбуждение.

    С. Тремор рук.

    D. *Анорексия, тошнота, боль в эпигастрии.

    Е. Бессонница.

    11. У больного бронхиальной астмой на фоне длительной бронхолитической терапии развился кандидоз полости рта. Какой из перечисленных препаратов может вызвать этот побочный эффект в первую очередь?

    А. *Беконазе.

    В. Беротек.

    С. Теопек.

    D. Беродуал.

    Е. Саламол.

    12. При выполнении физической работы на приусадебном участке у больного с бронхиальной астмой усилилась одышка, ухудшилось дыхание, появился кашель и сухие свистящие хрипы. Какую группу ЛС Вы порекомендуете для купирования подобных приступов?

    А. Бета2-адреноблокаторы.

    В. Метилксантины.

    С. *Бета2-адреноагонисты.

    D. Пероральные глюкокортикоиды.

    Е. Мембраностабилизаторы тучных клеток.

    13. Больной 54 лет с тяжелым приступом экспираторной одышки, сердцебиение, артериальная гипертензия, сухой кашель, дистанционные хрипы. Укажите препарат неотложной помощи:

    А. *Сальбутамол.

    В. Строфантин.

    С. Лазолван.

    D. Атровент.

    Е. Фуросемид.

    14. Женщина болеет бронхиальной астмой. В течение последнего месяца появились нарушения ритма (экстрасистолия), ангинозные боли, повышение АД. Какой из препаратов противопоказан больной?

    А. Сустак.

    В. Ритмилен.

    С. Изокет.

    D. *Обзидан.

    Е. Дилтиазем.

    15. В приемное отделение доставлена женщина с жалобами на затянувшийся приступ удушья, неэффективность используемого ранее алупента, сердцебиение, чувство страха. В анамнезе хронический бронхит. Объективно: тяжелое состояние, вынужденное сидячее положение, бледный цианоз, шумное дыхание, рассеянные сухие хрипы. Какие препараты применяют в первую очередь?

    А. Холиноблокаторы.

    В. *Глюкокортикоиды.

    С. Антигистаминные.

    D. Адреномиметики.

    Е. Мембраностабилизаторы тучных клеток.

    16. Молодой человек 23 лет после приема 1 г аспирина в качестве жаропонижающего средства при гриппе пожаловался на тяжелый приступ удушья с затрудненным выдохом, который был купирован внутривенным введением эуфиллина. В анамнезе рецидивирующий полипоз носа. Укажите предполагаемый диагноз:

    А. Инфекционно-аллергическая бронхиальная астма.

    В. Астма физического напряжения.

    С. Симптоматический бронхоспазм.

    D. *Аспириновая астма.

    Е. Атопическая бронхиальная астма.

    17. Женщина 44 лет в течение 18 лет болеет бронхиальной астмой. В последнее время: приступы удушья до 5 раз в неделю, ночные симптомы до 3 раз в месяц, ЧД – 20 в 1 минуту, ЧСС – 76 в 1 минуту, АД – 130/80 мм рт.ст., везикулярное дыхание. Для купирования приступов пользуется сальбутамолом. Что Вы назначите для профилактики приступов?

    А. Регулярное использование сальбутамола.

    В. Глюкокортикоиды перорально.

    С. *Интал.

    D. Глюкокортикоиды инъекционно.

    Е. Глюкокортикоиды ингаляционно.

    18. Мужчина 48 лет болеет бронхиальной астмой 18 лет. Приступы удушья возникают до 3 раз в неделю. Пользуется инталом, вентолином при необходимости. Если у больного возникнет ночной приступ, что Вы порекомендуете?

    А. Дополнительно воспользоваться инталом.

    В. *Кортикостероиды ингаляционно.

    С. Перейти на атровент.

    D. Продолжить плановую терапию.

    Е. Принять преднизолон внутрь.

    19. Больной 50 лет в течение 10 лет страдает хроническим обструктивным заболеванием легких. В данный момент жалобы на кашель, одышка при нагрузке, слабость, ноющие боли в сердце, сухие свистящие хрипы, давление в легочной артерии 50 мм рт.ст. Для лечения пациенту необходимо назначить:

    А. *Эуфиллин.

    В. Атропин.

    С. Преднизолон.

    D. Бромгексин.

    Е. Кордиамин.

    20. Пациенту 17 лет выставлен диагноз персистирующей бронхиальной астмы. Ваши рекомендации по профилактике приступов удушья:

    А. Использование эуфиллина.

    В. Использование атровента.

    С. Использование сальбутамола.

    D. *Использование недокромила натрия.

    Е. Использование димедрола.

    Тема 8. Клинико-фармакологическая характеристика противовоспалительных лекарственных средств (нестероидные и стероидные)

    Актуальность темы.

    Противовоспалительные (нестероидные – НПВС и стероидные – ГКС) лекарственные средства занимают одно из первых мест по частоте клинического использования. Это объясняется их многогранными фармакодинамическими эффектами.

    НПВС представляют собой группу ЛС, многие из которых можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40% этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20% стационарных больных получают НПВС, которые оказывают полисиндромное действие.

    За последние годы арсенал НПВС пополнился значительным числом новых лекарств, причем поиск ведется в направлении создания препаратов, сочетающих высокую эффективность с улучшенной переносимостью.

    При отсутствии эффекта от применения НПВС, появляется необходимость в применении глюкокортикостероидов. Терапевтический потенциал ГКС привел к их широко распространенному использованию. Хотя выгоды глюкокортикостероидов могут быть существенными, имеются многочисленные неблагоприятные эффекты, включая серьезные метаболические расстройства и подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси.

    Изучаемая тема позволяет студентам эффективно использовать полученные на различных клинических кафедрах знания и умения, формировать клиническое мышление и использовать их в практической деятельности. Студенты получают возможность осваивать многообразную патологию, формировать навыки управления патологическими процессами, понимать организм как единое целое.

    Мотивационная характеристика темы.

    Знание основных групп противовоспалительных ЛС, особенностей фармакодинамики, фармакокинетики, умение рационально использовать их у конкретного больного, правильно проводить комбинированную терапию и предотвращать жизненно опасные осложнения определяет важность этой темы для врача любой клинической специальности. Студенты получают возможность осваивать многообразную патологию, формировать навыки управления патологическими процессами, понимать организм как единое целое.

    НЕСТЕРОИДНЫЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, НПВС, НСПВП, НПВЛС, NSAID) — группа лекарственных средств, обладающих анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами, уменьшают боль, лихорадку и воспаление. Использование в названии термина «нестероидные» подчеркивает их отличие от глюкокортикоидов, которые обладают не только противовоспалительным эффектом, но и другими, подчас нежелательными, свойствами стероидов.

    НПВС являются препаратами «первого ряда» для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата. Эти препараты принимает каждый седьмой пациент, страдающий ревматическими заболеваниями, и каждый пятый с другими патологическими состояниями, ассоциирующимися с болями, воспалением и лихорадкой. Однако, несмотря на несомненную клиническую эффективность, противовоспалительные средства относятся к группе лекарств, для которой характерны так называемые «фармакологические ножницы», т. е., помимо терапевтического действия, они обладают серьезными побочными эффектами. Даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах в ряде случаев может привести к развитию побочных эффектов, которые встречаются примерно в 25% случаев, а у 5% больных могут представлять серьезную угрозу для жизни. Особенно высок риск побочных эффектов у лиц пожилого возраста, которые составляют более 60% потребителей НПВС. Необходимо также отметить, что при многих заболеваниях существует необходимость длительного приема НПВС. Поэтому перед каждым врачом стоит проблема рационального выбора препарата и адекватной схемы лечения с учетом эффективности и безопасности применяемого противовоспалительного препарата.

    Классификация

    НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры. В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами "ненаркотические анальгетики" или "анальгетики-антипиретики".

    С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции.

    Классификация НПВС по активности и химической структуре

    НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

    Кислоты

    Салицилаты

    А) Ацетилированные:

    - Ацетилсалициловая Кислота (Аск) - (Аспирин);

    - Лизинмоноацетилсалицилат (Аспизол, Ласпал);

    Б) Неацетилированные:

    - Салицилат Натрия;

    - Холинсалицилат (Сахол);

    - Салициламид;

    - Долобид (Дифлунизал);

    - Дисалцид;

    Пиразолидины

    - Азапропазон (Реймокс);

    - Клофезон;

    - Фенилбутазон (Бутадион);

    - Оксифенилбутазон.

    Производные индолуксусной кислоты

    - Индометацин (Метиндол);

    - Сулиндак (Клинорил);

    - Этодалак (Лодин);

    Производные фенилуксусной кислоты

    - Диклофенак Натрия (Ортофен, Вольтарен);

    - Диклофенак Калия (Вольтарен – Рапид);

    - Фентиазак (Донорест);

    - Лоназалак Кальция (Ирритен).

    Оксикамы

    -Пироксикам

    -Теноксикам

    -Лорноксикам

    -Мелоксикам

    Производные пропионовой кислоты

    - Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Солпафлекс);

    - Напроксен (Напросин);

    - Натриевая Соль Напроксена (Апранакс);

    - Кетопрофен (Кнавон, Профенид, Орувель);

    - Флурбипрофен (Флугалин);

    - Фенопрофен (Фенопрон);

    - Фенбуфен (Ледерлен);

    - Тиапрофеновая Кислота (Сургам).

    Некислотные производные

    Алканоны

    -Набуметон

    Производные сульфонамида

    -Нимесулид

    -Целекоксиб

    -Рофекоксиб

    НПВС со слабой противовоспалительной активностью

    Производные антраниловой кислоты

    - Мефенамовая Кислота (Помстал);

    - Меклофенамовая Кислота (Мекломет);

    - Нифлумовая Кислота (Доналгин, Нифлурил);

    - Морнифлумат (Нифлурил);

    - Этофенамат;

    - Толфенамовая Кислота (Клотам).

    Пиразолоны

    - Метамизол (Анальгин);

    - Аминофеназон (Амидопирин);

    - Пропифеназон.

    Производные парааминофенола

    - Фенацетин;

    - Парацетамол.

    Производные гетероарилуксусной кислоты

    - Кеторолак;

    - Толметин (Толектин).

    КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС (по продолжительности действия)

    1. Короткого действия (Т1/2 = 2-8 часов):

    - ибупрофен; - кетопрофен;

    - индометацин; - фенопрофен;

    - вольтарен; - фенаматы.

    - толметин;

    2. Средней продолжительности действия (Т1/2 =10-20 часов):

    - напроксен;

    - сулиндак;

    - дифлунизал.

    3. Длительного действия (Т1/2 = 24 и более часов):

    - оксикамы;

    - фенилбутазон.

    Классификация НПВС по селективности в отношении различных форм циклооксигеназы

    Селективные блокаторы ЦОГ-1

    Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты Аспирин, Аспекард, Аспирин кардио, Кардиомагнил и др.

    Неселективные блокаторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2

    Кетопрофен, Диклофенак, Ибупрофен, Индометацин и др., Кетонал, Вольтарен, Наклофен, Олфен, Диклобрю, Диклоберл, Солпафлекс, Нурофен и др.

    Преимущественные блокаторы ЦОГ-2

    Мелоксикам, Мовалис, Мелокс, Ревмоксикам, Нимесил, Найз, Нимегезик, Апонил, Нимесулид

    Селективные блокаторы ЦОГ-2

    Целекоксиб, Рофекоксиб, Целебрекс, Ранселекс, Зицел, Ревмоксиб, Флогоксиб, Рофика, Денебол, Рофник.

    Классификация НПВС по влиянию на процессы биосинтеза в хрящевой ткани.

    1. Подавляющие воспаление и нейтральные к артрозу - Пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс;

    2. Подавляющие воспаление и усиливающие артроз - Ацетилсалициловая кислота, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон;

    3. Подавляющие воспаление и способствующие нормализации обменных процессов в хрящевой ткани – Беноксапрофен, тиапрофеновая кислота (сургам), парацетамол.

    ФАРМАКОДИНАМИКА

    Механизм действия

    Несмотря на широкое применение, механизм действия НПВС долгое время оставался неизученным. Считалось, что ацетилсалициловая кислота нарушает окислительное фосфорилирование и угнетает синтез ряда ферментов, принимающих участие в биосинтезе белков. Однако эти эффекты проявлялись в концентрациях препарата гораздо выше терапевтической и не были связаны с его противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием. Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) — ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА2), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов.

    ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

    а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2);

    б) катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

    в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом – ПГ-Е2).

    Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.

    Известно существование двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

    ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза.

    ЦОГ-2 – участвует в синтезе простагландинов при воспалении. Причем, ЦОГ-2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (цитокины и другие). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВС обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а их нежелательные реакции – ингибированием ЦОГ-1 (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Соотношение активности НПВС в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака – 2,2, теноксикама – 15, пироксикама – 33, индометацина – 107.

    Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. Однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления.

    Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

    Другие механизмы действия НПВС

    Противовоспалительное действие может быть связано с торможением перекисного окисления липидов, стабилизацией мембран лизосом (оба этих механизма предупреждают повреждение клеточных структур), уменьшением образования АТФ (снижается энергообеспечение воспалительной реакции), торможением агрегации нейтрофилов (нарушается высвобождение из них медиаторов воспаления), торможением продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Анальгезирующий эффект в определенной степени связан с нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол).

    Некоторые НПВС снимают боль и воспаление суставного хряща, однако при этом грубо нарушаются обменные процессы внутри сустава, и в конечном итоге происходит разрушение суставного хряща. Среди этих препаратов на первое место следует поставить ацетилсалициловую кислоту и, широко применяемый в ревматологии индометацин. Эти препараты, с точки зрения влияния на метаболические процессы в суставном хряще, следует использовать ограниченно.

    Следующая группа препаратов — это лекарственные средства, которые индифферентны по отношению к процессам метаболизма в самом хряще, снимают боль и воспаление, но при этом не нарушают метаболизм суставного хряща. Это препараты на основе пироксикама, диклофенака, а также сулиндак и ибупрофен.

    Третья группа препаратов, которые снимают боль и воспаление в разной степени, но при этом не только не нарушают метаболизм суставного хряща, но и стимулируют синтетические процессы в суставном хряще. Это беноксапрофен, тиапрофеновая кислота и парацетамол.

    Приведенный пример иллюстрирует сложность и противоречивость требований, предъявляемых к современным НПВС.

    Необходимо отметить, что в настоящее время существуют и широко изучаются ЦОГ-независимые аспекты механизма действия НПВС, что позволит значительно расширить спектр их применения. Так, имеются данные, что ряд НПВС способны в определенной степени стимулировать пролиферативный ответ Т-лимфоцитов и синтез интерлейкина-2. Последнее связано с повышением уровня внутриклеточного кальция, угнетением хемотаксиса, увеличением агрегации нейтрофилов, образованием гипохлорной кислоты и супероксидных радикалов кислорода. Известна способность салицилатов угнетать активацию фактора транскрипции в Т-лимфоцитах.

    Полагают также, что НПВС способны изменять физико-химические свойства клеточных биомембран. НПВС как анионные липофильные молекулы способны проникать в бислой лейкоцитов и снижать проницаемость биомембран за счет прерывания передачи сигналов на уровне гуанозинтрифосфатсвязывающего белка, что предотвращает клеточную активацию лейкоцитов под влиянием хемотаксических стимулов на ранних этапах воспаления.

    Имеются результаты о влиянии НПВС на центральные механизмы боли, не связанные с угнетением ЦОГ. Полагают, что антиноцицептивный эффект НПВС частично связан с высвобождением эндогенных опиоидных пептидов.

    Антипролиферативное действие НПВС может также быть опосредовано различными механизмами: как за счет усиления активности естественных киллерных клеток при угнетении синтеза ПГ, так и ЦОГ-2 зависимой регуляции апоптоза клеток. Установлено, что продукция ЦОГ-2 предшествует апоптозу нейрональных клеток, поэтому селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают определенной нейропротективной активностью. Их применение поможет позволить оптимизировать лечение болезни Альцгеймера, так как одной из характерных особенностей патологии мозга при этом заболевании является воспалительная реакция, характеризующаяся активацией глиальных клеток, увеличением уровня провоспалительных цитокинов, активацией комплемента. Метаболиты ЦОГ-2 также способствуют росту опухолевых клеток, поэтому способность ингибировать ЦОГ-2 позволит использовать НПВС в онкологии при лечении ряда раковых опухолей.

    Дальнейшее изучение роли ЦОГ в организме человека очень важно для определения механизмов патогенеза и разработки новых подходов к лечению целого ряда заболеваний.

    ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К СОВРЕМЕННЫМ НПВС

    • Противовоспалительное действие

    • Преобладающее ингибирующее влияние на ЦОГ-2

    • Обезболивающее действие

    • Хондропротекторное действие или отсутствие влияния на метаболизм суставного хряща; улучшение состава синовиальной жидкости

    • Нормализирующее влияние на обмен Ca2+ в костной ткани

    • Миотропное спазмолитическое действие

    • Иммуномодулирующие свойства

    • Минимум побочных эффектов

    • Возможность создания на основе субстанции лекарственных форм (мази, свечи, таблетки и др.), отвечающие биофармацевтическим требованиям.

    Очень важным аспектом применения НПВС является безопасность, характеризуемая соотношением польза/риск. При приеме НПВС спектр побочных эффектов может быть достаточно широк.

    Вероятность развития нежелательных эффектов определяют принадлежность того или иного препарата (дозовой формы) к рецептурной или безрецептурной группе.

    Следует отметить, что на безопасность препарата значительное влияние оказывают особенности лекарственной формы и технология производства препарата.

    ОСНОВНЫЕ ЭФФЕКТЫ

    Противовоспалительный эффект. НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты – индометацин, диклофенак, фенилбутазон – действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВС уступают глюкокортикоидам.

    Анальгезирующий эффект. В большей степени проявляется при болях слабой и средней интенсивности, которые локализуются в мышцах, суставах, сухожилиях, нервных стволах, а также при головной или зубной боли. При сильных висцеральных болях большинство НПВС менее эффективны и уступают по силе анальгезирующего действия препаратам группы морфина (наркотическим анальгетикам). В то же время, в ряде контролируемых исследований показана достаточно высокая анальгетическая активность диклофенака, кеторолака, кетопрофена, метамизола при коликах и послеоперационных болях. Эффективность НПВС при почечной колике, возникающей у больных мочекаменной болезнью, во многом связана с торможением продукции ПГ-E2 в почках, снижением почечного кровотока и образования мочи. Это ведет к уменьшению давления в почечных лоханках и мочеточниках выше места обструкции и обеспечивает длительный анельгезирующий эффект. Преимуществом НПВС перед наркотическими анальгетиками является то, что они не угнетают дыхательный центр, не вызывают эйфорию и лекарственную зависимость, а при коликах имеет значение еще и то, что они не обладают спазмогенным действием.

    Жаропонижающий эффект. НПВС действуют только при лихорадке. На нормальную температуру тела не влияют, чем отличаются от "гипотермических" средств (хлорпромазин и другие).

    Антиагрегационный эффект. В результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана. Наиболее сильной и длительной антиагрегационной активностью обладает аспирин, который необратимо подавляет способность тромбоцита к агрегации на всю продолжительность его жизни (7 дней). Антиагрегационный эффект других НПВС слабее и является обратимым. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на агрегацию тромбоцитов.

    Иммуносупрессивный эффект. Выражен умеренно, проявляется при длительном применении и имеет "вторичный" характер: снижая проницаемость капилляров, НПВС затрудняют контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом.

    ФАРМАКОКИНЕТИКА

    Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорожденных – билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

    ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

    1. Ревматические заболевания: ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

    Следует учитывать, что при ревматоидном артрите НПВС оказывают только симптоматический эффект, не влияя на течение заболевания. Они не способны приостановить прогрессирование процесса, вызвать ремиссию и предупредить развитие деформации суставов. В то же время, облегчение, которое НПВС приносят больным ревматоидным артритом, настолько существенно, что ни один из них не может обойтись без этих препаратов. При больших коллагенозах (системная красная волчанка, склеродермия и другие) НПВС часто малоэффективны

    2. Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

    3. Неврологические заболевания: невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго.

    4. Почечная, печеночная колика.

    5. Болевой синдром различной этиологии, в том числе, головная и зубная боль, послеоперационные боли.

    6. Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С).

    7. Профилактика артериальных тромбозов.

    8. Дисменорея. НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2a. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объем кровопотери. Особенно при применении напроксена и его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена. НПВС назначают при первом появлении болей 3-дневным курсом или накануне месячных. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный прием, отмечаются редко.

    НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

    Желудочно-кишечный тракт. В настоящее время установлено, что на фоне приема НПВС могут развиваться поражения любых отделов ЖКТ — от нижней трети пищевода (при наличии гастроэзофагального рефлюкса) до дистальных отделов толстого кишечника, энтеропатии. Но наиболее часто отмечаются поражения в антральном отделе желудка и луковице 12-перстной кишки. При лечении препаратами данной группы у 30–40% больных отмечаются диспептические расстройства, у 10–20% — эрозии и язвы желудка и 12- перстной кишки, у 2–5% — кровотечения и перфорации.

    В настоящее время выделен специфический синдром — НПВС-гастропатия. Его появление, с одной стороны, связано с локальным повреждающим влиянием препаратов на слизистую оболочку желудка и кишечника, усилением проницаемости клеточных мембран, снижением биосинтеза желудочной слизи. С другой стороны, он обусловлен ингибированием ЦОГ-1 и подавлением синтеза физиологических ПГ, в результате чего не контролируется синтез соляной кислоты, уменьшается выработка бикарбонатов, нарушается кровообращение слизистой оболочки желудка. Поражение слизистой желудка протекает в 3 стадии:

    1. торможение синтеза простагландинов в слизистой;

    2. уменьшение опосредованной простагландинами выработки защитной слизи и бикарбонатов;

    3. появление эрозий и язв, которые могут осложняться кровотечением или перфорацией.

    Повреждение чаще локализуется в желудке, преимущественно в антральном или препилорическом отделе. Клинические симптомы при НПВС-гастродуоденопатии почти у 60% больных, особенно пожилых, отсутствуют, поэтому диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. В то же время, у многих пациентов, предъявляющих диспепсические жалобы, повреждения слизистой не выявляется. Отсутствие клинической симптоматики при НПВС-гастродуоденопатии связывают с анальгезирующим действием препаратов. Поэтому больные, в особенности пожилого возраста, у которых при длительном приеме НПВС не отмечается нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, рассматриваются как группа повышенного риска развития серьезных осложнений НПВС-гастродуоденопатии (кровотечение, тяжелая анемия) и требуют особо тщательного контроля, включающего эндоскопическое исследование.

    Факторами риска развития НПВС гастропатий являются: возраст старше 60 лет, женский пол, курение, злоупотребление алкоголем, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, сопутствующий прием глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов, длительная терапия НПВС, высокие дозы или одновременный прием двух и более препаратов этой группы.

    Среди всех НПВС наиболее выраженным гастротоксическим действием обладают ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, кетопрофен, этодолак. Больным, имеющим в анамнезе заболевания ЖКТ, использовать эти препараты строго противопоказано.

    Методы улучшения переносимости НПВС.

    С целью улучшения переносимости и сведения к минимуму ульцерогенного действия НПВС рекомендуется комбинирование их приема с ингибиторами протонной помпы, Н2-гистаминоблокаторами или гастропротекторами; изменение тактики дозирования НПВС (снижение дозы), применение кишечно-растворимых лекарственных форм препаратов или пролекарств (например, сулиндака), а также переход на парентеральное, ректальное или местное введение НПВС. Однако так как НПВС-гастропатия является не столько местной, сколько системной реакцией, данные подходы не стали решением проблемы. Рекомендуется применение селективных НПВС, которые избирательно блокируют ЦОГ-2 и в терапевтических дозах не оказывают существенного влияния на ЦОГ-1. Так, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 мелоксикам, этодолак, набуметон и нимесулид обладают благоприятным профилем гастротоксичности. В настоящее время широко применяются в клинической практике специфические ингибиторы ЦОГ-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, которые практически не оказывают негативного влияния на ЖКТ.

    Высокой эффективностью обладает синтетический аналог ПГ-Е2 – мизопростол, прием которого позволяет предупредить развитие язв, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке. Выпускаются комбинированные препараты, в состав которых входят НПВС и мизопростол.

    Почки. Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки.

    I. Путем блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклина в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведет к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объема диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отеки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

    Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон.

    II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным в этом отношении является фенацетин. парацетамол. Возможно серьезное поражение почек вплоть до развития тяжелой почечной недостаточности. Описано развитие острой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициалъного нефрита.

    Факторами риска нефротоксичности являются возраст старше 65 лет, цирроз печени, предшествующая почечная патология, снижение объема циркулирующей крови, подагра, атеросклероз, длительный прием НПВС, сопутствующий прием диуретиков, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия.

    Наибольшей нефротоксичностью среди НПВС обладают парацетамол, индометацин, фенилбутазон, ибупрофен, фенопрофен, пироксикам. Эти препараты не рекомендуется назначать больным с нарушениями функции почек: хронической почечной недостаточностью, нефротическим синдромом и др. В этих случаях может быть рекомендовано применение препаратов с умеренной нефротоксичностью, например, сулиндака, мелоксикама, нимесулида.

    Гепатотоксичность. Могут отмечаться изменения активности трансаминаз и других ферментов. В тяжелых случаях – желтуха, гепатит.

    К факторам риска гепатотоксичности НПВС относят пожилой возраст, нарушение функции почек, употребление алкоголя, прием других гепатотоксических препаратов.

    Гепатотоксическое действие наиболее часто отмечается на фоне приема диклофенака, нимесулида, фенилбутазона, сулиндака, парацетамола, индометацина, что ограничивает применение этих лекарств у больных, имеющих в анамнезе заболевания печени. Для этих больных рационально использование коксибов, мелоксикама, кетопрофена.

    Гематотоксичность: проявляется апластической анемией, тромбоцитопенией, агранулоцитозом, метгемоглобинемией (парацетамол). Наиболее выраженное угнетающее действие на систему кроветворения имеют парацетамол, индометацин, ацетилсалициловая кислота, метамизол натрия, фенопрофен.

    Коагулопатии: проявляется в виде желудочно-кишечных кровотечений (большинство НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счет торможения образования протромбина в печени).

    Аллергические реакции гиперчувствительности: сыпи, крапивница, эритема, отек Квинке, анафилактический шок, синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона, аллергический интерстициальный нефрит, которые наиболее часто возникают при применении ацетилсалициловой кислоты, индометацина, фенилбутазона, клофезона. Высокому риску развития реакций гиперчувствительности к НПВС подвергаются пациенты с клинической триадой, включающей вазомоторный ринит, полипоз носа и бронхиальную астму;

    Бронхоспазм: «аспириновая» астма (или синдром Видаля) развивается чаще всего при приеме ацетилсалициловой кислоты и ее производных. Причинами бронхоспазма может быть преимущественное образование лейкотриенов и тромбоксана А2 из арахидоновой кислоты, а также торможение синтеза ПГ-Е2-эндогенных бронходилататоров.

    Ототоксичность вызывают салицилаты.

    Пролонгация беременности и замедление родов. Данный эффект связан с тем, что простагландины (ПГ-Е2 и ПГ-F2a) стимулируют миометрий (преимущественно неселективные НПВС за счет влияния на ЦОГ-1).

    Тератогенность, в частности, преждевременное закрытие артериального протока у плода. Все НПВС не рекомендуется принимать при беременности, наибольшим тератогенным действием обладают индометацин, салицилаты, аминофеназон.

    Ретинопатии и кератопатии — в результате отложения индометацина в сетчатке и роговице.

    Возможны мутагенность и канцерогенность. НПВС проникают через плаценту и могут вызывать развитие врожденных патологических изменений у плода. При наличии показаний рекомендуется использовать производные пропионовой (ибупрофен, флурбипрофен) или фенилуксусной (диклофенак) кислоты, которые имеют короткий период полувыведения и образуют инертные метаболиты.

    Гипертензивный эффект НПВС обусловлен несколькими механизмами: снижением натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции ионов натрия; повышением почечной резистентности за счет угнетения синтеза ПГ, обеспечивающих почечный кровоток; увеличением высвобождения норадреналина из нервных окончаний; снижением клубочковой фильтрации и почечного кровотока, активацией ренин-ангиотензиновой системы, повреждением паренхимы почек («анальгетическая нефропатия»); увеличением секреции эндотелина; минералокортикоидной активностью ряда НПВС (например, фенилбутазона).

    Развитие сердечно-сосудистых заболеваний и нарушений гемостаза – необходимо соблюдать осторожность при назначении специфических ингибиторов ЦОГ-2 (особенно рофекоксиба), так как в последние годы у этой группы НПВС была обнаружена способность вызывать кардиоваскулярные и цереброваскулярные осложнения. Это связано с угнетением синтеза простациклина в эндотелии сосудов. Продукция тромбоксана при этом не снижается, и возникает дисбаланс в системе тромбоксан-простациклин (в пользу тромбоксана). К побочным реакциям, обусловленным применением ингибиторов ЦОГ-2, относятся артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, стенокардия, нарушения сердечного ритма, тромбоэмболические явления, застойная сердечная недостаточность, цереброваскулярные кровотечения и другие. Считается целесообразным отказаться от применения специфических ингибиторов ЦОГ-2 у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушения мозгового кровообращения.

    Факторами риска гипертензивного действия НПВС являются пожилой возраст, застойная сердечная недостаточность, реноваскулярная гипертензия, цирроз печени. Не следует использовать у таких больных пироксикам, фенилбутазон, индометацин, рофекоксиб; рекомендуется использование кетопрофена, ибупрофена, мелоксикама.

    Неврологические и психические – индометацин, фенилбутазон могут вызывать головную боль, головокружение, расстройства внимания, тремор рук, депрессию и даже психозы, поэтому их не рекомендуется назначать людям, профессия которых требует повышенного внимания и быстрых реакций. При применении ибупрофена, сулиндака, особенно у больных красной волчанкой, возможно развитие асептического менингита. Отмечается, что длительное применение НПВС может привести к нарушениям памяти.

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

    НПВС противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности. При необходимости, наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина.

    Индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания.

    ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ

    НПВС должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при приеме любых других НПВС. Для больных гипертензией или сердечной недостаточностью следует выбирать те НПВС, которые в наименьшей степени влияют на почечный кровоток. У лиц пожилого возраста необходимо стремиться к назначению минимальных эффективных доз и коротких курсов НПВС.

    ПРАВИЛА НАЗНАЧЕНИЯ И ДОЗИРОВАНИЯ

    Индивидуализация выбора препарата

    Для каждого больного следует подбирать наиболее эффективный препарат с наилучшей переносимостью. Причем, это может быть любое НПВС, но в качестве противовоспалительного необходимо назначать препарат из I группы. Чувствительность больных к НПВС даже одной химической группы может варьировать в широких пределах, поэтому неэффективность одного из препаратов еще не говорит о неэффективности группы в целом.

    При использовании НПВС в ревматологии необходимо учитывать, что развитие противовоспалительного эффекта отстает по времени от анальгезирующего. Последний отмечается в первые часы, в то время как противовоспалительный – через 10-14 дней регулярного приема, а при назначении напроксена или оксикамов еще позднее – на 2-4 неделе.

    Дозировка. Любой новый для данного больного препарат необходимо назначать сначала в наименьшей дозе. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают. Терапевтические дозы НПВС находятся в широком диапазоне, причем в последние годы наметилась тенденция к увеличению разовых и суточных доз препаратов, характеризующихся наиболее хорошей переносимостью (напроксен, ибупрофен), при сохранении ограничений на максимальные дозы аспирина, индометацина, фенилбутазона, пироксикама. У некоторых больных лечебный эффект достигается только при использовании очень высоких доз НПВС.

    Время приема. При длительном курсовом назначении (например, в ревматологии) НПВС принимают после еды. Но для получения быстрого анальгезирующего или жаропонижающего эффекта предпочтительнее назначать их за 30 минут до или через 2 часа после еды, запивая 1/2-1 стаканом воды. После приема в течение 15 минут желательно не ложиться в целях профилактики развития эзофагита.

    Момент приема НПВС может определяться также временем максимальной выраженности симптомов заболевания (боль, скованность в суставах), то есть с учетом хронофармакологии препаратов. При этом можно отходить от общепринятых схем (2-3 раза в день) и назначать НПВС в любое время суток, что нередко позволяет достичь большего лечебного эффекта при меньшей суточной дозе.

    При выраженной утренней скованности целесообразен как можно более ранний (сразу после пробуждения) прием быстро всасывающихся НПВС или назначение длительно действующих препаратов на ночь. Наибольшей быстротой всасывания в желудочнокишечном тракте и, следовательно, более быстрым наступлением эффекта обладают напроксен-натрий, диклофенак-калий, водорастворимый ("шипучий") аспирин.

    Монотерапия

    Одновременное применение двух или более НПВС не целесообразно по следующим причинам:

    – эффективность таких комбинаций объективно не доказана;

    – в ряде подобных случаев отмечается снижение концентрации препаратов в крови (например, аспирин снижает концентрацию индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта;

    – возрастает опасность развития нежелательных реакций. Исключением является возможность применения парацетамола в сочетании с каким-либо другим НПВС для усиления анальгезирующего эффекта.

    У некоторых больных два НПВС могут назначаться в разное время суток, например, быстровсасывающийся – утром и днем, а длительнодействующий – вечером.

    ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

    Часто больным, которые получают НПВС, назначают и другие лекарственные препараты. При этом обязательно следует учитывать возможность их взаимодействия друг с другом. Так, НПВС могут усиливать действие непрямых антикоагулянтов и пероральных гипогликемических средств. В то же время, они ослабляют эффект антигипертензивных препаратов, повышают токсичность антибиотиков - аминогликозидов, дигоксина и некоторых других лекарственных средств, что имеет существенное клиническое значение и влечет за собой ряд практических рекомендаций. Следует, по возможности, избегать одновременного назначения НПВС и диуретиков, с одной стороны, ослабления диуретического эффекта и, с другой, риска развития почечной недостаточности. Наиболее опасной является комбинация индометацина с триамтереном.

    Многие препараты, назначаемые одновременно с НПВС, в свою очередь, могут влиять на их фармакокинетику и фармакодинамику:

    – алюминийсодержащие антациды (альмагель, маалокс и другие) и холестирамин ослабляют всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте. Поэтому сопутствующее назначение таких антацидов может потребовать увеличения дозы НПВС, а между приемами холестирамина и НПВС необходимы интервалы не менее 4 часов;

    – натрия бикарбонат усиливает всасывание НПВС в желудочно-кишечном тракте;

    – противовоспалительное действие НПВС усиливают глюкокортикоиды и "медленно действующие" (базисные) противовоспалительные средства (препараты золота, аминохинолины);

    – анальгезирующий эффект НПВС усиливают наркотические анальгетики и седативные препараты.

    ВЛИЯНИЕ НПВС НА ЭФФЕКТ ДРУГИХ ПРЕПАРАТОВ.

    Фармакокинетическое взаимодействие

    Непрямые антикоагулянты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи с белками плазмы, усиление антикоагулянтного эффекта → Избегать НПВС, если возможно, или проводить строгий контроль.

    Пероральные гипогликемические препараты (производные сульфонилмочевины) + Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма в печени, усиление гипогликемического эффекта. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать уровень глюкозы в крови.

    Пероральные гипогликемические препараты + Все НПВС, особенно аспирин → Вытеснение из связи белками плазмы, усиление гипогликемического эффекта.

    Дигоксин + Все НПВС → Торможение почечной экскреции дигоксина при нарушении функции почек (особенно у детей младшего возраста и пожилых), повышение его концентрации в крови, увеличение токсичности. При нормальной функции почек взаимодействие менее вероятно. Избегать НПВС, если возможно, или строго контролировать клиренс креатининаи концентрацию дигоксина в крови.

    Антибиотики, аминогликозиды + Все НПВС→Торможение почечной экскреции аминогликозидов, повышение их концентрации в крови Строгий контроль концентрации аминогликозидов в крови.

    Метотрексат (высокие "неревматологические" дозы) + Все НПВС → Торможение почечной экскреции метотрексата, повышение его концентрации в крови и токсичности (взаимодействие с "ревматологической" дозой метотрексата не отмечается) Одновременное назначение противопоказано. Допустимо использование НПВС в промежутках химиотерапии.

    Препараты лития + Все НПВС (в меньшей степени – аспирин, сулиндак) → Торможение почечной экскреции лития, повышение его концентрации в крови и токсичности Использовать аспирин или сулиндак, если необходимо назначение НПВС. Строгий контроль концентрации лития в крови.

    Препараты лития + Фенитоин, Фенилбутазон, Оксифенбутазон → Торможение метаболизма, повышение концентрации в крови и токсичности. Избегать этих НПВС, если возможно, или строго контролировать концентрацию фенитоина в крови.

    Фармакодинамическое взаимодействие

    Антигипертензивные препараты – Бета-блокаторы, Диуретики, Ингибиторы АПФ + Все НПВС - В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление гипотензивного действия за счёт торможения синтеза ПГ в почках (задержка натрия и воды) и сосудах (вазоконстрикция). Использовать сулиндак и, по-возможности, избегать других НПВС при гипертензии. Строгий контроль артериального давления. Может потребоваться усиление антигипертензивной терапии.

    Диуретики + Все НПВС – В наибольшей степени – индометацин, фенилбутазон. В наименьшей – сулиндак → Ослабление диуретического и натрийуретического действия, ухудшение состояния при сердечной недостаточности. Избегать НПВС (кроме сулиндака) при сердечной недостаточности, строго контролировать состояние пациента.

    Непрямые антикоагулянты + Все НПВС → Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений вследствие повреждения слизистой и торможения агрегации тромбоцитов.

    Комбинации повышенного риска!

    Диуретики + Все НПВС (в меньшей степени – сулиндак) → Повышенный риск развития почечной недостаточности - комбинация противопоказана.

    Триамтерен+ИндометацинВысокий риск развития острой почечной недостаточности - комбинация противопоказана.

    Все калийсберегающие диуретики + Все НПВС → Высокий риск развития гиперкалиемии - избегать таких комбинаций или строго контролировать уровень калия в плазме.

    ХАРАКТЕРИСТИКА ОТДЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

    НПВС с выраженной противовоспалительной активностью

    НПВС, относящиеся к данной группе, обладают клинически значимым противовоспалительным действием, поэтому находят широкое применение, прежде всего в качестве противовоспалительных средств, в том числе при ревматологических заболеваниях у взрослых и детей. Многие из препаратов используются также как анальгетики и антипиретики.

    АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ КИСЛОТА (Аспирин, Аспро, Колфарит)

    Ацетилсалициловая кислота является старейшим НПВС. При проведении клинических испытаний она, как правило, служит стандартом, с эффективностью и переносимостью которого сравнивают другие НПВС.

    Аспирин – это торговое название ацетилсалициловой кислоты, предложенное фирмой "Байер" (Германия). С течением времени оно стало настолько отождествляться с данным препаратом, что сейчас в большинстве стран мира используется как генерическое.

    Фармакодинамика аспирина зависит от суточной дозы: малые дозы – 30 мг-325 мг – вызывают торможение агрегации тромбоцитов; средние дозы – 1,5-2 г – оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие; большие дозы – 4-6 г – обладают противовоспалительным эффектом.

    В дозе более 4 г аспирин усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Всасывание аспирина усиливается при измельчении таблетки и приеме ее с теплой водой, а также при использовании "шипучих" таблеток, которые перед приемом растворяются в воде. Период полувыведения аспирина составляет всего 15 минут. Под действием эстераз слизистой желудка, печени и крови от аспирина отщепляется салицилат, который обладает основной фармакологической активностью. Максимальная концентрация салицилата в крови развивается через 2 часа после приема аспирина, период полувыведения его составляет 4-6 часов. Метаболизируется в печени, выделяется с мочой, причем при повышении рН мочи (например, в случае назначения антацидов) выведение усиливается. При использовании больших доз аспирина возможно насыщение метаболизирующих ферментов и увеличение периода полувыведения салицилата до 15-30 часов.

    Взаимодействия

    Глюкокортикоиды ускоряют метаболизм и экскрецию аспирина. Всасывание аспирина в желудочно-кишечном тракте усиливают кофеин и метоклопрамид. Аспирин ингибирует желудочную алкогольдегидрогеназу, что ведет к повышению уровня этанола в организме, даже при его умеренном (0,15 г/кг) употреблении.

    Нежелательные реакции

    Гастротоксичностпъ. Даже при использовании в низких дозах – 75-300 мг/сут (в качестве антиагреганта) – аспирин может вызывать повреждение слизистой желудка и вести к развитию эрозий и/или язв, которые довольно часто осложняются кровотечениями. Риск кровотечений является дозозависимым: при назначении в дозе 75 мг/сут он на 40% ниже, чем в дозе 300 мг, и на 30% ниже, чем в дозе 150 мг. Даже незначительно, но постоянно кровоточащие эрозии и язвы могут вести к систематической потере крови с калом (2-5 мл/сут) и развитию железодефицитной анемии.

    Несколько меньшую гастротоксичность имеют лекарственные формы с кишечно-растворимым покрытием. У некоторых больных, принимающих аспирин, возможно развитие адаптации к его гастротоксическому действию. В ее основе лежит местное усиление митотической активности, уменьшение нейтрофильной инфильтрации и улучшение кровотока.

    Повышенная кровоточивость вследствие нарушения агрегации тромбоцитов и торможения синтеза протромбина в печени (последнее – при дозе аспирина более 5 г/сут), поэтому применение аспирина в сочетании с антикоагулянтами опасно.

    Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, бронхоспазм. Выделяется особая нозологическая форма – синдром Фернан-Видаля ("аспириновая триада"): сочетание полипоза носа и/или придаточных пазух, бронхиальной астмы и полной непереносимости аспирина. Поэтому аспирин и другие НПВС рекомендуется с большой осторожностью применять у больных бронхиальной астмой.

    Синдром Рея – развивается при назначении аспирина детям с вирусными инфекциями (грипп, ветряная оспа). Проявляется тяжелой энцефалопатией, отеком мозга и поражением печени, которое протекает без желтухи, но с высоким уровнем холестерина и печеночных ферментов. Дает очень высокую летальность (до 80%). Поэтому не следует применять аспирин при острых респираторных вирусных инфекциях у детей первых 12 лет жизни.

    Передозировка или отравление в легких случаях проявляется симптомами "салицилизма": шум в ушах (признак "насыщения" салицилатом), оглушенность, снижение слуха, головная боль, нарушения зрения, иногда тошнота и рвота. При тяжелой интоксикации развиваются нарушения со стороны центральной нервной системы и водно-электролитного обмена. Отмечается одышка (как результат стимуляции дыхательного центра), нарушения кислотно-основного состояния (сначала респираторный алкалоз из-за потерь углекислоты, затем метаболический ацидоз вследствие угнетения тканевого обмена), полиурия, гипертермия, обезвоживание. Возрастает потребление кислорода миокардом, может развиться сердечная недостаточность, отек легких. Наиболее чувствительны к токсическому действию салицилата дети до 5 лет, у которых так же, как и у взрослых, оно проявляется выраженными нарушениями кислотно-основного состояния и неврологическими симптомами. Тяжесть интоксикации зависит от принятой дозы аспирина.

    При приеме 150-300 мг/кг отмечается интоксикация от слабой до умеренной степени, доза 300-500 мг/кг ведет к тяжелому отравлению, а доза более 500 мг/кг является потенциально летальной.

    ЛИЗИНМОНОАЦЕТИЛСАЛИЦИЛАТ (Аспизол, Ласпал). Производное аспирина для парентерального введения. Превосходит его по быстроте и силе анальгезирующего эффекта. Нежелательные реакции такие же, как у аспирина.

    Показания. Купирование острого болевого синдрома (ревматические боли, радикулит, послеоперационные и посттравматические боли, колики); кроме того, используется при гипертермии, тромбофлебите.

    Дозировка. Взрослые: разовая доза – 2 г, максимально – до 10 г/сутки. Дети: 20-50 мг/кг в день в 2-3 введения.

    Форма выпуска: – флаконы по 1 г (соответствует 500 мг аспирина) с растворителем (5 мл воды для инъекций).

    ДИФЛУНИЗАЛ (Долобид)

    Относится к группе неацетилированных салицилатов. Не метаболизируется до салицилата и поэтому не вызывает явлений салицилизма. Обладает мощным противовоспалительным и, особенно, анальгезирующим эффектами, проявляет урикозурическое действие. В отличие от аспирина дифлунизал не обладает жаропонижающим действием, так как не проникает в центральную нервную систему. Он тормозит агрегацию тромбоцитов только при назначении максимальных доз (2 г/день), и этот эффект обратим.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в крови развивается через 2-3 часа, но анальгезирующий эффект отмечается уже в 1-й час после приема, особенно в ударной дозе (1000 мг). Имеет более длительный, чем аспирин, период полувыведения – 8-12 часов.

    Нежелательные реакции. Подобны аспирину, однако гастротоксичность ниже, а развитие синдрома Рея не описано.

    Показания. Ревматоидный артрит, остеоартроз, болевой синдром (включая дисменорею).

    Дозировка. Взрослые: при ревматоидном артрите и остеоартрозе по 0,5-1 г каждые 12 часов; для купирования боли (в том числе при дисменорее): 1-я доза – 1 г, затем по 0,5 г каждые 8-12 часов. Детям не назначается.

    Форма выпуска: – таблетки по 500 мг.

    ФЕНИЛБУТАЗОН (Бутадион)

    Превосходит аспирин по силе противовоспалительного эффекта. Усиливает выведение из организма мочевой кислоты.

    Фармакокинетика

    Максимальная концентрация в крови развивается через 2 часа после приема внутрь и только через 6-8 часов после введения внутримышечно (так как фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции). Период полувыведения составляет около 70 часов. Один из метаболитов фенилбутазона – оксифенбутазон – выпускается в виде отдельного препарата и по всем параметрам (включая токсичность) равноценен фенилбутазону.

    Взаимодействия

    Фенилбутазон является одним из наиболее сильных "вытеснителей" других лекарственных средств из связи с альбуминами плазмы, что ведет к повышению концентрации свободной (активной) фракции этих лекарственных средств в крови. Кроме того, он может угнетать метаболизм некоторых препаратов в печени. Поэтому, при сочетании с фенилбутазоном возможно усиление действия непрямых антикоагулянтов, оральных противодиабетических препаратов, сульфаниламидов и других лекарственных средств.

    Ухудшая почечный кровоток, фенилбутазон ослабляет действие диуретиков и антигипертензивных препаратов.

    Нежелательные реакции

    Широкое использование фенилбутазона ограничивают его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных. Наиболее опасно депрессивное действие препарата на костный мозг, следствием которого являются гематотоксические реакции – апластическая анемия и агранулоцитоз, часто вызывающие летальный исход. Риск апластической анемии более высок у женщин, у людей старше 40 лет, при длительном применении. Однако и при кратковременном приеме лицами молодого возраста может развиться фатальная апластическая анемия. Отмечаются также лейкопения, тромбоцитопения, панцитопения и гемолитическая анемия.

    Кроме того, отмечаются нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (эрозивно-язвенные поражения, кровотечения, диарея), задержка жидкости в организме с появлением отеков, кожные сыпи, язвенный стоматит, увеличение слюнных желез, расстройства центральной нервной системы (заторможенность, возбуждение, тремор), гематурия, протеинурия, поражения печени.

    Фенилбутазон обладает кардиотоксичностью (у больных с сердечной недостаточностью возможно ее обострение) и может вызывать острый легочный синдром, проявляющийся одышкой и лихорадкой. У ряда пациентов наблюдаются реакции гиперчувст-вительности в виде бронхоспазма, генерализованной лимфаденопатии, кожных сыпей, синдромов Лайелла (токсический эпидермальный некролиз, это наиболее тяжелый вариант аллергического буллезного дерматита) и Стивенса-Джонсона (относится к тяжелым системным аллергическим реакциям замедленного типа (иммунокомплексным) и представляет собой тяжелый вариант течения многоформной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечается поражение слизистых оболочек как минимум двух органов). Фенилбутазон и особенно его метаболит оксифенбутазон могут вести к обострению порфирии.

    Показания

    Фенилбутазон следует использовать как резервное НПВС при неэффективности других препаратов, коротким курсом. Наибольший эффект отмечается при болезни Бехтерева, подагре.

    Предупреждения

    Нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирит, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике.

    Пациентов необходимо предупреждать о немедленном прекращении лечения и срочном обращении к врачу при появлении следующих симптомов:

    • лихорадка, озноб, боль в горле, стоматит (симптомы агранулоцитоза);

    • диспепсия, боли в эпигастрии, необычные кровотечения и кровоподтеки, дегтеобразный стул (симптомы анемии);

    • кожная сыпь, зуд;

    • значительная прибавка массы тела, отеки.

    Дозировка: взрослые: начальная доза – 450-600 мг/день в 3-4 приема. После достижения терапевтического эффекта используются поддерживающие дозы – 150-300 мг/день в 1-2 приема. У детей до 14 лет не применяется.

    Формы выпуска: – таблетки по 150 мг; – мазь, 5%.

    ИНДОМЕТАЦИН. (Индоцид, Индобене, Метиндол, Эльметацин). Индометацин является одним из наиболее мощных НПВС.

    Фармакокинетика

    Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь обычных и через 2-4 часа после приема пролонгированных ("ретард") лекарственных форм. Прием пищи замедляет всасывание. При ректальном введении всасывается несколько хуже и максимальная концентрация в крови развивается медленнее. Период полувыведения составляет 4-5 часов.

    Взаимодействия. Индометацин больше, чем другие НПВС, ухудшает почечный кровоток, поэтому может значительно ослаблять действие диуретиков и антигипертензивных средств. Сочетание индометацина с калийсберегающим диуретиком триамтереном очень опасно, так как провоцирует развитие острой почечной недостаточности.

    Нежелательные реакции

    Главный недостаток индометацина – частое развитие нежелательных реакций (у 35-50% больных), причем их частота и выраженность зависят от суточной дозы. В 20% случаев из-за нежелательных реакций препарат отменяют.

    Наиболее характерны нейротоксические реакции: головная боль (вызванная отеком мозга), головокружение, оглушенность, торможение рефлекторной деятельности; гастротоксичность (выше, чем у аспирина); нефротоксичность (не следует использовать при почечной и сердечной недостаточности); реакции гиперчувствительности (возможна перекрестная аллергия с аспирином).

    Показания

    Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставного хряща. Особой областью использования индометацина является неонаталогия.

    Дозировка: взрослые: начальная доза – 25 мг 3 раза в день, максимально – 150 мг/день. Дозу увеличивают постепенно. Таблетки "ретард" и ректальные свечи назначают 1-2 раза в день. Иногда их применяют только на ночь, а утром и днем назначают другое НПВС. Наружно применяют мазь.

    Формы выпуска:

    – таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 75 мг; – свечи по 100 мг; – мазь, 5 и 10%.

    СУЛИНДАК (Клинорил)

    Фармакокинетика

    Является "пролекарством", в печени превращается в активный метаболит. Максимальная концентрация активного метаболита сулиндака в крови отмечается через 3-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения сулиндака – 7-8 часов, а активного метаболита – 16-18 часов, что обеспечивает продолжительный эффект и возможность приема 1-2 раза в день.

    Нежелательные реакции

    В отличие от индометацина менее гастро- и нейротоксичен, значительно слабее влияет на почечный кровоток и клубочковую фильтрацию (так как активный метаболит сулиндака не нарушает синтеза ПГ в почках), почти не взаимодействует с диуретиками и антигипертензивными препаратами. Может вызывать кристаллурию, поэтому не следует назначать больным мочекаменной болезнью. Гепатотоксичность выше, чем у индометацина.

    Показания. Применяется при ревматических и неревматических заболеваниях.

    Дозировка. Взрослые: внутрь 400 мг/день в 1-2 приема. Дети: 4,5-6 мг/кг/день в 2 приема.

    Форма выпуска: – таблетки по 200 мг.

    ДИКЛОФЕНАК-НАТРИЙ (Вольтарен, Диклобене, Диклонат П, Наклофен, Ортофен). Является наиболее широко используемым НПВС в мире.

    Фармакокинетика

    Диклофенак хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность составляет 50-60%, что обусловлено эффектом "первого прохождения". Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема внутрь и через 10-30 минут после введения внутримышечно. Период полувыведения – 1,5-2 часа.

    Нежелательные реакции

    Диклофенак в целом хорошо переносится. Нежелательные реакции, как правило, развиваются реже, чем при использовании многих других НПВС. Но при длительном применении препарат может оказать отрицательное влияние на желудочно-кишечный тракт и, особенно, на печень, поэтому необходим клинический и лабораторный контроль.

    Показания

    Диклофенак сочетает высокую, на уровне индометацина, противовоспалительную активность с хорошей переносимостью при длительном приеме, широко используется в ревматологии.

    Обладает сильным и быстрым анальгезирующим действием. При выраженном болевом синдроме (почечная или печеночная колика, послеоперационные боли, боли при травме) вводится внутримышечно.

    Дозировка

    Взрослые: по 25-50 мг 2-3 раза в день внутрь или ректально; таблетки "ретард" (по 100 мг) назначаются 1-2 раза в день. Внутримышечно по 75 мг 1-2 раза в день, при неэффективности первой дозы вторую можно ввести через 30 минут.

    Дети старше 1,5 лет: 2-4 мг/кг/день в 2 приема внутрь или ректально.

    Формы выпуска: – таблетки с кишечнорастворимым покрытием по 25 мг; – таблетки "ретард" по 100 мг; – ампулы по 3 мл (25 мг/мл); – свечи по 25 и 50 мг; – гель, 1%.

    ДИКЛОФЕНАК-КАЛИЙ (Вольтарен рапид)

    По сравнению с диклофенак-натрием быстрее всасывается, причем, преимущественно, в желудке; оказывает более быстрый анальгезирующий эффект – через 20-30 минут после приема внутрь

    Показания. Такие же, как у диклофенак-натрия. Показан для быстрого купирования болей.

    Дозировка Взрослые, внутрь 100-150 мг/день в 2-3 приема. При дисменорее суточная доза может быть увеличена до 200 мг.

    Форма выпуска: – таблетки по 25 и 50 мг.

    ПИРОКСИКАМ (Фельден, Пирокам, Эразон)

    Обладает сильным противовоспалительным эффектом, который развивается медленно – в течение 1-2 недель постоянного приема. Максимальный эффект отмечается через 2-4 недели. Оказывает быстрое и выраженное анальгезирующее действие, особенно при внутримышечном введении.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Пища замедляет скорость всасывания. Максимальная концентрация в крови развивается через 3-5 часов. Имеет длительный период полувыведения – 45-60 часов. Равновесная концентрация в крови создается через 7-12 дней, поэтому клинический эффект развивается медленно. Более быстро равновесная концентрация достигается при приеме дозы насыщения.

    Нежелательные реакции. Пироксикам является одним из наиболее гастротоксичных НПВС, особенно при длительном назначении в дозе 30 мг в сутки и выше. По некоторым данным, его гастротоксичность выше, чем у индометацина. Возможны и другие нежелательные реакции: гематотоксичность (тромбоцитопения, апластическая анемия, снижение уровня гемаглобина и гематокрита, не связанные с желудочно-кишечным кровотечением), нефротоксичность, кожные реакции (сыпи, фотодерматит).

    Показания: применяется как противовоспалительное средство, в том числе при ювенильном ревматоидном артрите, при подагре. Может использоваться как анальгетик при послеоперационных и посттравматических болях.

    Дозировка Взрослые: 20 мг/день в один прием внутрь или ректально. Для быстрого эффекта в первые 2 дня назначают дозу насыщения – 40 мг/день в один или несколько приемов, а затем снижают до 20 мг/день. При остром приступе подагры в 1-й день – 40 мг в один прием, в последующие 4-6 дней – по 40 мг/день в один или несколько приемов. Дети: при массе тела менее 15 кг – 5 мг/день, 16-25 кг – 10 мг/день, 26-45 кг – 15 мг/день, более 45 кг – 20 мг/день.

    Формы выпуска: – таблетки и капсулы по 10 и 20 мг; – ампулы по 1 и 2 мл (20 мг/мл); – гель, 0,5%.

    ТЕНОКСИКАМ (Тилкотил)

    По активности и фармакокинетическим параметрам близок к пироксикаму. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2,6 часа при приеме натощак и через 4-6 часов при приеме после еды. Период полувыведения составляет 60-75 часов. Полный клинический эффект развивается через 2 недели. Менее гастротоксичен, чем пироксикам.

    Дозировка Взрослые: внутрь, ректально и внутримышечно – 20 мг/сутки в один прием (введение).

    Формы выпуска: – таблетки по 20 мг; – капсулы по 20 мг; – свечи по 20 мг.

    ЛОРНОКСИКАМ (Ксефокам)

    НПВС из группы оксикамов – хлортеноксикам. По ингибированию ЦОГ превосходит другие оксикамы, причем примерно в одинаковой степени блокирует ЦОГ-1 и ЦОГ-2, занимая промежуточное положение в классификации НПВС, построенной по принципу селективности. Обладает выраженным анальгезирующим и противовоспалительным действием.

    Анальгезирующий эффект лорноксикама складывается из нарушения генерации болевых импульсов и ослабления восприятия боли (особенно при хронических болях). При в/в введении препарат способен повышать уровень эндогенных опиоидов, активируя тем самым физиологическую антиноцицептивную систему организма.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается в ЖКТ, пища несколько снижает биодоступность. Максимальные концентрации в плазме крови отмечаются через 1-2 ч. При в/м введении максимальный уровень в плазме отмечается через 15 мин. Хорошо проникает в синовиальную жидкость, где его концентрации достигают 50% плазменных, и длительно в ней сохраняется (до 10-12 ч). Метаболизируется в печени, выводится через кишечник (преимущественно) и почки. Период полувыведения – 3-5 ч.

    Нежелательные реакции

    Лорноксикам менее гастротоксичен, чем оксикамы "первого поколения" (пироксикам, теноксикам). Отчасти это связано с коротким периодом полувыведения, благодаря которому создаются возможности для восстановления протекторного уровня ПГ в слизистой оболочке ЖКТ. В контролируемых исследованиях выявлено, что лорноксикам по переносимости превосходит индометацин и практически не уступает диклофенаку по эффективности.

    Показания

    – Болевой синдром (острые и хронических боли, включая онкологические).

    При в/в введении лорноксикам в дозе 8 мг не уступает по выраженности обезболивающего эффекта меперидину (близок отечественному промедолу). При пероральном приеме у пациентов с послеоперационными болями 8 мг лорноксикама примерно равноценны 10 мг кеторолака, 400 мг ибупрофена и 650 мг аспирина. При тяжелом болевом синдроме лорноксикам может применяться в сочетании с опиоидными анальгетиками, что позволяет снизить дозу последних.

    – Ревматические заболевания (ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз).

    Дозировка Взрослые: при болевом синдроме – внутрь – 8 мг х 2 раза в день; возможен прием ударной дозы 16 мг; в/м или в/в – 8-16 мг (1-2 дозы с интервалом 8-12 часов); в ревматологии – внутрь 4-8 мг х 2 раза в день.

    Формы выпуска: – таблетки по 4 и 8 мг; – флаконы по 8 мг (для приготовления инъекционного раствора).

    МЕЛОКСИКАМ (Мовалис)

    Является представителем нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. Благодаря этому свойству мелоксикам избирательно тормозит образование простагландинов, участвующих в формировании воспаления. В то же время, он значительно слабее ингибирует ЦОГ-1, поэтому меньше влияет на синтез простагландинов, регулирующих почечный кровоток, выработку защитной слизи в желудке и агрегацию тромбоцитов.

    Контролируемые исследования, проведенные у больных ревматоидным артритом, показали, что по силе противовоспалительной активности мелоксикам не уступает пироксикаму, напроксену и диклофенаку, но достоверно меньше вызывает нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта и почек.

    Фармакокинетика

    Биодоступность при приеме внутрь составляет 89% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 5-6 часов. Равновесная концентрация создается через 3-5 дней. Период полувыведения 20 часов, что позволяет назначать препарат 1 раз в сутки.

    Показания: Ревматоидный артрит, остеоартроз.

    Дозировка Взрослые: внутрь и внутримышечно по 7,5-15 мг 1 раз в сутки.

    Формы выпуска: – таблетки по 7,5 и 15 мг; – ампулы по 15 мг.

    НАБУМЕТОН (Релафен)

    Подобно мелоксикаму селективно ингибирует ЦОГ-2. Быстро всасывается. Пища ускоряет всасывание. В печени образуется активный метаболит с периодом полувыведения примерно равным 24 часам.

    Нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта встречаются реже, чем при приеме других НПВС.

    Показания Ревматоидный артрит, остеоартроз.

    Дозировка

    Взрослые: 1000 мг один раз в день, в отдельных случаях 1500-2000 мг в день, в 1-2 приема, независимо от приема пищи. Дети: дозы не установлены.

    Форма выпуска: – таблетки по 500 и 750 мг.

    ИБУПРОФЕН (Бруфен, Мотрин)

    По силе противовоспалительного действия уступает многим другим препаратам I группы. Однако при приеме ибупрофена в суточных дозах 1200 мг и выше достигается удовлетворительный противовоспалительный эффект. Анальгезирующее и жаропонижающее действия преобладают над противовоспалительной активностью.

    Фармакокинетика

    Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь. Быстро метаболизируется и выводится из организма. Период полувыведения 1,8-2,5 часа, в силу этого, анальгетический и жаропонижающий эффекты поддерживаются до 8 часов. Достоинством препарата является хорошая переносимость, редкое развитие нежелательных реакций. Он является одним из наименее гастротоксичных среди НПВС.

    Показания. Применяется чаще как анальгетик, а также при легких вариантах течения ревматоидного артрита, остеоартрозах.

    Дозировка

    Взрослые: по 400-600 мг 3-4 раза в день, препараты "ретард" – по 600-1200 мг 2 раза в день. Дети: 20-40 мг/кг/день в 2-3 приема.

    Ибупрофен разрешен для безрецептурного применения у детей старше 2 лет при лихорадке и болевом синдроме по 7,5 мг/кг до 4 раз в день, максимально – 30 мг/кг/день.

    Формы выпуска: – таблетки по 200, 400 и 600 мг; – таблетки "ретард" по 600, 800 и 1200 мг; – крем, 5%.

    НАПРОКСЕН (Напросин)

    Одно из наиболее часто применяемых НПВС. По противовоспалительной активности превосходит ибупрофен. Противовоспалительный эффект развивается медленно, с максимумом через 2-4 недели. Обладает сильным анальгезирующим и жаропонижающим действием. Антиагрегационный эффект проявляется только при назначении высоких доз препарата. Не обладает урикозурическим действием.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается при пероральном приеме и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови отмечается через 2-4 часа после приема внутрь. Период полувыведения составляет около 15 часов, что позволяет назначать его 1-2 раза в день.

    Нежелательные реакции

    Гастротоксичность меньше, чем у индометацина, аспирина и пироксикама. Нефротоксичность отмечается, как правило, только у больных с почечной патологией и при сердечной недостаточности. Возможны аллергические реакции, описаны случаи перекрестной аллергии с аспирином.

    Показания

    Широко применяется при ревматизме, анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите у взрослых и детей. У больных с остеоартрозами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая дегенеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от индометацина. Широко используется в качестве анальгетика, в том числе при послеоперационных и послеродовых болях, при гинекологических процедурах. Отмечена высокая эффективность при дисменорее, паранеопластической лихорадке.

    Дозировка Взрослые: 500-1000 мг/день в 1-2 приема внутрь или ректально. Суточная доза может быть увеличена до 1500 мг на ограниченный период (до 2 недель). При остром болевом синдроме (бурсит, тендовагинит, дисменорея) 1-я доза – 500 мг, затем по 250 мг каждые 6-8 часов. Дети: 10-20 мг/кг/денъ в 2 приема. Как жаропонижающее – 15 мг/кг на прием.

    Формы выпуска: – таблетки по 250 и 500 мг; – свечи по 250 и 500 мг; – суспензия, содержащая 250 мг/5 мл; – гель, 10%.

    НАПРОКСЕН-НАТРИЙ (Алив, Апранакс). Отличается от напроксена более быстрым всасыванием в желудочно-кишечном тракте и повышенной биодоступностью. Анальгезирующий эффект развивается уже через 15 минут, а максимальная концентрация в крови – через 1 час. Период полувыведения – 13 часов, что позволяет применять его не более 2 раз в день.

    Показания. Прежде всего, применяется как быстродействующий анальгетик при головной и зубной боли, послеоперационных болях, травмах, дисменорее. Для безрецептурного применения выпускается под названием олив. По противовоспалительной активности равен напроксену, поэтому может быть использован в ревматологии.

    Дозировка

    Взрослые: по 220-550 мг 1-2 раза в день. Дети: 10-20 мг/кг/день в 2 приема.

    Форма выпуска: - таблетки по 220 мг (Алив), 275 и 550 мг (Апранакс).

    ФЛУРБИПРОФЕН (Ансейд, Флугалин, Фробен)

    По фармакодинамике близок к напроксену. Нежелательные реакции, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта, кожные сыпи, бронхоспазм отмечаются несколько чаще, чем при назначении напроксена. Максимальная концентрация в крови развивается через 1,5 часа после приема внутрь. Период полувыведения варьирует у различных больных от 3 до 9 часов.

    Дозировка Взрослые: по 50-100 мг 3-4 раза в день. Дети: 4 мг/кг/день в 2-4 приема.

    Формы выпуска: – таблетки по 50 и 100 мг; – свечи по 100 мг.

    КЕТОПРОФЕН (Кетонал, Кнавон, Орудие, Профенид)

    Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезируюшим действием. Контролируемые клинические исследования у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом показали, что он не уступает по эффективности индометацину, диклофенаку и напроксену, превосходя ибупрофен и пироксикам. В дозе 50-100 мг кетопрофен оказывает более сильный анальгезирующий эффект, чем комбинации парацетамол/кодеин и аспирин/кодеин.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается при различных путях введения. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа после приема внутрь, через 2,4-4 часа после ректального и через 15-20 минут после внутримышечного введения. Период полувыведения составляет 1,6-1,9 часов.

    Нежелательные реакции

    В основном, со стороны желудочно-кишечного тракта в виде диспептических и диспепсических расстройств. В редких случаях отмечаются нарушения функции почек и печени, головная боль, шум в ушах, зрительные расстройства. Возможны аллергические реакции.

    Показания

    Ревматоидный артрит, подагрический артрит, остеоартроз, болевой синдром (дисменорея, почечная колика, послеоперационные и посттравматические боли, боли при онкологических заболеваниях). При острой закрытой травме мягких тканей кетопрофен может использоваться наружно в виде геля. Как показали контролируемые исследования, он превосходит по эффективности аналогичные лекарственные формы диклофенака и пироксикама. При сильных болях кетопрофен может использоваться в комбинации с наркотическими анальгетиками.

    Дозировка Взрослые: внутрь и ректально 100-300 мг/сутки в 2-3 приема, причем прием таблеток или капсул можно сочетать с использованием свечей, например, 1 капсула (50 мг) утром и днем и 1 свеча (100 мг) вечером, внутримышечно – по 100 мг 1-2 раза в сутки; внутривенно – кратковременная инфузия – 100-200 мг в 100 мл физиологического раствора натрия хлорида в течение 0,5-1 часа каждые 8 часов; длительная инфузия – 100-200 мг в 500 мл физиологического раствора натрия хлорида (или раствора глюкозы) в течение 8 часов с 8-часовыми интервалами, при длительной инфузии кетопрофен можно смешивать с 10-20 мл морфина, но нельзя смешивать с трамадолом, так как выпадает осадок. Дети: дозы не установлены.

    Формы выпуска: – таблетки по 50, 100 и 150 ("ретард") мг; – капсулы по 50 мг; – свечи по 100 мг; – ампулы по 2 мл (100 мг); – гель, 5%.

    ТИАПРОФЕНОВАЯ КИСЛОТА (Сургам)

    По противовоспалительной активности близка к напроксену. Обладает выраженным анальгезирующим действием. Быстро всасывается при приеме внутрь. Максимальная концентрация в крови развивается через 1 час. Период полувыведения 3 часа. Имеются данные о положительном влиянии препарата на метаболизм суставного хряща.

    Нежелательные реакции. Может вызывать раздражение слизистой оболочки мочевого пузыря вплоть до развития цистита, что проявляется гематурией и дизурическими явлениями. Поэтому не следует использовать тиапрофеновую кислоту у пациентов с заболеваниями мочевыводящих путей и предстательной железы (включая указания на них в анамнезе).

    Дозировка Взрослые: по 300 мг 2 раза в день. У больных с почечной, печеночной и сердечной недостаточностью – 200 мг 2 раза в день. Дети: дозы не установлены.

    Формы выпуска: – таблетки по 100 и 300 мг; – свечи по 150 и 300 мг.

    ЦЕЛЕКОКСИБ (Целебрекс)

    Препарат из группы некислотных производных (является производным сульфонамида). Представитель нового поколения НПВС – селективных ингибиторов ЦОГ-2. В связи с этим избирательно нарушает образование простагландинов, участвующих в формировании воспалительной реакции, и не влияет на продукцию простагландинов, регулирующих почечный кровоток и целостность слизистой оболочки ЖКТ. Не нарушает синтез тромбоксана, поэтому не влияет на агрегацию тромбоцитов. Обладает выраженным противовоспалительным и анальгезирующим действием.

    Фармакокинетика

    Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковая концентрация в крови развивается через 3 ч. Пища, особенно жирная, замедляет скорость всасывания, но при этом несколько увеличивает его объем (на 10-20%). Метаболизируется в печени, экскретируется со стулом (преимущественно) и с мочой. Т1/2 – 11 ч, может возрастать при среднетяжелых нарушениях функции печени.

    Нежелательные реакции

    Являясь селективным ингибитором ЦОГ-2, целекоксиб значительно реже, чем другие НПВС, вызывает нежелательные реакции со стороны ЖКТ. При этом частота возникновения язв желудка и 12-перстной кишки не отличается от плацебо, а кровотечения и перфорации не наблюдаются. Могут отмечаться головная боль, головокружение, нарушения сна, сыпи, явления ринита. Нефротоксических реакций не зарегистрировано.

    Лекарственные взаимодействия

    Флуконазол в 2 раза повышает концентрацию целекоксиба в плазме крови за счет ингибирования его метаболизма в печени.

    Целекоксиб увеличивает концентрацию лития в плазме.

    Не установлено взаимодействий целекоксиба с диуретиками, антигипертензивными ЛС, непрямыми антикоагулянтами, метотрексатом.

    Показания Ревматоидный артрит, остеоартроз.

    Дозировка Взрослые: внутрь – 100-200 мг/день в 1-2 приема. Дозы для детей до 18 лет не установлены. Формы выпуска: капсулы по 100 и 200 мг.

    НПВС СО СЛАБОЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

    Препараты данной группы сочетают выраженное анальгезирующее и жаропонижающее действие со слабым противовоспалительным эффектом. Поэтому они не применяются в качестве противовоспалительных, используются как анальгетики и антипиретики.

    МЕФЕНАМОВАЯ (МЕФЕНАМИНОВАЯ) КИСЛОТА (Понстел)

    По противовоспалительному эффекту значительно уступает препаратам I группы. Используется как анальгетик и антипиретик. Курс лечения не должен превышать 1 неделю.

    Фармакокинетика

    Медленно всасывается в желудочно-кишечном тракте, частично метаболизируется в печени, период полувыведения – 4 часа.

    Нежелательные реакции. Часто вызывает нежелательные реакции (у 25% больных), особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Характерной является диарея, сопряженная с воспалением толстого кишечника. Обладает гепатотоксичностыо, может вызывать гемолитическую анемию, аллергические реакции. У пожилых возможно развитие неолигурической почечной недостаточности, особенно при обезвоживании.

    Дозировка. Взрослые: первая доза – 500 мг, далее по 250 мг 4 раза в день. Дети: старше 14 лет – разовая доза 6,5 мг/кг. У детей до 14 лет не применяется.

    Формы выпуска: – таблетки по 500 мг; – сироп.

    МЕТАМИЗОЛ НАТРИЙ (Анальгин, Баралгин М, Девалгин, Новалгин, Торалгин)

    В некоторых странах используется под генерическим названием дипирон. Несмотря на структурное сходство с фенилбутазоном, обладает значительно меньшим противовоспалительным действием. Это объясняется слабым влиянием метамизола на синтез ПГ в очагах воспаления. Обладает выраженным анальгезирующим эффектом, который обусловлен, преимущественно, центральными механизмами, в частности, нарушением проведения болевых импульсов в спинном мозге. В отличие от других НПВС обладает спазмолитической активностью.

    Фармакокинетика

    Быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в крови развивается через 1-2 часа. Период полувыведения – 2,5 часа.

    Нежелательные реакции. Необходимо помнить об опасности развития гематологических осложнений, свойственных всем пиразолонам и пиразолидинам, и соблюдать меры предосторожности.

    Показания. Применяется как анальгетик и антипиретик. Для оказания быстрого эффекта вводится парентерально.

    Дозировка Взрослые: внутрь по 0,5-1 г 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 2-5 мл 50% р-ра 2-4 раза в день.

    Дети: по 5-10 мг/кг 3-4 раза в день. При гипертермии внутривенно или внутримышечно в виде 50% р-ра: до 1 года – 0,01 мл/кг, старше 1 года – 0,1 мл/год жизни на одно введение.

    Формы выпуска: – таблетки по 100 и 500 мг; – ампулы по 1 мл 25% р-ра, 1 и 2 мл 50% р-ра; – капли, сироп, свечи.

    ПАРАЦЕТАМОЛ (Калпол, Лекадол, Мексален, Панадол, Эффералган)

    Парацетамол (в некоторых странах имеет генерическое название ацетаминофен) – активный метаболит фенацетина. По сравнению с фенацетином менее токсичен.

    Больше подавляет синтез простагландинов в центральной нервной системе, чем в периферических тканях. Поэтому оказывает преимущественно "центральное" анальгезирующее и жаропонижающее действие и имеет очень слабую "периферическую" противовоспалительную активность. Последняя может проявляться только при низком содержании в тканях перекисных соединений, например, при остеоартрозе, при острой травме мягких тканей, но не при ревматических заболеваниях.

    Фармакокинетика

    Парацетамол хорошо всасывается при приеме внутрь и ректальном введении. Максимальная концентрация в крови развивается через 0,5-2 часа после приема. У вегетарианцев всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте значительно ослаблено. Препарат метаболизируется в печени в 2 стадии: сначала под действием ферментных систем цитохрома Р-450 образуются промежуточные гепатотоксичные метаболиты, которые затем расщепляются при участии глютатиона. Менее 5% введенного парацетамола экскретируется в неизмененном виде почками. Период полувыведения – 2-2,5 часа. Продолжительность действия – 3-4 часа.

    Нежелательные реакции

    Парацетамол считается одним из наиболее безопасных НПВС. Так, в отличие от аспирина, он не вызывает синдром Рея, не обладает гастротоксичностыо, не влияет на агрегацию тромбоцитов. В отличие от метамизола и фенилбутазона не вызывает агранулоцитоз и апластическую анемию. Аллергические реакции на парацетамол наблюдаются редко. Недавно получены данные, что при длительном приеме парацетамола более 1 таблетки в день (1000 и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжелой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности. В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжелые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели. В то же время, систематический прием аспирина не связан с подобным риском. Таким образом, парацетамол более нефротоксичен, чем аспирин, и не следует считать его "абсолютно безопасным" препаратом.

    Следует также помнить о гепатотоксичности парацетамола при приеме в очень больших (!) дозах. Одномоментный прием его в дозе более 10 г у взрослых или более 140 мг/кг у детей ведет к отравлению, сопровождающемуся тяжелым поражением печени. Причина – истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Симптоматика отравления разделяется на 4 стадии.

    Симптомы интоксикации парацетамолом.

    I Первые 12-24 ч. Лёгкие симптомы раздражения ЖКТ. Пациент не чувствует себя больным.

    II 2-3 дня . Симптомы со стороны ЖКТ, особенно тошнота и рвота; увеличение АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени.

    III 3-5 дней. Неукротимая рвота; высокие значения АСТ, АЛТ, билирубина, протромбинового времени; признаки печёночной недостаточности.

    IV Спустя 5 дней Восстановление функции печени или смерть от печёночной недостаточности.

    Подобная картина может наблюдаться и при приеме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450, а также у алкоголиков.

    Необходимо иметь в виду, что форсированный диурез при отравлении парацетамолом малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.

    Взаимодействия. Всасывание парацетамола в желудочно-кишечном тракте усиливают метоклопрамид и кофеин.

    Индукторы печеночных ферментов (барбитураты, рифампицин, дифенин и другие) ускоряют расщепление парацетамола до гепатотоксичных метаболитов и увеличивают риск поражений печени.

    Показания

    В настоящее время парацетамол рассматривается как эффективный аналъгетик и антипиретик для широкого применения. Он в первую очередь рекомендуется при наличии противопоказаний к аспирину и другим НПВС: у больных бронхиальной астмой, у лиц с язвенным анамнезом, у детей с вирусными инфекциями. По анальгезирующей и жаропонижающей активности парацетамол близок к аспирину. Предупреждения. Парацетамол должен с осторожностью применяться у больных с нарушениями функций печени и почек, а также у тех, которые принимают препараты, влияющие на функцию печени.

    Дозировка Взрослые: по 500-1000 мг 4-6 раз в день. Дети: по 10-15 мг/кг 4-6 раз в день.

    Формы выпуска: – таблетки по 200 и 500 мг; – сироп 120 мг/5 мл и 200 мг/5 мл; – свечи по 125, 250, 500 и 1000 мг;– "шипучие" таблетки по 330 и 500 мг. Входит в состав комбинированных препаратов соридон, солпадеин, томапирин, цитрамон П и других.

    КЕТОРОЛАК (Торадол, Кетродол)

    Основная клиническая ценность препарата – его мощный анальгезирующий эффект, по степени которого он превосходит многие другие НПВС.

    Установлено, что 30 мг кеторолака, введенного внутримышечно, примерно эквивалентны 12 мг морфина. В то же время, нежелательные реакции, характерные для морфина и других наркотических анальгетиков (тошнота, рвота, угнетение дыхания, запоры, задержка мочи), отмечаются значительно реже. Применение кеторолака не ведет к развитию лекарственной зависимости. Кеторолак обладает также жаропонижающим и антиагрегационным действием.

    Фармакокинетика

    Практически полностью и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, биодоступность при приеме внутрь составляет 80-100%. Максимальная концентрация в крови развивается через 35 минут после приема внутрь и через 50 минут после введения внутримышечно. Выводится почками. Период полувыведения 5-6 часов.

    Нежелательные реакции. Наиболее часто отмечаются гастротоксичность и повышенная кровоточивость, обусловленная антиагрегационным действием.

    Взаимодействие. При сочетании с опиоидными анальгетиками болеутоляющий эффект усиливается, что дает возможность применять их в более низких дозах. Внутривенное или внутрисуставное введение кеторолака в сочетании с местными анестетиками (лидокаин, бупивакаин) обеспечивает лучшее обезболивание, чем применение только одного из препаратов, после артроскопии и операциях на верхних конечностях.

    Показания. Используется для купирования болевого синдрома различной локализации: почечной колики, болей при травмах, при неврологических заболеваниях, у онкологических больных (особенно при метастазах в костях), в послеоперационном и послеродовом периоде.

    Появились данные о возможности применения кеторолака перед операциями в сочетании с морфином или фентанилом. Это позволяет снижать дозы опиоидных анальгетиков на 25-50% в первые 1-2 суток послеоперационного периода, что сопровождается более быстрым восстановлением функции желудочно-кишечного тракта, меньшей тошнотой и рвотой и сокращает срок пребывания больных в стационаре.

    Применяется также для обезболивания в оперативной стоматологии и при ортопедических лечебных процедурах.

    Предупреждения. Нельзя применять кеторолак перед длительными операциями с высоким риском кровотечений, а также для поддерживающей анестезии во время операций, для обезболивания родов, купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда. Курс применения кеторолака не должен превышать 7 дней, а у лиц старше 65 лет препарат должен назначаться с осторожностью.

    Дозировка Взрослые: внутрь 10 мг каждые 4-6 часов; высшая суточная доза – 40 мг; продолжительность применения не более 7 дней. Внутримышечно и внутривенно – 10-30 мг; высшая суточная доза – 90 мг; продолжительность применения не более 2 дней. Дети: внутривенно 1-я доза – 0,5-1 мг/кг, затем 0,25-0,5 мг/кг каждые 6 часов. Формы выпуска: – таблетки по 10 мг; – ампулы по 1 мл.

    КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

    Выпускается целый ряд комбинированных препаратов, содержащих кроме НПВС другие лекарственные средства, которые, благодаря своим специфическим свойствам, могут усиливать анальгезирующий эффект НПВС, повышать их биодоступность и уменьшать риск нежелательных реакций.

    РЕОПИРИН (Пирабутол). В состав входят аминофеназон (амидопирин) и фенилбутазон (бутадион). В течение многих лет широко применялся в качестве анальгетика. Однако он не имеет преимуществ по эффективности перед современными НПВС и существенно превосходит их по тяжести нежелательных реакций. Особенно высок риск развития гематологических осложнений, поэтому необходимо соблюдать все указанные выше меры предосторожности и стремиться использовать другие анальгетики. При внутримышечном введении фенилбутазон связывается тканями в месте инъекции и плохо рассасывается, что, во-первых, задерживает развитие эффекта и, во-вторых, является причиной частого развития инфильтратов, абсцессов, поражений седалищного нерва.

    Дозировка Взрослые: внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно 2-3 мл 1-2 раза в день. У детей не применяется.

    Формы выпуска: – таблетки, содержащие по 125 мг фенилбутазона и аминофеназона; – ампулы по 5 мл, содержащие по 750 мг фенилбутазона и аминофеназона.

    БАРАЛГИН представляет собой комбинацию метамизола (анальгина) с двумя спазмолитиками, один из которых – питофенон – обладает миотропным, а другой – фенпивериниум – атропиноподобным действием. Применяется для купирования болей, обусловленных спазмом гладкой мускулатуры (почечная колика, печеночная колика и другие). Как и другие лекарственные средства, обладающие атропиноподобной активностью, противопоказан при глаукоме и аденоме простаты.

    Дозировка. Внутрь по 1-2 таблетки 3-4 раза в день, внутримышечно или внутривенно по 3-5 мл 2-3 раза в день. Внутривенно вводят со скоростью 1-1,5 мл в минуту.

    Формы выпуска: – таблетки, содержащие по 500 мг метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума; – ампулы по 5 мл, содержащие по 2,5 г метамизола, 10 мг питофенона и 0,1 мг фенпивериниума.

    АРТРОТЕК состоит из диклофенака и мизопростола (синтетический аналог ПГ-E1), включение которого преследует цель уменьшить частоту и выраженность нежелательных реакций, характерных для диклофенака, в особенности, гастротоксичности. Артротек по эффективности при ревматоидном артрите и остеоартрозе равноценен диклофенаку, а развитие эрозий и язв желудка при его использовании отмечается значительно реже.

    Дозировка. Взрослые: по 1 таблетке 2-3 раза в день.

    Форма выпуска: – таблетки, содержащие по 50 мг диклофенака и 200 мг мизопростола.

    Стероидные противовоспалительные ЛС (глюкокортикостероиды).

    Глюкокортикостероиды – это синтетические препараты (аналоги эндогенных гормонов, продуцируемых корой надпочечников), которые оказывают противовоспалительное, десенсибилизирующее, иммунодепрессивное, противошоковое и антитоксическое действия.

    В эту группу входят препараты:

    Алклометазон (Афлодерм). Бетаметазон (Акридерм, Белодерм, Белосалик, Белогент, Дипросалик, Дипроспан, Гаразон, Насобек, Тридерм, Флуцикорт, Целестон, Целестодерм – В). Беклометазон дипропионат (Альдецин, Безлазон Эко, Беклоджет, Бекотид, Кленил, Ринокленил). Будесонид (Бенокорт, Пульмикорт, Симбикорт Турбухалер, Тафен Назаль). Флуметазон (Лоринден С, Серетид). Гидрокортизон (Гидрокортизон, Кортеф, Латикорт, Оксикорт). Дексаметазон (Амбене, Декса-Гентамицин, Максидекс, Макситрол, Полидекса, Тобрадекс). Метилпреднизолон (Адвантан, Метипред, Солу-Медрол). Мометазона фуроат (Момат, Назонекс, Элоком). Преднизолон (Ауробин, Дермозолон). Триамцинолона ацетонид (Кеналог, Полькортолон, Фторокорт). Флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид). Флукортолон (Ультрапрокт).

    РЕГУЛЯЦИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Основным эндогенным ГКС является кортизол, который синтезируется и секретируется корой надпочечников в ответ на стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ). В норме секретируется около 15-30 мг кортизола ежедневно. Выделение гормона происходит импульсами – 8-10 имп/сут. Уровень секреции кортизола не остается постоянным в течение суток (максимальная концентрация в крови достигается к 7-8 ч утра, минимальная – к полуночи). При стрессах (инфекция, хирургическое вмешательство, гипогликемия) синтез и секреция ГКС возрастает приблизительно в 10 раз (до 250 мг/сутки).

    Схема регуляции выделения ГКС

    Регуляция выделения ГКС контролируется гипоталамо-гипофизарным механизмом. При уменьшении концентрации свободного кортизола гипоталамус выделяет кортикотропин – релизинг фактор, который стимулирует высвобождение адренокортикотропного гормона (кортикотропина) в передней доле гипофиза. Адренокортикотропный гормон (АКТГ), в свою очередь, обуславливает выброс ГКС из коры надпочечников.

    МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Действие глюкокортикостероидных гормонов на клетку проявляется путем их воздействия на генетический аппарат клетки. Первичным звеном в действии глюкокортикостероидов на клетку является их взаимодействие со специфическими рецепторами органов-мишеней.

    ГКС являются веществами липидной природы (производными холестерола) и могут растворяться в мембранах клеток. Проникновение гормона в клетку возможно не только в связанном виде (с помощью белка-переносчика), но и пассивно. Рецепторы к стероидам находятся в цитоплазме клеток. Однако, их плотность в различных клетках неодинакова: от 10 до 100 стероидочувствительных рецепторов, что, возможно, обусловливает различную чувствительность тканей к ГКС. Кроме того, ГКС могут иметь различную тропность к ГКР. Так эндогенный глюкокортикостероид кортизол преимущественно связывается с ГКР цитоплазматической мембраны, в то время как синтетический ГКС – дексаметазон, в большей степени, связывается с цитозольными ГКР. Количество глюкокортикостероидных рецепторов (ГКР) может существенно различаться и изменяться в процессе ГКС-терапии.

    Дальнейший этап заключается в перемещении гормонорецепторного комплекса (ГРК) в ядро клетки. Проникновение ГРК в ядро возможно после перестройки их структуры (активации), приводящей к появлению у них способности связываться с компонентами ядра.

    Активированный ГРК связывается в ядре с определенным участком ДНК. Комплекс ГРК – ДНК способствует увеличению синтеза РНК. Исследования последних лет показали, что воздействие глюкокортикостероидных гормонов на биосинтез матричных РНК (мРНК) является основным этапом в реализации биологических эффектов ГКС в клетках органов-мишеней.

    ГКС могут оказывать как специфическое стимулирующее действие, так и ингибирующее действие на синтез различных РНК. Разнонаправленные эффекты могут проявляться в одном и том же органе и, возможно, от их соотношения зависит окончательный ответ клетки на гормональный сигнал. ГКС воздействуют также на активность РНК-полимеразы. Описана возможность взаимодействия стероидов с негистоновыми белками хроматина, что приводит к изменению их структуры. Противовоспалительный эффект стероидов опосредуется через специфические ГКР, изменение активности ГРК и синтез РНК и белков (ядерный путь).

    ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    1. Противовоспалительное действие ГКС проявляется в виде антиэкссудативных и антипролиферативных эффектов.

    2. Иммунодепрессивное действие

    3. Противоаллергическое действие

    4. Влияние на обменные процессы

    Антиэкссудативный эффект ГКС o6условлен

    • Мембраностабилизирующим действием и, как следствие этого, уменьшением проницаемости клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);

    • Снижением проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров и вазоконстрикцией в очаге воспаления. Вазоконстрикция является специфичным эффектом ГКС на сосудистое русло в очаге воспаления. В то же время воздействие их на другие сосуды может вызвать, напротив, вазодилатацию. Механизм такого действия ГКС до конца не выяснен, его связывают с подавлением высвобождения липидных медиаторов и активаторов кининовой системы, снижением активности гиалуронидазы;

    • Подавлением синтеза некоторых цитокинов, принимающих участие в воспалительных реакциях, а также блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов;

    • Снижением продукции интерлейкинов (ИЛ): ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-б и ИЛ-8, фактора некроза опухолей – альфа (ФНО – α), гранулоцитмакрофаго- колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), посредством супрессии, транскрипции или сокращения периода полужизни информационной РНК;

    • Угнетением миграции тучных клеток и эозинофилов в очаг воспаления. Известно, что глюкокортикостероиды уменьшают количество эозинофилов посредством супрессии продукции ГМ-КСФ и ИЛ-5;

    • Подавлением дегрануляции тучных клеток и выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;

    • Снижением интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;

    • Угнетением миграции нейтрофилов в очаг воспаления, нарушением их функциональной активности (хемотаксической и фагоцитарной). ГКС вызывают периферический лейкоцитоз как после однократного назначения (на 4-6 ч), так и при длительном лечении (на 14-й день) с последующим снижением уровня лейкоцитов;

    • Подавлением миграции моноцитов за счет замедления высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшением их функциональной активности.

    ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Эффекты

    Механизмы, лежащие в основе данного эффекта

    Антиэкссудативный эффект

    • стабилизация клеточных и субклеточных мембран (митохондрий и лизосом);

    • снижение проницаемости сосудистой стенки, в частности, капилляров;

    • уменьшение выброса биологически активных аминов (гистамина, серотонина, кининов и простагландинов) из тучных клеток;

    • угнетение миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления, нарушение их функциональной активности (хемотаксическую и фагоцитарную), периферический лейкоцитоз;

    • индуцирование синтеза липомодулина, который блокирует фосфолипазу А клеточных мембран, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты и образование провоспалительных простагландинов, лейкотриенов и тромбоксана А2;

    • подавление синтеза некоторых провоспалительных цитокинов и блокада синтеза белков-рецепторов цитокинов в тканях.

    • вазоконстрикция в очаге воспаления;

    • снижение интенсивности процессов энергообразования в очаге воспаления;

    • подавление миграции моноцитов, замедление высвобождения зрелых моноцитов из костного мозга и уменьшение их функциональной активности;

    • угнетение образования лейкотриенов (лейкотриен В4 снижает хемотаксис лейко­цитов, а лейкотриены С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшают контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях);

    Антипролиферативный эффект

    • нарушение дифференцировки фиброцитов из фибробластов;

    • подавление синтеза нуклеиновых кислот;

    • уменьшение функциональной активности фиброцитов

    В настоящее время существует гипотеза о том, что в механизме противовоспалительного действия ГКС важным является их способность индуцировать синтез одних (липомодулин) и подавлять синтез других (коллаген) белков в клетках. Медиатором противовоспалительного действия ГКС, вероятнее всего, является липомодулин (макрокортин, липокортин), синтез которого происходит под влиянием небольших концентраций этих гормонов в различных типах клеток. Липомодулин блокирует фосфолипазу А2 клеточных мембран и, тем самым, нарушает высвобождение фосфолипидсвязанной арахидоновой кислоты, которая затем превращается в простагландины, лейкотриены и тромбоксан. Последние принимают активное участие в процессах воспаления. Угнетение лейкотриена В4 снижает хемотаксис лейкоцитов, а лейкотриенов С4 и D4 (медленно реагирующая субстанция) уменьшает контрактильную способность гладких мышц, сосудистую проницаемость и секрецию слизи в воздухоносных путях.

    Снижение продукции цитокинов, в частности ИЛ-1, обуcловленное ГКС, также подавляет активность фосфолипазы А2 и в значительной степени циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). В настоящее время в качестве важнейшего инициатора воспалительной реакции рассматривают также монооксид азота (NO). Глюкокортикостероиды уменьшают продукцию оксида азота посредством угнетения активности фермента NO-синтетазы (NOS), что показано в эксперименте на моноцитах.

    Увеличение экспрессии нейтральной эндопептидазы имеет значение в реализации противовоспалительного эффекта глюкокортикостероидов при нейрогенном воспалении. Нейтральная эндопептидаза играет роль в расщеплении тахикинина, последний высвобождается из чувствительных нервных окончаний. Эндопептидазы, как показали проведенные исследования, также ответственны за деградацию бронхоконстрикторных пептидов, таких как брадикинин, тахикинин и эндотелин-1.

    Антипролиферативное действие ГКС связывают:

    • с подавлением ими синтеза нуклеиновых кислот;

    • нарушением дифференцировки фиброцитов из фибробластов;

    • уменьшением их функциональной активности, что приводит и угнетению процессов склерозирования в очаге воспаления.

    ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ИММУННЫЙ ОТВЕТ

    Влияние глюкокортикостероидов на иммунную систему опосредовано наличием специфических глюкокортикоидных рецепторов на лимфоидных клетках. Под воздействием стероидов происходит снижение количества лимфоцитов в периферической крови. Это в большей степени связано с перераспределением лимфоцитов из крови в ткани, прежде всего, в костный мозг и селезенку. При этом ГКС вызывают апоптоз незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов. Существует точка зрения о том, что иммунодепрессивное действие глюкокортикостероидов реализуется путем контроля абсолютного количества лимфоидных клеток и их субпопуляций.

    Важная роль в иммунных реакциях принадлежит цитокинам. Ключевым цитокином является ИЛ-2, который принимает участие в индукции иммунных реакций, возникающих после взаимодействия Т-клетки с антигенпрезентирующей клеткой. ГКС значительно уменьшают продукцию ИЛ-2, в результате чего происходит снижение ИЛ-2-зависимого фосфорилирования различных протеинов. Это приводит к подавлению пролиферации Т-клеток. Кроме того, глюкокортикостероиды подавляют Т- клеточную активацию посредством угнетения продукции ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-6 и других цитокинов. Поскольку глюкокортикостероиды подавляют цитокины, секретируемые и другими клетками происходит снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов и, в целом, иммунологических реакций. При этом Т-хелперы более чувствительны к глюкокортикостероидам, чем Т-супрессоры.

    Ингибирующий эффект ГКС в отношении В-клеток выражен слабо. Умеренные и низкие дозы кортикостероидов не вызывают каких-либо существенных изменений уровня иммуноглобулинов в крови. Уменьшение содержания иммуноглобулинов достигается назначением высоких и очень высоких доз глюкокортикостероидов (пульс-терапия). Стероиды угнетают активность системы комплемента и образование фиксированных иммунных комплексов.

    Выраженное действие оказывают ГКС на активность макрофагов и моноцитов. Учитывая то, что моноциты и макрофаги играют существенную роль в развитии воспалительного процесса и вовлечении в него клеток других типов, очевидно, что воздействие ГКС на их миграцию, секрецию и функциональную активность может быть определяющим и в самой воспалительной реакции.

    Другие эффекты влияния ГКС связаны с угнетением фагоцитоза, высвобождением пирогенных веществ, снижением бактерицидной активности клеток, угнетением секреции коллагеназы, эластазы и активаторов плазминогена, нарушением высвобождения макрофагальных факторов, вызывающих образование слизи.

    ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЙ ЭФФЕКТ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Механизмы, лежащие в основе данного эффекта

    • уменьшение количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения), за счет перехода циркулирующих лимфоцитов (главным образом Т-клеток) в лимфоидную ткань, возможно и накопления их в костном мозге;

    • усиление апоптоза незрелых или активированных Т- и В-лимфоцитов;

    • подавление пролиферации Т-клеток;

    • снижение функции Т-хелперов, Т-супрессоров, цитотоксических Т-лимфоцитов;

    • угнетение активности системы комплемента;

    • торможение образования фиксированных иммунных комплексов;

    • снижение уровня иммуноглобулинов (высокие дозы глюкокортикоидов);

    • угнетение реакции гиперчувствительности замедленного типа (IV тип аллергических реакций), в частности туберкулиновой пробы;

    • нарушение кооперации между Т – и В – лимфоцитами;

    • нарушение синтеза иммуноглобулинов и антител, в том числе и аутоантител;

    • уменьшение количества моноцитов в сосудистом русле.

    В иммунном воспалительном процессе, как и в развитии стрессовой реакции, значительную роль играет система гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Многие цитокины стимулируют функциональную систему гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

    ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ТКАНЕВОЙ ОБМЕН

    Влияние ГКС на углеводный обмен заключается в стимуляции процессов гликонеогенеза, т.е. синтеза гликогена из продуктов белкового и азотистого обмена. Одновременно нарушается скорость утилизации глюкозы тканями за счет уменьшения ее проникновения внутрь клетки. В результате у ряда больных может наблюдаться транзиторная гипергликемия и глюкозурия. Длительная гипергликемия приводит к истощению инсулярного аппарата поджелудочной железы и развитию «стероидного» сахарного диабета.

    Действие ГКС на белковый обмен проявляется усилением распада белков в большинстве органов и тканей и, прежде всего, в мышечной ткани. Следствием этого является увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови. В дальнейшем продукты белкового и азотистого обмена используются в процессах гликонеогенеза.

    Распад белков мышечной ткани вызывает исхудание, мышечные атрофии, мышечную слабость, нарушение роста хрящевой и костной ткани. Подавление синтеза белка в костном матриксе позвонков приводит к задержке формирования скелета у детей. Дистрофические процессы, протекающие в других тканях, сопровождаются развитием «стероидных» язв, миокардиодистрофий, атрофии кожи (стрии).

    Усиление процессов катаболизма белков наблюдается при применении среднетерапевтических доз ГКС. Использование малых доз ГКС, напротив, стимулирует синтез альбуминов в печени из свободных аминокислот плазмы крови. Это особенно важно у больных с нарушением белково-синтетической функции печени.

    Влияние ГКС на жировой обмен проявляется в виде их липолитического и одновременно липогенетического действия. Липолитическим эффект наблюдается в подкожножировой клетчатке рук и ног, липогенетическое действие проявляется преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее. Этот процесс наиболее выражен при длительном приеме ГКС, приводит к изменению внешнего вида больных и в литературе описывается как Кушингоид (лунообразное лицо, ожирение по гипофизарному типу, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.). Действие ГКС проявляется повышением содержания холестерина и липопротеидов в сыворотке крови. ГКС ускоряют процесс превращения углеводов в жиры, что также способствует развитию ожирения.

    Влияние ГКС на водно-минеральный обмен связано с одной стороны с подавлением секреции антидиуретического гормона, что сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации, выделением натрия и воды из организма. В тоже время у больных с выраженной сердечной недостаточностью ГКС могут стимулировать синтез альдостерона, что приводит к задержке натрия и жидкости и нарастанию отечного синдрома. Распад белкой в тканях сопровождается увеличением калия и кальция в плазме крови. Постепенно развивающаяся гипокалигистия способствует усилению дистрофических процессов в тканях и, в первую очередь, в сердечной мышце, что может быть причиной аритмий сердца, кардиалгий и приводить к усилению выраженности сердечной недостаточности. ГКС угнетают всасывание кальция в кишечнике, усиливают его экскрецию с мочой. Вследствие этого усиливается выход кальция из костной ткани, что способствует формированию «стероидного» остеопороза. Гиперкальциурия и, одновременно, увеличение в моче содержания мочевины, мочевой кислоты приводит у ряда больных, длительно принимающих ГКС, к развитию мочекислого диатеза, обострению подагры. Дефицит кальция в костях может способствовать возникновению патологических переломов костей у детей и лиц пожилого возраста.

    ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПРОЦЕССЫ ТКАНЕВОГО ОБМЕНА

    Виды обмена

    Эффекты

    Углеводный обмен

    • стимуляции процессов гликонеогенеза;

    • нарушение скорости утилизации глюкозы тканями;

    • транзиторная гипергликемия и глюкозурия;

    • истощение инсулярного аппарата поджелудочной железы.

    Белковый обмен

    • усиление распада белков;

    • увеличение содержания свободных аминокислот и продуктов азотистого обмена в плазме крови;

    • стимуляция процессов гликонеогенеза;

    • стимуляция синтеза альбуминов в печени и свободных аминокислот плазмы.

    Жировой обмен

    • липолитический эффект в подкожножировой клетчатке рук;

    • липогенетическое действие с преимущественным отложением жира в передней брюшной стенке, межлопаточной области, на лице и шее;

    • повышение содержания холестерина и липопротеидов в плазме крови;

    • ускорение процесса превращения углеводов в жиры.

    Водно-минеральный обмен

    • подавление секреции антидиуретического гормона, увеличение скорости клубочковой фильтрации и стимуляция выделения натрия и воды из организма (при коротких курсах);

    • стимуляция синтеза альдостерона и задержка натрия и жидкости, нарастание отечного синдрома (при длительном применении);

    • увеличение содержания калия кальция в плазме крови, гипокалигистия;

    • увеличение содержания кальция в плазме крови, гиперкальциурии;

    • увеличивается содержание мочевины, мочевой кислоты в крови, мочекислый диатез.

    Влияние ГКС на функции других органов и систем, не отвечающих за формирование основного фармакологического ответа.

    • Назначение ГКС приводит к повышению продукции соляной кислоты и пепсина в желудке.

    • Влияние ГКС на эндокринные органы проявляется в угнетении секреции АКТГ и гонадотропина в передней доле гипофиза, снижении функции половых желез с развитием вторичной аменореи и бесплодия, подавлении секреции тиреоидных гормонов.

    • ГКС в ЦНС могут повышать возбудимость корковых структур головного мозга и снижать судорожный порог. Оказывают у ряда больных эйфоризирующий эффект, а при определенных условиях вызывают развитие депрессии.

    • ГКС оказывают действие на периферическую кровь.

    ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ КРОВЬ

    Клетки крови

    Эффекты

    Лейкоциты

    ↑ увеличивается

    Лимфоциты

    ↓ уменьшается

    Моноциты

    ↓ уменьшается

    Эозинофилы

    ↓ уменьшается

    Базофилы

    ↓ уменьшается

    Эритроциты

    ↓ уменьшается

    Гемоглобин

    ↓ уменьшается

    ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    При приеме внутрь ГКС всасываются преимущественно в тонкой кишке. Всасывание происходит в проксимальном (75%) и дистальном (25%) отделах тонкой кишки.

    Кора надпочечников здорового взрослого человека под влиянием кортикотропина производит ежедневно 15-60 мг кортизола и 1-4 мг кортикостерона. Более 95% кортизола плазмы образует комплексы с белками плазмы, в основном, с кортикостероидсвязывающим альфа-глобулином (транскортином). Сродство гормона к транскортину очень высокое, однако, связывающая способность транскортина невелика и при повышении концентрации кортизола в плазме свыше 20 мкг/100 мл полностью исчерпывается. При этом перенос препарата осуществляется альбуминами плазмы (от 40 до 90% ГКС в плазме крови находятся в связанном с альбуминами состоянии). В тоже время физиологически активной является только несвязанная (свободная) фракция ГКС, которая и оказывает свое фармакологическое действие на клетки-мишени. Побочные эффекты у больных, получающих кортикостероиды, определяются количеством свободной фракции ГКС. Однако корреляция между периодом полувыведения и продолжительностью физиологического действия конкретного препарата ГКС отсутствует.

    ГКС классифицируются на препараты короткого, промежуточного и длительного действия в зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы. В тоже время период полуэлиминации ГКС значительно короче: от 30 минут для кортизона и 60 минут для преднизолона до 300 минут для дексаметазона.

    Интересно, что максимум фармакологической активности ГКС приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Так по данным фармакокинетических исследований пиковая концентрация преднизолона в плазме достигается через 1 – 3 часа, продолжительность полужизни составляет 2 – 3,5 часа, а максимальный биологический эффект развивается примерно 6 часов. Это дает основание полагать, что эффекты ГКС в большей степени зависят от индукции ими ферментативной активности внутри клетки, чем от прямого действия. Период противовоспалительной активности ГКС приблизительно равен длительности подавления ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси – ГГН (от 4 до 8 дней).

    В норме уровень кортизола начинает увеличиваться в 2 часа ночи с пиком в 8 часа утра и возвращается к базальному уровню к 12 часам дня. Симптомы РА (скованность, воспалительная активность) обычно уменьшаются через несколько часов после пробуждения на пике синтеза кортизола. До последнего времени считалось, что прием ГКС в утренние часы в меньшей степени угнетает синтез АКТГ и кортизола, чем в ночное и вечернее время. Недавно появились данные о том, что циркадное увеличение уровня ИЛ-6 также может ассоциироваться с нарастанием активности РА в утренние часы. Суточные колебания ИЛ-6 наблюдаются в норме и у больных РА. В норме пик концентрации ИЛ-6 наступает немного раньше, чем АКТГ и кортизола между 1 – 4 часами утра. Однако при РА пик ИЛ-6 запаздывает и наступает между 2 – 7 часами утра и концентрация ИЛ-6 существенно выше нормы. Поэтому назначение ГКС (5-7,5 мг) ночью (примерно в 2 часа ночи) более предпочтительно с точки зрения подавления секреции ИЛ-6 и ассоциируется с достоверно более выраженным снижением длительности утренней скованности, болей в суставах, индекса Лансбури, индекса Ричи.

    У нелеченных больных с активной формой РА также отмечается ослабление базального и кортикотропин-стимулированного синтеза кортизола. Более того, примерно у 10% больных РА выявляются признаки надпочечниковой недостаточности. Очевидно, что у этих больных можно ожидать более высокую эффективность низких доз ГКС, чем у больных без дефекта оси ГГН.

    Различная активность ГКС определяется также разной степенью связывания с белками плазмы. Так, большая часть природного кортизола находится в связанном состоянии, тогда как только 3% метилпреднизолона и менее 0,1% дексаметазона связывается с кортикостероидсвязывающим глобулином. Микросомальные ферменты печени метаболизируют ГКС до неактивных соединений, которые затем экскретируются почками. Метаболиты зкскретируются с мочей в виде глюкуронидов, сульфатов и неконъюгированных соединений. Реакции конъюгации происходят, главным образом, в печени и, в меньшей степени, в почках. Метаболизм в печени усиливается при гипертиреозе и индуцируется фенобарбиталом и эфедрином.Гипотиреоз, цирроз, сопутствующее лечение эритромицином ведет к снижению печеночного клиренса ГКС. У больных с печеночно-клеточной недостаточностью и низким уровнем альбумина в сыворотке в плазме концентрация свободной фракции преднизолона увеличивается, что способствует более быстрому развитию побочных эффектов. При беременности, напротив, уменьшается доля его свободной фракции.

    Некоторые фармакокинетические параметры глюкокортикостероидов

    Препарат

    Период полувыведения из плазмы, ч

    Период полувыведения из тканей, ч

    Гидрокортизон

    0,5-1,5

    8-12

    Кортизон

    0,7-2

    8-12

    Преднизолон

    2-4

    18-36

    Метилпреднизолон

    2-4

    18-36

    Флудрокортизон

    3,5

    18-36

    Дексаметазон

    5

    36-54

    КЛАССИФИКАЦИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    В зависимости от продолжительности угнетения АКТГ после разовой дозы ГКС делятся: а) на короткодействующие ГКС – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов, б) ГКС средней продолжительности – до 48 часов и в) длительнодействующие ГКС – свыше 48 часов.

    I. ЕСТЕСТВЕННЫЕ – Кортизол, Кортизон (Гидрокортизон), Кортизон ацетат – угнетают активность АКТГ до 24-36 часов.

    II. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

    1. Препараты короткого действия – Преднизолон, Преднизон, Метилпреднизолон (Урбазон, Метипред) – угнетают активность АГТГ до 24-36 часов.

    2. Препараты средней продолжительности действия – Триамцинолон (Полькортолон) – угнетает АКТГ до 48 часов.

    3. Препараты длительного действия – Бетаметазон, дексаметазон – угнетают АКТГ свыше 48 часов.

    ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    Классической сферой терапевтического применения ГКС являются такие общепатологические процессы как воспаление, аллергия, склерозирование и дегенерация производных соединительной ткани. ГКС используются как средства противовоспалительного, противоаллергического и иммунодепрессивного действия, а также в качестве заместительной терапии при недостаточности коры надпочечников.

    Выделяют следующие варианты ГК-терапии:

    1. Системная:

    • среднетерапевтические дозы

    • альтернирующая терапия

    • пульс-терапия

    • «мини-пульс» терапия

    • сочетанная (в первую очередь с цитотоксиками)

    1. Локальная (внутрисуставное, ингаляционное, ректальное введение и др.);

    2. Местная (мази, капли, аэрозоль).

    Системная терапия ГКС – один из наиболее эффективных методов лечения ряда заболеваний. Применение стероидов позволяет существенно улучшить прогноз и увеличить продолжительность жизни пациентов.

    В лечении ГКС условно выделяют следующие фазы:

    • Индукция: применяют ГКС короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе, примерно соответствующей 1 мг/кг массы тела в сутки с 8-часовым интервалом.

    • Консолидация: предполагает переход на однократный прием всей дозы ГКС в утренние часы.

    • Снижение: темпы снижения ГКС зависят от дозы. Возможен переход на альтернирующую терапию.

    • Поддерживающее лечение: применение минимально эффективной дозы препаратов.

    • Профилактика осложнений ГКС-терапии: начинается с фазы индукции.

    При проведении системной терапии ГКС необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения, а также уменьшить частоту нежелательных побочных эффектов.

    Терапию ГК следует начинать только при наличии строгих показаний и как можно раньше, не пытаясь применить вначале более «мягкие» методы лечения. При этом гормональная терапия должна применяться вместе с обычной терапией, а не назначаться вместо нее. Рациональная терапия предполагает использование ГКС короткого действия в оптимальной дозе и по возможности на срок, который необходим для контролирования активности процесса. ГКС должны назначаться только при врачебном контроле за их применением с целью раннего выявления побочных эффектов и их коррекции. Назначая гормонотерапию, не только врач, но и больной должны быть детально информированы о возможностях и осложнениях данного метода лечения.

    • Эталоном среди ГКС считается преднизолон и по отношению к нему оценивается эффективность других препаратов этой группы. Среднетерапевтические дозы ГКС в расчете на преднизолон составляют 0,5-1 мг на кг массы тела.

    • При назначении ГКС следует соблюдать принцип эквивалентных доз с целью получения одинакового противовоспалительного эффекта. Эквивалентные дозы – преднизолона – 5 мг: триамцинолона – 4 мг: метилпреднизолона – 4 мг: дексаметазона – 0,5 мг: бетаметазона – 0, 75 мг: гидрокортизона – 25 мг. При этом расчет всегда идет на преднизолон. При переводе больных с парентерального введения ГКС на прием внутрь необходимо уменьшить суточную дозу в 5-6 раз.

    • В случаях, когда предполагается длительный прием ГКС, следует как можно быстрее перевести больных на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем на альтернирующий режим ГКС-терапии. Вначале лечения дневную дозу препарата, как правило, делят на 3 приема (фаза индукции), затем переходят на однократный прием препарата в утренние часы (фаза консолидации).

    • Выбор начальной дозы ГКС, определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. При назначении ГКС-терапии следует обращать внимание на следующее:

    • необходимая суточная доза должна подбираться индивидуально, начиная с минимaльных среднетерапевтических доз, обычно рекомендуемых при данном заболевании;

    • при хронически протекающих заболеваниях ГКС не следует назначать в больших дозах и длительным курсом, а при наступлении ремиссии печение ГКС следует прекратить;

    • при жизнеугрожающих состояниях следует назначать сразу большие дозы ГКС.

    • В процессе гормонотерапии в периферической крови отмечается уменьшение числа эозинофилов, лимфоцитов, эритроцитов, снижение уровня гемоглобина при одновременном увеличении содержания лейкоцитов за счет нейтрофилов (до 12000). Такая гемограмма может быть ошибочно истолкована как продолжение обострения процесса. В тоже время, указанные изменения следует считать благоприятными и свидетельствующими о достаточной дозировке ГКС.

    • Темпы снижения дозы ГКС. После достижения клинического эффекта следует уменьшить дозу ГКС до поддерживающей дозы. Для этого начальную дозу ГКС постепенно снижают до минимального уровня, при котором сохраняется полученный положительный эффект. Если суточная доза проводимого курса лечения находится в пределах 15-40 мг/сутки в пересчете на преднизолон, то отмена должна осуществляться по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней до достижения физиологической дозы. При назначении ГКС в дозах 40 мг и более уменьшение дозы может проходить быстрее (5 мг и даже в ряде случаев 10 мг в неделю) до уровня 40 мг, а далее как указывалось выше. В этих случаях темпы снижения дозы ГКС определяются длительностью их применения. Чем меньше продолжительность проводимого курса лечения, тем более быстрыми темпами возможна отмена ГКС. Однако чем ниже доза ГКС, тем продолжительнее должны быть периоды между очередными снижениями дозы препарата. Такая тактика позволяет создать условия для восстановления функциональных возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы уже во время отмены препарата.

    • В случае рецидива заболевания терапию гормонами возобновляют. Дозу ГКС увеличивают до той, на которой у больного отмечалась стабилизация процесса. В дальнейшем отмена должна проводиться более осторожно и постепенно. Определение продолжительности терапии и темпов снижения дозы следует проводить не эмпирически, а с учетом стандартизированных клинико-лабораторных показателей активности процесса и характера заболевания. Существуют несколько лабораторных критериев для определения эффективности ГКС терапии: стабилизация СОЭ в течение 7 дней снижение уровня С – реактивного белка, фибриногена и т.д.

    • Отмена глюкокортикостероидов. Проблемы, связанные с отменой глюкокортикостероидов, возникают после проведения длительного курса терапии. В этом случае более резкая отмена препаратов грозит развитием осложнений двух типов. Во-первых, это проявления надпочечниковой недостаточности, связанные с супрессией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Во-вторых, это рецидив воспалительного процесса, лежащего в основе самого заболевания.

    • Подавление функции надпочечников зависит от дозы принимаемых гормонов и, в еще большей степени, от длительности глюкокортикоидной терапии, а также от свойств используемого препарата и основного заболевания.

    • Доза преднизолона в диапазоне 10-15 мг дает полный заместительный эффект и считается физиологической. В связи с этим отмена препарата до физиологической дозы может осуществляться достаточно быстро. Дальнейшее снижение дозы ГКС должно проходить значительно более медленными темпами.

    • В процессе лечения необходимо помнить о том, что угнетение гипоталамо-гипофизо-надпочечниковой оси сохраняется у пациентов, получавших даже небольшие дозы ГКС (свыше 10 мг/сутки в течение трех и более недель) длительное время (до 1 года) после отмены препарата.

    • Быстрая отмена препарата (в течение 1-2 дней) проводится крайне редко лишь в случае острого стероидного психоза, либо при генерализации герпесвирусной инфекции.

    • В тех случаях, когда не удается полностью уйти от глюкокортикостероидной терапии следует переводить больных на поддерживаюшие дозы гормонов, индивидуальные для каждого пациента и соответствующие, как правило, заместительным дозам из расчета 5-15 мг преднизолона в сутки. Прием гормонов должен проводиться в утренние часы (с 6 до 9 часов утра) с учетом естественного биоритма их выделения.

    • Имеются данные об отсутствии существенного угнетения гипоталамус-гипофиз-надпочечниковой оси, если доза преднизолона не превышает 10 мг в сутки. На фоне лечения ГКС, возникновение побочных реакций достоверно чаше встречается у пациентов, получавших более 10 мг преднизолона в сутки. Риск развития побочных эффектов меньше при снижении обшей дозы преднизолона и приеме препарата в определенное время. При этом лечение низкими дозами ГКС может снизить потенциальный риск остеопороза за счет ингибиции синтеза ИЛ-6.

    • С целью уменьшения дозы ГКС рекомендуется их комбинировать с НПВС, средствами базисной терапии. Однако при этом увеличивается вероятность развития язвенных поражений ЖКТ. Для стимуляции выработки собственных гормонов в ряде случаев возможно назначение АКТГ (кортикотропина) на фоне постепенной отмены ГКС.

    • При использовании ГКС в качестве заместительной терапии при первичной недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) показано назначение одновременно глюкокортикостероида и минералокортикостероида. В качестве ГКС рекомендуются кортизона ацетат или гидрокортизон в комбинации с дезоксикортикостерона ацетатом или флудрокортизоном.

    При вторичной недостаточности коры надпочечников, в силу сохранившейся базисной секреции альдостерона, в большинстве случаев возможно использование одного ГКС. При адреногенитальном синдроме больные в течение всей жизни должны получать поддерживающие дозы ГКС. Гормонозависимые больные при развитии тяжелых интеркуррентных заболеваний или необходимости хирургических вмешательств должны обязательно получать заместительную терапию ГКС в дозах на 5-10 мг выше тех, которые пациенты принимают постоянно.

    ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

    1. Ревматические заболевания:

    • ревматизм 2-3 ст. активности процесса при наличии ревмокардита, особенно в сочетании с полиартритом и полисерозитами – среднетерапевтические дозы ГКС;

    • системная красная волчанка в период обострения (пульс-терапия), при хронических формах – среднетерапевтические дозы ГКС или в качестве поддерживающей терапии;

    • системный дерматомиозит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;

    • узелковый периартериит в период обострения – пульс-терапия ГКС или в качестве поддерживающей терапии;

    • ревматоидный артрит при сочетании с висцеритами (лихорадочный синдром, кардит, нефрит, серозит); при быстропрогрессирующих суставных формах ревматоидного артрита и высоком титре ревматоидного фактора – пульс-терапия, затем, нередко, поддерживающая терапия; неэффективности предшествующей терапии НПВС и базисной терапии – среднетерапевтические дозы ГКС, при моноартритах – внутрисуставное введение ГКС;

    • ювенильный ревматоидный артрит.

    1. Системные васкулиты – системная терапия ГКС.

    2. Кардиты (инфекционно-аллергические миокардиты, миокардит Абрамова-Фидлера, подострый септический эндокардит – иммунологическая фаза) – системная терапия ГКС.

    3. Заболевания опорно-двигательного аппарата:

    1. посттравматический остеоартроз – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;

    2. анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева);

    3. подострый подагрический артрит – для кратковременного применения в острый период или для внутрисуставного введения ГКС;

    4. острый и подострый бурсит;

    5. острый неспецифический тендосиновиит;

    6. псориатический артрит.

    1. Заболевания почек (хронический нефрит с нефротическим синдромом – наиболее показано назначение ГКС при мембранозном и мембранозно – пролиферативном вариантах; при люпус-нефритах) – системная терапия ГКС.

    2. Заболевания желудочно-кишечного тракта (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, СПРУ) – системная терапия ГКС.

    3. Заболевания печени (аутоиммунный гепатит) – системная терапия ГКС.

    4. Заболевания бронхолегочной системы (обструктивный бронхит, аллергическая бронхиальная астма, саркоидоз – системная терапия и ингаляционные ГКС).

    5. Гематологические заболевания: приобретенная (аутоиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура – системная терапия ГКС.

    6. Аллергические состояния. Контроль аллергических состояний при неэффективности обычных средств: сезонного или хронического аллергического ринита, полипов носа, бронхиальной астмы (включая астматическое состояние), контактного дерматита, атопического дерматита (нейродермита), повышенной чувствительности к лекарственным препаратам и сывороточной болезни (анафилактический шок, отек Квинке, синдром Лайелла, Стивена-Джонсона, лекарственные или пищевые агранулоцитозы, тромбоцитопении, гигантская крапивница).

    7. Глазные заболевания: тяжелые острые и хронические аллергические реакции и воспалительные процессы в глазах и прилежащих структурах, такие как аллергический конъюнктивит, кератит, аллергическая краевая язва роговицы, герпес роговицы, ирит и иридоциклит, хориоретинит, воспаление переднего сегмента, диффузный задний увеит и хориоидит, ретробульбарный неврит, симпатическая офтальмия.

    8. Заболевания кожи: экземы (хронические дерматиты), при лечении келоидов и локализованных гипертрофических инфильтрирующих воспалений (введение ГКС в местоа поражения), красный плоский лишай, псориаз, кольцевидная гранулема, простой хронический лишай (нейродермит), дискоидная красная волчанка, липоидный некробиоз диабетиков, гнездная аллопеция, псориаз, узловатая эритема и другие – местная терапия ГКС.

    9. Опухолевые заболевания: паллиативное лечение лейкозов и лимфом у взрослых, острого детского лейкоза.

    10. Эндокринные расстройства: первичная или вторичная недостаточность коры надпочечников, острая недостаточность надпочечников, двусторонняя адренэктомия, врожденная гиперплазия надпочечников, острый тиреоидит и тиреотоксический криз, гиперкальциемия, связанная с раком.

    11. Шоковые состояния: гемодинамический, травматический, эндотоксический, кардиогенный (инфаркт).

    12. Отек мозга (повышенное внутричерепное давление) – ГКС необходимы в качестве вспомогательного средства для снижения интенсивности или предотвращения отека мозга, связанного с хирургической или иной травмой мозга, инсультами, первичными или метастатическими злокачественными опухолями мозга. Применение глюкокортикостероидов не следует рассматривать как замену нейрохирургического лечения.

    13. Профилактика отторжения почечного аллотрансплантата. Препарат применяют в комбинации с обычно используемыми иммунодепрессантами.

    Показания для применения интраназальных глюкокортикоидов.

    • Сезонный (интермиттирующий) аллергический ринит.

    • Куглогодичный (персистирующий) аллергический ринит.

    • Полипоз носа.

    • Неаллергический ринит с эозинофилией.

    • Идиопатический (вазомоторный) ринит.

    Ингаляционные глюкокортикостероиды применяются для лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких.

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

    Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:

    • Болезнь Иценко-Кушинга.

    • Сахарный диабет.

    • Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

    • Тромбоэмболия.

    • Артериальная гипертензия.

    • Почечная недостаточность тяжелой степени.

    • Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.

    • Системные микозы.

    • Герпетическая инфекция.

    • Туберкулез (активная форма).

    • Сифилис.

    • Период вакцинации.

    • Гнойные инфекции.

    • Вирусные или грибковые заболевания глаз.

    • Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.

    • Глаукома.

    • Период лактации.

    Интраназальное введение глюкокортикоидов противопоказано в следующих случаях:

    • Гиперчувствительность.

    • Геморрагический диатез.

    • Повторные носовые кровотечения в анамнезе.

    • Побочные эффекты

    Под термином "пульс-терапия" подразумевается быстрое (в течение 30-60 мин) внутривенное введение больших доз ГК (1000 мг в пересчете на метилпреднизолон (МП)) раз в сутки на протяжении 3 дней.

    При проведении пульс-терапии наиболее час-то используют МП в виде раствора гемисукцината натрия, реже дексаметазон. МП обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях, обладает минимальной минералокортикоидной активностью, что позволяет рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Уровень МП в плазме при внутривенном введении достигает максимума в течение 1 ч и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного МП, но он активно накапливается в различных тканях, особенно в эритроцитах, головном мозге, некоторых висцеральных органах. Пульс-терапия сопровождается супрессией надпочечников, однако функция их восстанавливается в течение примерно 4 недель.

    Показания к пульс-терапии:

    • СКВ (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения, поражения ЦНС), при волчаночном нефрите в сочетании с цитостатиками (циклофосфамид (ЦФ)).

    • Системные васкулиты (за исключением гиганто-клеточного артериита) в сочетании с цитостатиками.

    • Полимиозит / Дерматомиозит (в случае развития опасных для жизни осложнений).

    • РА (ревматоидный васкулит в сочетании с цитостатиками).

    Предположение о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты, привело к возникновению альтернирующей терапии ГК - метода лечения, при котором ГК короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности назначаются однократно утром каждые 48 ч. При этом сохраняется терапевтическая эффективность, но уменьшается выраженность побочных эффектов. Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Ее не используют при кратковременном назначении ГК, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга и подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.

    Показания для локальной терапии ГК:

    • РА (у взрослых или ювениальный).

    • Микрокристаллические артропатии (подагра и псевдоподагра).

    • Артрит при диффузных заболеваниях соединительной ткани.

    • Серонегативные спондилоартропатии.

    • Остеоартрит.

    • Синовит коленного сустава, возникающий после артропластики тазобедренного сустава с противоположной стороны.

    • Другие заболевания, протекающие с воспалением суставов

    • Периартрит плечевого сустава (адгезивный капсулит, замороженное плечо).

    Для внутрисуставных введений ГК применяют препараты короткого и пролонгированного действия.

    Вопрос о необходимости повторных иньекций ГК должен решаться индивидуально. Необоснованное частое введение может привести к ГК- зависимости, к прогрессированию вторичного остеоартроза. Если после 1-2 иньекций клиническое улучшение отсутствует или выражено в минимальной степени, то дальнейшая локальная ГК-терапия нецелесообразна.

    Для повышения эффективности локальной терапии обеспечивают покой суставам, в которые вводили ГК, на срок не менее 48-72 ч.

    СИСТЕМНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ:

    Со стороны ЦНС:

    • Повышенная нервная возбудимость.

    • Бессонница.

    • Эйфория.

    • Депрессия.

    • Психозы.

    Со стороны сердечно-сосудистой системы:

    • Миокардиодистрофия.

    • Повышение АД.

    • Тромбозы глубоких вен.

    • Тромбоэмболии.

    Со стороны пищеварительной системы:

    • Стероидные язвы желудка и кишечника.

    • Кровотечения из ЖКТ.

    • Панкреатит.

    • Жировая дистрофия печени.

    Со стороны органов чувств:

    • Задняя субкапсулярная катаракта.

    • Глаукома.

    Со стороны эндокринной системы:

    • Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.

    • Сахарный диабет.

    • Ожирение.

    • Синдром Кушинга.

    Со стороны кожных покровов:

    • Истончение кожи.

    • Стрии.

    • Алопеция.

    Со стороны костно-мышечной системы:

    • Остеопороз.

    • Переломы и асептические некрозы костей.

    • Задержка роста у детей.

    • Миопатия.

    • Гипотрофия мышц.

    Со стороны репродуктивной системы:

    • Нарушения менструального цикла.

    • Нарушения сексуальных функций.

    • Задержка полового развития.

    • Гирсутизм.

    Со стороны лабораторных показателей:

    • Гипокалиемия.

    • Гипергликемия.

    • Гиперлипидемия.

    • Гиперхолестеринемия.

    • Нейтрофильный лейкоцитоз.

    Прочие:

    • Задержка натрия и воды.

    • Отеки.

    • Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.

    МЕСТНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

    Ингаляционных глюкокортикостероидов:

    • Кандидоз полости рта и глотки.

    • Дисфония.

    • Кашель.

    Интраназальных глюкокортикостероидов:

    • Зуд в носу.

    • Чихание.

    • Сухость и жжение слизистой носа и глотки.

    • Носовые кровотечения.

    • Перфорация носовой перегородки.

    Подавление гипоталамо-гипофизо-надпочечной оси (HPA)

    Подавление HPA является одним из более опасных последствий использования стероидов. Способность ответить на глобальный физиологический стресс (например, при операции или травме) может быть ослаблена, подвергая пациента опасности гипотензии и гипогликемии. Признаки включают в себя поведенческие нарушения, тошноту, постуральную гипотензию и гипогликемию. Риск возникновения зависит от дозировки, продолжительности и схемы терапии хотя возможно и другие факторы также могут иметь значение. Имееются значительные индивидуальные различия в действии стероидной терапии. Некоторые пациенты имели подавление HPA при использовании 15 милиграмм преднизона, принятого ежедневно в течение нескольких недель, в то время как у других не проявляется никаких признаков подавления HPA несмотря на использование более высоких суточных доз в течение более длительных периодов. Таким образом, трудно предсказать риск подавления HPA у конкретного пациента исключительно на основе дозировки и продолжительности терапии. Планирование приема дозы оказывает влияние на степень подавления HPA. Физиологические дозы глюкокортикостероидов (5-7.5 милиграмм преднизона) принятые утром не вызывают подавление HPA, но если те же самые дозировки даются ночью, нормальная дневная секреция кортизола подавляется. Дозы выше физиологического уровня начинают оказывать подавляющее действие примерно через месяц. При терапии через день (двухдневная доза принимается в 8 часов утра через день) не происходит клинически существенного подавления HPA. Также не приводят к подавлению циклические 5-дневные программы дневной терапии, продолжающиеся от 2 до 4 недель. Однако, цикл 2-х недельной терапии и 2-х недельное прекращение терапии ведут к подавлению HPA. Ежедневная фармакологическая доза глюкокортикостероидов принятая утром производит меньшее подавление HPA чем та же доза, разделенная и принятая в течение дня.

    Восстановление HPA может произойти в течение 12 месяцев. Гипоталамо-гипофизная функция возвращается первой через 2-5 месяцев после прекращения терапии, и проявляется появлением в плазме нормальных уровней адренокортикотропного гормона (АКТГ). Признаки надпочечного восстановления начнут проявляться через 6-9 месяцев, с возвращением нормальных уровней кортизола. Максимальный надпочечный ответ на АКТГ не может появляться раньше 9-12 месяцев после прекращения терапии. Не имеется никакого доказанного метода ускорения восстановления нормальной функции HPA.

    Увеличение уровней АКТГ, кажется, не ускоряет надпочечное восстановление. Очень трудно оценить, как долго будет продолжаться клинически важное отсутствие надпочечного ответа. Из-за значительных индивидуальных особенностей пациентов не удалось установить надежное соответствие между степенью подавления HPA и концентрацией кортизола в крови. Для устранения этой неопределенности, тестирование HPA оси становится важным средством для принятия решения. Из различных тестов (индуцированная инсулином гипогликемия и т.д.), наиболее широко используется тест с АКТГ, так так его результаты хорошо коррелируют с уровнями кортизола, измеренными при стрессе после хирургического вмешательства. Определяется концентрация кортизола, а затем внутривенно вводится одна ампула (250 mug) синтетического АКТГ (косинтропин). Концентрация кортизола измеряется в образцах крови взятых через 30 и 60 минут. Несмотря на то, что этот тест дает некоторый процент ложноположительных результатов, многие считают, что он значительно удобнее и безопаснее по сравнению с индуцированной инсулином гипогликемией - тестом, который считается ''золотым стандартом'' для испытания HPA.

    Существует мнение, что тест с использованием кортикотропинвысвобождающего гормона (CRH) сочетает в себе чувствительность теста индуцированной инсулином гипогликемии с удобством теста с АКТГ. Хотя подавление HPA важно вовремя обнаружить, это не единственный фактор, определяющий способность пациентов, подвергнутых кортикостероидной терапии адеквантно отвечать на стресс. У некоторых пациентов наблюдается гипотензивный ответ, несмотря на отсутствие подавления HPA оси, а пациенты с подавленной HPA могут не иметь никаких клинических признаков недостаточности надпочечников.

    Меры предосторожности

    У больных с гипотиреоидизмом, циррозом печени, гипоальбуминемией, а также у пациентов пожилого и старческого возраста действие глюкокортикостероидов может усиливаться.

    При назначении глюкокортикостероидов во время беременности должен быть учтен ожидаемый лечебный эффект для матери и риск отрицательного воздействия на плод, так как применение этих препаратов может приводить к нарушению роста плода, некоторым дефектам развития (волчья пасть), атрофии коры надпочечников у плода (в III триместре беременности).

    У детей и взрослых, принимающих глюкокортикостероиды, такие инфекционные заболевания, как корь, ветряная оспа, могут протекать тяжело.

    Пациентам, принимающим иммунодепрессивные дозы глюкокортикостероидов, противопоказано введение живых вакцин.

    Остеопороз развивается у 30-50% больных, которые длительно принимают глюкокортикостероиды системного действия (пероральные или инъекционные лекарственные формы). Как правило, поражаются позвоночник, кости таза, ребра, кисти, стопы.

    Стероидные язвы на фоне лечения глюкокортикостероидами могут протекать малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечениями и перфорацией. Поэтому больным, длительно получающим пероральные глюкокортикостероиды, необходимо периодически проводить фиброэзофагогастродуоденоскопию и анализ кала на скрытую кровь.

    При различных воспалительных или аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка и болезни кишечника) могут наблюдаться случаи стероидной резистентности.

    Взаимодействия

    При одновременном применении глюкокортикостероидов с другими лекарственными препаратами могут отмечаться следующие эффекты:

    • С антацидами – снижение всасывания глюкокортикостероидов.

    • С барбитуратами, гексамидином, дифенином, карбамазепином, димедролом и рифампицином – ускорение биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.

    • С изониазидом и эритромицином – замедление биотрансформации глюкокортикостероидов в печени.

    • С салицилатами, бутадионом, барбитуратами, дигитоксином, пенициллином и хлорамфениколом – усиление элиминации указанных препаратов.

    • С изониазидом – нарушения психики.

    • С резерпином – депрессивные состояния.

    • С трициклическими антидепрессантами – повышение внутриглазного давления.

    • С адреномиметиками – усиление действия этих препаратов.

    • С теофиллином - развитие кардиотоксических эффектов и усиление противовоспалительного действия глюкокортикостероидов.

    • С диуретиками, амфотерицином, минералокортикоидами – повышение риска развития гипокалиемии.

    • С непрямыми антикоагулянтами, фибринолитиками, бутадионом, ибупрофеном и этакриновой кислотой – геморрагические осложнения.

    • С индометацином и салицилатами – язвенное поражение пищеварительного тракта.

    • С парацетамолом – повышение токсичности этого препарата.

    • С азатиоприном - повышение риска возникновения миопатий, катаракты.

    • С меркаптопурином - возможно повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

    • С хингамином - возможно усиление нежелательных эффектов этого препарата (дерматита, миопатии, помутнения роговицы).

    • С метандростенолоном - усиление терапевтических и нежелательных эффектов глюкокортикостероидов.

    • С андрогенами и препаратами железа – усиление эритропоэза за счет повышения синтеза эритропоэтина.

    • С сахароснижающими препаратами – снижение эффективности этих препаратов.

    Ингаляционные глюкокортикостероиды и β 2 -адреномиметики длительного действия обладают комплементарным действием и синергизмом. Теофиллин может усиливать противовоспалительную активность ингаляционных глюкокортикостероидов.

    Принципы терапии

    При использовании глюкокортикостероидов необходимо получить максимальную терапевтическую выгоду с минимумом неблагоприятных эффектов. В большинстве случаев, стероиды не вылечивают болезнь, скорее они подавляют или изменяют воспалительный и иммунный ответ и уменьшают признаки болезни. Поэтому, нужно тщательно взвесить ожидаемую терапевтическую выгоду и потенциальные риски. Риск незначителен при кратковременном курсе терапии (7-14 дней), даже с использованием высоких доз, которые могут быть очень эффективны в некоторых ситуациях (например при острой астме). Увеличение аппетита и эйфория - основные побочные эффекты при коротких курсах. При этом не имеется никаких отдаленных последствий. Решение начать более длительный курс стероидной терапии требует учета рисков, описанных выше.

    Выбор препарата. Кортикостероиды различаются преимущественно по продолжительности и степени действия. Быстро действующие средства с меньшей вероятностью приводят к подавлению HPA оси, особенно когда применяется утренний прием с низкой дозировкой как часть схемы через день. Медленно действующие средства предпочтительны для ситуаций, где должны использоваться большие дозы. Минералокортикоидная активность препарата желательна при недостаточности надпочечников, но не при значительных воспалительных процессах или иммунореактивности. Независимо от выбранного препарата, необходимо продолжить нестероидную терапию, если это позволяет использовать минимальные дозировки кортикостероидов.

    Преднизон наиболее широко применяется среди глюкокортикостероидов. Его короткий период полураспада и низкая цена делают это средство наиболее полезным по иммуносупрессивному и противовоспалительному действию. Преднизолон - активный печеночный метаболит преднизона и применяется в случае проблем с печенью. Дексаметазон - препарат приблизительно в семь раз более мощный чем преднизон и имеет период полураспада 24 часа. Эта делает его полезным для тестирования HPA оси. Гидрокортизон (кортизон), препарат примерно в четыре раза менее мощный чем преднизон. Применяется в основном в фармакологических дозах для дополнительной терапии у пациентов с подавлением HPA. Флоринеф (9-альфа-флюрогидроксикортизон) - мощный минералокортикоид (фактически без глюкокортикоидного эффекта), используется прежде всего для заместительной терапии при корковой недостаточности надпочечников.

    Теоретически, использование АКТГ казалось бы привлекательным, потому что это помогло бы избегать подавления HPA, однако АКТГ также стимулирует нежелательный минералокортикоидный и андрогенный ответ. Кроме того неизвестно, какой глюкокортикоидный ответ будет получен от введенной дозы. Эти неудобства ограничивают применение АКТГ.

    Выбор схемы: ежедневная или через день

    При лечении большинства заболеваний, которые требуют кортикостероидной терапии (астма, саркоидоз и другие) успешно применяется схема через день, хотя часто в начале терапия должна быть ежедневной. Важные преимущества схемы через день - предотвращение существенного подавления HPA оси и минимизация риска Кушингоида без существенной потери противовоспалительной активности. Риск большинства побочных эффектов описанных выше уменьшается или полностью устраняется при применении схемы через день.

    Схема через день сама по себе не может предотвратить подавление HPA оси, если для терапии используется, например, дексаметазон. Кроме того, схема терапии должна строго соблюдаться. Несоблюдение графика приема или варьирование дозы первого дня не предотвращают подавление HPA.

    Ежедневная кортикостероидная терапия применяется при обострениях заболевания и для лечения некоторых болезней, на которые можно воздействовать только по ежедневной схеме (например, височный артериит, вульгарная пузырчатка). В случае, когда применение ежедневной схемы неизбежно, подавление HPA может быть минимизировано, если полная суточная доза принимается за один раз утром, в самой возможно низкой дозе. Ежедневный режим с однократным приемом дозы почти также эффективен как режим с раздельным приемом дозы. Однако, в отличие от схемы через день, риск развития синдрома Кушинга больше.

    Переход от ежедневной к схеме через день

    Большинство пациентов, у кого имеется положительная динамика при ежедневной терапии - кандидаты на переход на схему через день (исключения см. выше). Это позволяет перейти на менее болезненную схему без потери контроля над болезнью. В отличие от снижения дозировки, суммарная принятая доза не изменяется. Переход выполняется постепенным увеличением дозы первого дня и уменьшением дозы во второй день, пока двойная доза не будет приниматься через день, без дополнительных лекарственных средств в промежуточный день. Скорость проведения перехода зависит от активности основного заболевания, продолжительности терапии, степени подавления HPA и клинического статуса пациента. Примерная схема перехода состоит в увеличении дозы первого дня и уменьшении дозы второго дня с шагом 10 милиграмм преднизона (или его эквивалента) когда ежедневная дозировка была более 40 милиграмм, и с шагом 5 милиграмм, когда ежедневная дозировка была от 20 до 40 милиграмм. При дозировке ниже 20 милиграмм шаг должен быть 2.5 милиграмма. Интервал между изменениями лежит в пределах от 1 дня до нескольких недель и определяется опытным путем на основаннии клинического ответа пациента. Важно иметь в виду, что большинство пациентов, принимавших кортикостероиды по ежедневной схеме более 2-4 недель, имеют подавление HPA.

    Уменьшение дозировки и прекращение терапии

    Резкое прекращение кортикостероидной терапии продолжительностью более чем один месяц с дозировкой боле 20-30 милиграмм преднизона в день, может привести к внезапному обострению основной болезни или привести к синдрому абстиненции. Не имеется доказанных способов ускорения восстановление HPA. Необходимо контролировать проявления болезни и уменьшать дозировку опытным путем, наблюдая за внезапным обострением болезни или за признаками надпочечной недостаточности (постуральная гипотензия, слабость и желудочно-кишечные расстойства).

    Эмпирический подход к сокращению дозировки до физиологических уровней состоит в том, чтобы делать изменения с шагом 10 милиграмм преднизона или его эквивалента каждые 1-3 недели, если начальная дозировка была более 40 милиграмм в день. Если дозировка была менее 40 милиграмм, шаг - 5 милиграмм. Как только физиологическая доза преднизона (5-7.5 mg) будет достигнута, пациент может быть переключен на таблетки преднизона 1 милиграмм или эквивалентную дозу гидрокортизона, так, чтобы дальнейшие сокращения дозировки могли быть сделаны с меньшим шагом. Дальнейшие еженедельные или двухнедельные сокращения могут тогда производиться с шагом 1 милиграмм.

    В течение процесса снижения дозировки у некоторых пациентов развивается синдром абстиненции, характеризующийся депрессией, миалгиями, артралгиями, анорексией, головными болями, тошнотой. Исследования не смогли определить зависимость между этими признаками и уровнями кортизола или 17-гидроксикортикостероида. В большинстве случаев жалобы имели место, когда уровни были нормальны. Отклик HPA также был нормальнен у многих из этих пациентов. Механизмы, ответственные за этот синдром неизвестны, но кажется они связаны со скоростью, с которой снижается дозировка.

    Идентификация надпочечной недостаточности, индуцированной стероидной терапией

    При ожидании стресса (в том числе при хирургических вмешательствах), важно знать состояние HPA оси и будет ли необходима дополнительная стероидная терапия. Как отмечено ранее, очень трудно предсказать начало и продолжительность подавления HPA, что делает тестирование HPA оси полезным для принятия решения, будет ли нуждаться пациент в дополнительной стероидной терапии. В этом случае, тест с использованием косинтропина (синтетический АКТГ) - удобный, безопасный и эффективный способ испытания HPA оси. Если концентрация кортизола через 60 минут больше чем 18 mug/dL или имеется увеличение от начального уровня по крайней мере 10 mug/dL, то надпочечный отклик достаточен чтобы пациент выдержал стресс, эквивалентный общей анастезии. Тест может быть проведен, используя 100 mug CRH внутривенно. Если у пациента не наблюдается адекватный надпочечный отклик, дополнительная кортикостероидная терапия должна быть произведена для преодоления острого стресса. Обычно применяется гидрокортизон. В зависимости от серьезности стресса, используется 100-400 милиграмм гидрокортизона в день в несколько приемов. Нижняя граница диапазона дозы (100 милиграмм) соответствует стрессу при желудочно-кишечном расстройстве, гриппе или удалении зуба. В случае сильного стресса (травмы или хирургического вмешательства) пациенту нужно давать 100 милиграмм гидрокортизона парентерально каждые 6-8 часов. Заранее подготовленный шприц, содержащий 4 милиграмма дексаметазона должен использоваться для парентерального использования в критическом положении, если экстренная медицинская помощь недоступна, пациент не в сознании или не может принимать стероиды орально.

    Обучение пациентов

    Стероиды должны применяться с осторожностью у пациентов, на чье психическое состояние или интеллект может быть оказано воздействие из-за риска подавления HPA. Пациенты, принимающие кортикостероиды по схеме через день должны получить инструкции относительно важности соблюдения схемы и приема препарата до 8 часов утра, чтобы минимизировать риск подавления HPA. Пациенты должны быть информированы относительно необходимости увеличения дозировки, если имеется стресс или болезнь в течение всего курса кортикостероидной терапии. Пациенты должны понять необходимость контакта с врачом и увеличения дозировки препарата если они подвергаются физическому или психологическому стрессу.

    Многие пациенты опасаются прекращения стероидной терапии или отказываются снижать дозу стероидов из-за опасения рецидива основного заболевания. Необходимо провести детальный обзор побочных эффектов при длительной терапии, чтобы объяснить необходимость сокращения дозировки и желательности в конечном счете прекращения приема кортикостероидов. В случаях, когда требуется ежедневная терапия с высокими дозировками, неблагоприятные психические эффекты (в том числе при синдроме Кушинга) могут быть уменьшены, при уведомлении пациента о вероятности их возникновения и их обратимости.

    Базисные, медленно действующие противовоспалительные лекарственные средства: метотрексат, сульфасалазин, хлорохин, ауронофин

    Метотрексат, концентрат для приготовления раствора для инъекций, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, раствор для инъекций, таблетки, таблетки покрытые оболочкой – противоопухолевое средство - антиметаболит.

    Механизм действия. Противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

    Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

    Фармакокинетика. Всасывание при пероральном приеме зависит от дозы: при приеме 30 мг/кв.м всасывается хорошо, средняя биодоступность - 60%. Всасывание снижается при приеме в дозах, превышающих 80 мг/кв.м (полагают, вследствие насыщения).

    У детей с лейкемией абсорбция колеблется от 23 до 95%. TCmax - 40 мин-4 ч при пероральном и 30-60 мин - при в/м введении. Пища замедляет всасывание и снижает Cmax. Связь с белками плазмы - около 50%, преимущественно с альбумином. Объем распределения - 0.18 л/кг.

    При приеме в терапевтических дозах независимо от пути введения практически не проникает через ГЭБ (после интратекального введения в СМЖ достигаются высокие концентрации). Проникает в грудное молоко.

    После перорального введения частично метаболизируется кишечной флорой, основная часть - в печени (независимо от пути введения) с образованием фармакологически активной полиглутаминовой формы, также ингибирующей дигидрофолатредуктазу и синтез тимидина.

    T1/2 у больных, получающих менее 30 мг/кв.м препарата, в начальной фазе составляет 2-4 ч, а в конечной фазе (которая является продолжительной) - 3-10 ч при использовании малых и 8-15 ч - при использовании больших доз препарата. При ХПН обе фазы выведения препарата могут быть значительно удлинены.

    Выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции (при в/в введении 80-90% выводится в течение 24 ч), с желчью выводится до 10% (с последующей реабсорбцией в кишечнике). Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

    Показания. Рак молочной железы, эпидермоидный рак головы и шеи, рак легкого (мелкоклеточный и немелкоклеточный), трофобластические опухоли (хорионэпителиома матки, пузырный занос, в т.ч. деструирующий), рак шейки матки, рак яичника, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, рак пищевода, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак яичка, острый лимфобластный лейкоз, лейкозная инфильтрация мозговых оболочек (профилактика и лечение), острый миелобластный лейкоз, неходжкинские лимфомы (в первую очередь лимфосаркома, особенно у детей, и лимфома Беркитта), лимфогранулематоз, грибовидный микоз, неметастатическая остеосаркома, саркома мягких тканей, рак мозговых оболочек.

    Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, СКВ, анкилозирующий спондилоартрит.

    Противопоказания. Гиперчувствительность, иммунодефицит, беременность, период лактации.

    При лечении псориаза и ревматических заболеваний (дополнительно): тяжелое угнетение костномозгового кроветворения, тяжелая печеночная/почечная недостаточность.

    С осторожностью. Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания ЖКТ, плевральный или перитонеальный выпот, ХПН, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы - риск развития тяжелого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесенные, включая недавний контакт с больным) - простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амебиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в т.ч. в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в т.ч. в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, рвота, диарея (потеря жидкости вследствие выраженной рвоты и диареи может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.

    При лечении злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.

    Дозирование. Внутрь, в/м, в/в, в/а или интратекально (препарат с консервантом, содержащий бензиловый спирт, запрещается использовать для интратекального введения и высокодозной терапии).

    Таблетки принимают внутрь перед приемом пищи, не разжевывая. Дозы и сроки лечения устанавливают индивидуально в зависимости от схемы химиотерапии, показаний, схемы лечения, "ответа" больного и переносимости, рассчитываются исходя из площади поверхности тела или массы тела.

    Дозы выше 100 мг/кв.м вводят только в/в капельно (раствор или концентрат предварительно разбавляют 5% раствором декстрозы (10 мг - 0.5-1 л раствора декстрозы) и под прикрытием кальция фолината.

    При ревматоидном артрите: начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю одномоментно или по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 раза в неделю). Для достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена (не более 20 мг), затем следует начинать снижение дозы до наиболее низкой эффективной.

    При псориазе начальные дозы - внутрь, в/м или в/в, 7.5-25 мг/нед, однократно, или по 2.5 мг с интервалами в 12 ч 3 раза в неделю до достижения адекватного эффекта, но не более 30 мг/нед. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального эффекта начинают снижение дозы до наиболее низкой эффективной.

    Побочное действие. Со стороны органов кроветворения: лейкопения и тромбоцитопения, панцитопения, анемия (в т.ч. апластическая), нейтропения, агранулоцитоз, эозинофилия, лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания, гипогаммаглобулинемия.

    Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гингивит, фарингит, энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из ЖКТ (в т.ч. мелена, гематемезис), гепатотоксичность (острый гепатит, фиброз и цирроз печени, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, повышение активности "печеночных" трансаминаз), панкреатит.

    Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, дизартрия, афазия, гемипарез, парез, судороги; при использовании в высоких дозах - транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; необычная краниальная чувствительность, энцефалопатия (в т.ч. лейкоэнцефалопатия).

    Со стороны кожных покровов: эритематозная сыпь, зуд кожи, крапивница, фоточувствительность, нарушение пигментации кожи, алопеция, экхимоз, телеангиоэктазия, угри, фурункулез, мультиформная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, изъязвление и некроз кожи, эксфолиативный дерматит.

    Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушение зрения (в т.ч. преходящая слепота).

    Со стороны дыхательной системы: редко - фиброз легких, дыхательная недостаточность, альвеолит, интерстициальный пневмонит (в т.ч. фатальный), ХОБЛ.

    Со стороны ССС: перикардит, перикардиальный выпот, снижение АД, тромбоэмболия (в т.ч. артериальный тромбоз, тромбоз церебральных сосудов, тромбоз глубоких вен, тромбоз вен сетчатки, тромбофлебит, легочная эмболия).

    Со стороны мочеполовой системы: тяжелая нефропатия или почечная недостаточность, азотемия, цистит, гематурия, протеинурия, нарушение спермато- и овогенеза, транзиторная олигоспермия, снижение либидо, импотенция, дисменорея, вагинальные выделения, гинекомастия, бесплодие, выкидиш, гибель плода, дефекты развития плода.

    Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, остеопороз, остеонекроз, переломы.

    Инфекции: угрожающие жизни оппортунистические инфекции (в т.ч. пневмоцистная пневмония), ЦМВ (в т.ч. ЦМВ-пневмония), сепсис (в т.ч. фатальный), нокардиоз, гистоплазмоз, криптококкоз, инфекции, вызванные Herpes zoster и Herpes simplex (в т.ч. диссеминированный).

    Прочие: васкулит, сахарный диабет, лимфома (в т.ч. обратимая), синдром лизиса опухоли, некроз мягких тканей, анафилактоидные реакции, внезапная смерть.

    При лечении ревматоидного артрита: более 10% - повышение активности «печеночных» трансаминаз, тошнота, рвота; 3-10% - стоматит, тромбоцитопения (менее 100 тыс./мкл); 1-3% - кожная сыпь, зуд, дерматит, диарея, алопеция, лейкопения (менее 3000/мкл), панцитопения, головокружение, интерстициальный пневмонит; прочие - снижение гематокрита, головная боль, инфекции (в т.ч. верхних дыхательных путей), анорексия, артралгия, боль в грудной клетке, кашель, дизурия, дискомфорт в глазах, носовое кровотечение, лихорадка, повышенная потливость, звон в ушах, вагинальные выделения.

    При лечении псориаза: алопеция, фоточувствительность, ощущение жжения кожи, редко – болезненные эрозивные бляшки на коже.

    При лечении ювенильного ревматоидного артрита: повышение активности «печеночных» трансаминаз (14%), нарушение функции ЖКТ (11%), в т.ч. тошнота, рвота, диарея, стоматит (2%), лейкопения (2%), головная боль (1.2%), алопеция (0.5%), головокружение (0.2%), кожная сыпь (0.2%).

    Передозировка. Лечение: введение специфического антидота - кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата.

    Взаимодействие. Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счет снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

    Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических ЛС (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических ЛС может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

    Одновременный прием салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических ЛС (колестирамин) усиливает токсичность за счет вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжелого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

    НПВП на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжелой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить прием фенилбутазона за 7-12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24-48 ч, кетопрофена и НПВП с коротким T1/2 за 12-24 ч до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 ч (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после ее окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании НПВП с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами).

    ЛС, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счет уменьшения выведения его почками.

    Антибиотики, плохо всасывающиеся в ЖКТ (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

    Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и др. гепатотоксические ЛС повышают риск развития гепатотоксичности.

    Фолатсодержащие ЛС (в т.ч. поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.

    L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счет ингибирования репликации клеток.

    Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрессии и стоматита.

    Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

    Применение цитарабина за 48 ч до или в течение 10 мин после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

    Гематотоксические ЛС повышают риск развития гематотоксичности метотрексата.

    Снижает клиренс теофилина.

    Неомицин для приема внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приема внутрь.

    У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.

    Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.

    Метотрексат может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 мес.

    Ауронофин

    Химическое название. (1 - тио - бета - D - глюкопиразинато) (триэтилфосфин) золота 2, 3, 4, 6 - тетраацетат

    Фармакологическое действие. Препарат золота для приема внутрь (содержит 29% Au), оказывает противовоспалительное действие. Механизм действия до конца не выяснен: считают, что подавление клеточного иммунитета обусловлено поглощением Au3+ моноцитами и полиморфно-ядерными лейкоцитами, приводящим к угнетению фагоцитоза и блокаде лизосомальных ферментов. Снижает активность сульфгидрильных систем и ферментных комплексов лейкоцитов и лимфоцитов, что приводит к уменьшению концентраций Ig и ревматоидного фактора, тормозит синтез коллагена и Pg.

    Терапевтический эффект развивается постепенно и отмечается через 3-4 мес (иногда 6 мес) с момента приема препарата.

    Фармакокинетика. Абсорбция после приема внутрь - 25%. Связь с белками плазмы - 60%. Css отмечается через 3 мес после начала лечения, при дозе 6 мг/сут составляет 68 мкг/мл.

    Быстро метаболизируется в печени (неизмененный ауранофин практически не определяется в крови). T1/2 в крови - 21-31 сут, в тканях - 42-128 сут. Выводится почками (60%) и с желчью.

    Показания. Ревматоидный артрит (лечение и профилактика при выявлении ранних рентгенологических изменений суставов), псориатический артрит, синдром Фелти.

    Противопоказания. Гиперчувствительность, ХСН, ХПН, гепатит (активная фаза), угнетение костномозгового кроветворения, эксфолиативный дерматит, энтероколит, беременность, период лактации, кахексия, крапивница, экзема, кожная сыпь.

    Режим дозирования. Внутрь: взрослым - 6 мг/сут; детям - 0.1 мг/кг/сут в 2 приема.

    При неэффективности приема в течение 4 мес и хорошей переносимости возможно увеличение дозы взрослым до 9 мг/сут в 3 приема, детям - до 0.2 мг/кг/сут. В случае неэффективности лечения в течение последующих 3 мес препарат отменяют.

    Побочные эффекты. Со стороны нервной системы и органов чувств: заторможенность, галлюцинации, эпилептические припадки, конъюнктивит.

    Со стороны дыхательной системы: фарингит, трахеит, интерстициальная пневмония, пневмофиброз.

    Со стороны пищеварительной системы: гингивит, глоссит, стоматит, рвота, диарея или запоры, гастралгия, гастрит, некротический энтерит, язвенный энтероколит, колит, желудочно-кишечное кровотечение, холестаз, холелитиаз, гепатит, печеночная недостаточность.

    Со стороны мочеполовой системы: нефротический синдром с массивной протеинурией, почечная недостаточность, вагинит.

    Со стороны кроветворной системы: агранулоцитоз, панцитопения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения.

    Аллергические реакции: кожные высыпания, зуд кожи, эозинофилия, дерматит, гипертермия.

    Взаимодействие. Несовместим с пенициллинами, левамизолом, хлорохином; совместим с НПВП.

    Побочные эффекты усиливают цитостатики, гепато- и нефротоксические ЛС, пеницилламин.

    Миелотоксические ЛС усиливают гематотоксическое действие препарата.

    Особые указания. Перед началом и во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови (содержание Hb, число тромбоцитов), функцию почек (концентрация мочевины, креатинина, содержание белка в моче), функцию печени (активность "печеночных" трансаминаз) в течение первого года лечения - ежемесячно, второго - каждые 2-3 мес. При протеинурии более 1 г/сут терапию следует прекратить.

    Сульфасалазин, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

    Фармакологическая группа - противомикробное и противовоспалительное кишечное средство.

    Фармакологическое действие. Противомикробное кишечное средство, сульфаниламид, оказывает также противовоспалительное действие. Возможность использования в лечении неспецифических колитов связана со способностью сульфасалазина избирательно накапливаться в соединительной ткани стенки кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК), обладающей противовоспалительной активностью, и сульфапиридина, оказывающего противомикробное бактериостатическое действие, конкурентного антагониста ПАБК.

    Действует в отношении диплококков, стрептококков, гонококков, кишечной палочки.

    Фармакокинетика. Абсорбция - 10%, подвергается расщеплению микрофлорой кишечника с образованием сульфапиридина - 60-80 и 25% 5-АСК. Связь с белками плазмы сульфасалазина - 99%, сульфапиридина - 50%, 5-АСК - 43%.

    Сульфапиридин подвергается метаболизму в печени путем гидроксилирования с образованием неактивных метаболитов, 5-АСК - путем ацетилирования. T1/2 сульфасалазина - 5-10 ч, сульфапиридина - 6-14 ч, 5-АСК - 0.6-1.4 ч. Выводится через кишечник - 5% сульфапиридина и 67% 5-АСК, почками - 75-91% всосавшегося сульфасалазина (в течение 3 дней).

    Показания. Неспецифический язвенный колит.

    Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, анемия, порфирия, врожденный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы; период лактации, детский возраст (до 5 лет).

    Категория действия на плод. B

    Дозирование. Внутрь, по 1 г 4-6 раз в сутки, в течение 2-3 нед, с последующим постепенным уменьшением дозы на 0.5-1 г каждые 5-7 дней; курс лечения может длиться до 4-6 мес. Детям 5-7 лет - по 0.25-0.5 г 3-6 раз в сутки, старше 7 лет - по 0.5 г 3-6 раз в сутки.

    Побочное действие. Головная боль, головокружение, диспепсия: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, снижение аппетита; примесь крови в фекалиях, интерстициальный пневмонит, лекарственный гепатит, фотосенсибилизация, окрашивание мочи в оранжево-желтый цвет, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, аллергические реакции: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), анафилактический шок.

    Взаимодействие. Усиливает действие антикоагулянтов, противоэпилептических и пероральных гипогликемических ЛС, а также побочные эффекты цитостатиков, иммунодепрессантов, гепато- и нефротоксичных ЛС.

    ЛС, угнетающие костномозговое кроветворение, увеличивают риск миелосупрессии.

    Хлорохин (Делагил), таблетки. Фармакологическая группа - противомалярийное средство.

    Фармакологическое действие. Противопротозойное средство, оказывает также иммунодепрессивное и противовоспалительное действие. Вызывает гибель бесполых эритроцитарных форм всех видов плазмодиев. Оказывает гаметоцидное действие, за исключением Plasmodium falciparum (проявляет антигаметоцидное действие). За счет торможения синтеза нуклеиновых кислот обладает умеренно выраженным иммунодепрессивным и неспецифическим противовоспалительным действием.

    Фармакокинетика. После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 2-6 ч. На 55% связывается с альбуминами плазмы. Быстро распространяется по органам и тканям организма (печень, почки, селезенка, легкие). Легко проникает через ГЭБ и плаценту.

    Метаболизируется в небольшом количестве (25%). Выводится почками (70% - в неизмененном виде) медленно. T1/2 - 1-2 мес.

    При почечной недостаточности может кумулировать. При кислой реакции мочи скорость элиминации повышается, при щелочной - увеличивается.

    Показания. Малярия (профилактика и лечение всех видов), внекишечный амебиаз, амебный абсцесс печени, СКВ (хроническая и подострая формы), ревматоидный артрит, склеродермия, фотодерматоз, поздняя кожная порфирия.

    Противопоказания. Гиперчувствительность, печеночная и/или почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, тяжелые нарушения ритма, псориатический артрит, нейтропения, порфиринурия, беременность.

    Дозирование. Внутрь, для профилактики малярии - по 0.5 г в первую неделю 2 раза, затем 1 раз всегда в один и тот же день недели. Лечение малярии проводят по следующей схеме: 1 день однократно 1 г, через 6-8 ч - 0.5 г, на 2 и 3 день лечения - по 0.75 г ежедневно в 1 прием. При необходимости - в/в капельно.

    При амебиазе - по 0.5 г 3 раза в день в течение 7 дней, затем - по 0.25 г 3 раза в день в течение еще 7 дней, в дальнейшем - по 0.75 г 2 раза в неделю в течение 2-6 мес.

    При ревматоидном артрите - по 0.25 г 2 раза в день в течение 7 дней, затем - по 0.25 г ежедневно в течение 12 мес.

    При СКВ - ежедневно по 0.25-0.5 г.

    При фотодерматозе - по 0.25 г ежедневно в течение 1 нед, затем - по 0.5-0.75 г еженедельно.

    Побочное действие. Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия.

    Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, нарушения сна, психозы, эпилептические припадки.

    Со стороны ССС: поражение миокарда с изменениями на ЭКГ, снижение АД.

    Со стороны органов чувств: при длительном применении - помутнение роговицы, поражение сетчатки, нарушение зрения, звон в ушах.

    Аллергические реакции: дерматит, фотосенсибилизация.

    Прочие: миалгия, лейкопения, изменение цвета кожи и волос.

    Цель занятия:

    1. Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику и фармакотоксикодинамику НПВЛС и ГКС.

    I. Классификация НПВЛС.

    1 Группа.

    НПВЛС с аналгетическим и слабым противововоспалительным действием.

    1.1. Производные анилина: парацетамол (панадол, ацетоминофен).

    2 Группа.

    НПВЛС с аналгетическим и умеренным противовоспалительным действием.

    2.1. Производные пропионовой кислоты: ибупрофен (бруфен, брустан); напроксен (напросин); кетопрофен (профенит, фастум, кетонал и др.); флубипрофен (флугалин); оксапрозин (дай-про).

    2.2. Производные фенамовой кислоты: мефенамовая (антраниловая) кислота (понстан); меклофенамат.

    2.3. Производные тиапрофеновой кислоты: тиапрофеновая кислота (сургам 300).

    3 Группа.

    НПВЛС с аналгетическим и выраженным противовоспалительным действием.

    3.1. Производные пиразолона: фенилбутазон (бутадион); аналгин (баралгин, спазмалгон и др.). Комбинированные НПВЛС: пирабутол (реопирин) [бутадион и амидопирин]; перклюзон (клофезон) [бутадион и клофексамид].

    3.2. Производные салициловой кислоты: ацетилсалициловая кислота (аспирин, кольфарит), для внутримышечных и внутривенных введений – ацелизин, аспизол; натрия салицилат; дифлунизал (долобид).

    3.3. Производные уксусной кислоты: диклофенак (вольтарен, ортофен), сулиндак, толмитин, этодолак, набуметон.

    3.3.1. Производные индола: индометацин (метиндол).

    3.4. Производные оксикамов: пироксикам (эразон, пирол); теноксикам (тилкотил); мелоксикам (мовалис).

    3.5. Производные других химических соединений: кеторолак (кеторол), нимесулид (месулид), целебрекс (целекоксиб); амизон (карбамидопиридиний йодид).

    Представленная классификация (Профессор Д.Р.Лоуренс) дополнена нами с учетом новых знаний о НПВЛС.

    II. Селективные ингибиторы ЦОГ. Классификация. Преимущества и перспективы их использования.

    Ингибиторы

    ЦОГ-1 и ЦОГ-2

    Селективные

    ингибиторы ЦОГ-1

    Селективные

    ингибиторы ЦОГ-2

    Высокоактивные

    Ингибиторы ЦОГ-2

    Большинство современных НПВС

    Ацетилсалициловая кислота в минимальной дозе (100 мг)

    Нимесулид

    Мелоксикам

    Целекоксиб

    III. Показания к применению.

    IV. Нежелательные эффекты. Противопоказания к назначению. Острое и хроническое отравление салицилатами. Лечение.

    V. Комбинированные препараты, созданные на основе данной группы лекарств. артротек (диклофенак + мизопростол), амбене (фенилбутазон + дексаметазон), доларен (диклофенак + парацетамол), баралгин или спазмаган (аналгин + питофенон (холинолитик) + фениверин (ганглиоблокатор), темпалгин (аналгин + темпидин), пенталгин (аналгин + напроксен + кодеин + кофеин + фенобарбитал), колдрекс (парацетамол + фенилэфрин + аскорбиновая кислота + терпингидрат + кофеин), солпадеин (парацетамол + кодеин + кофеин), седалгин (АСК + парацетамол + фенобарбитал + кофеин + кодеин), цитрамон, томаприн (АСК + парацетамол + кофеин), алька-зельтцер (АСК + аскорбиновая кислота) и др. Преимущества и недостатки.

    VI. препараты глюкокортикостероидов:

    • короткого действия: кортизон, гидрокортизон;

    • средней длительности действия: преднизолон, метилпреднизолон, флупреднизолон,

    • длительно действующие: триамцинолон (полькорталон, кенакорт, кеналог); флюокорталон (ультралан); дексаметазон (дексон); бетаметазон (целестон); параметазон (монокортин).

    • ингаляционные ГК: беклометазон, будесонид, флутиказон, флунизолид.

    • препараты ГК для кожного применения:

    1). высокоактивные (бетаметазона дипропионат, клобетазона пропионат, галобетазола пропионат);

    2). ГК средней активности (триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат,десонид) ;

    3) Слабоактивные (гидрокортизон, преднизолон, флуметазона пивалат);

    VII Базисные, медленно действующие противовоспалительные лекарственные средства: метотрексат, сульфасалазин, хлорохин, ауронофин

    VIII Знать:

    а) основные показания фармакотерапии НПВС, ГК и контроль за их эффективностью и безопасностью;

    б) основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия ГК;

    в) основные виды гормонотерапии (заместительная, стимулирующая, тормозящая, фармакодинамическая);

    г) принципы гормонотерапии ГК, выбора конкретного препарата и путей его введения;

    д) фармакодинамику основных групп ГК и их синтетических аналогов, применяемых с целью противовоспалительной, антиаллергической, иммунодепрессивной и противошоковой терапии;

    е) фармакокинетику ГК и состояние, изменяющее поступление, распределение, метаболизм и утилизацию ГК в организме;

    ж) нежелательные эффекты ГК и способы их коррекции;

    з) принципы комбинирования ГК с другими ЛС;

    и) сравнительную характеристику стероидных и нестероидных противовоспалительных ЛС;

    к) хронофармакологию ГК и их синтетических аналогов;

    л) основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия НПВЛС: фазы воспаления, медиаторы воспаления, системы моноцитов-макрофагов, иммунные комплексы и синтез простагландинов.

    1. Уметь:

    а) выбрать конкретному больному с указанной патологией необходимое ЛС, выделить критерии терапевтической эффективности и безопасности;

    б) назначить комбинированную терапию;

    в) обосновать и оказать ургентную дифференцированную медикаментозную помощь при:

    • остром ревматическом артрите;

    • остром приступе подагры;

    • волчаночном кризе.

    • шоке, коллапсе;

    • синдроме бронхиальной обструкции;

    • отеке Квинке;

    • остром гломерулонефрите

    Задание для самопроверки исходного уровня:

    1. Перечислите механизмы нейро-гуморальной регуляции синтеза эндогенных ГК в организме.

    2. Назовите основные патогенетические механизмы и фазы воспалительного и аллергического процессов, лихорадки, боли, укажите возможные звенья для целенаправленной лекарственной коррекции.

    3. Перечислите и охарактеризуйте клинико-лабораторные показатели активности воспалительного процесса

    4. Назовите основные группы НПВЛС.

    5. Назовите фазы течения ревматизма, показания к фармакологическому воздействию. Объясните принципы подбора фармакотерапии

    6. Объясните патогенетические механизмы течения ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, болезни Бехтерева и подагры, поддающиеся лекарственной коррекции

    7. Укажите принципы подбора и использования НПВЛС при лихорадочных состояниях

    8. Составьте схему клинико-лабораторных показателей, играющих важную роль в оценке эффективности лечения ревматизма

    9. Назовите факторы, определяющие индивидуальный подбор НПВЛС у больных

    10. Перечислите базисные ЛС, применяющиеся при ревматоидном артрите. Как оценить эффективность их применения?

    11. Назовите проявления аллергической реакции немедленного и замедленного типа, являющиеся показанием для применения ГК.

    12. Перечислите показания к применению ГК.

    13. Сформулируйте ведущие фармакокинетические критерии, определяющие индивидуальный выбор ГК

    14. Приведите основные клинические и лабораторно-инструментальные критерии терапевтической эффективности ГК.

    15. Перечислите основные клинико-лабораторные критерии безопасности применения ГК и их синтетических аналогов.

    16. Назовите ГК ЛС для локального и наружного применения, дайте оценку их клинико-фармакологическим особенностям.

    Контрольные вопросы изучаемой темы.

    1. Изложите классификацию НПВЛС по химической структуре.

    2. Охарактеризуйте классификацию современных НПВЛС с учетом фармакодинамического эффекта, степени его выраженности, химической структуры.

    3. Объясните преимущество второй классификации перед первой.

    4. Перечислите фармакодинамические эффекты НПВЛС и поясните их клиническое значение.

    5. Изложите процесс образования и функционального назначения простагландинов.

    6. Охарактеризуйте общий механизм развития фармакодинамических эффектов НПВЛС.

    7. Дайте определение свободным радикалам кислорода и изложите их клиническое значение.

    8. Изложите механизм противовоспалительного действия НПВЛС.

    9. Назовите фазы воспаления и произведите дифференцированный подбор НПВЛС для каждой из них.

    10. Объясните механизм антипиретического действия НПВЛС.

    11. Дайте характеристику механизму аналгетического эффекта НПВЛС и сравните ее с механизмом действия наркотических аналгетиков.

    12. Объясните механизм раздражающего действия НПВЛС на слизистые оболочки желудка и кишечника. Укажите лекарственные препараты, предупреждающие негативное воздействие.

    13. Укажите механизм развития бронхоспастического эффекта НПВЛС и пути его предупреждения.

    14. Объясните антитромбоагрегационный механизм НПВЛС и его клиническое значение.

    15. Какие особенности фармакокинетики объединяют напроксен и пироксикам?

    16. Какими отличительными чертами обладают ибупрофен и мефенамовая кислота? Назовите заболевания, где целесообразно применение этих препаратов и объясните почему.

    17. Какой механизм действия является общим и объединяет мовалис, месулид, целебрекс? При какой сопутствующей патологии их применение предпочтительно?

    18. Расположите НПВЛС по силе противовоспалительного эффекта.

    19. Назовите ведущие НПВЛС для купирования приступа подагры и обоснуйте выбор дозы и способ введения.

    20. Объясните принципы выбора НПВЛС при ревматоидном артрите.

    21. Изложите критерии оценки эффективности применения НПВЛС у больных ревматоидным артритом.

    22. Перечислите методы и критерии определения безопасности лечения НПВЛС.

    23. Современная классификация ГК.

    24. Перечислите основные виды гормонотерапии на конкретных клинических примерах.

    25. Основные принципы гормональной противовоспалительной терапии.

    26. Объясните механизмы противовоспалительного действия ГК.

    27. Объясните механизмы влияния ГК на углеводный обмен организма и укажите какие в связи с этим могут быть показания и противопоказания.

    28. Укажите особенности влияния ГК на липидный обмен.

    29. Дайте клинико-фармакологическую оценку состояния белкового обмена на фоне курсового лечения ГК и связанные с этим осложнения, показания и противопоказания к их применению.

    30. Объясните механизмы нарушений водно-электролитного обмена, возникающие на фоне применения ГК и связанные с ними осложнения, показания и противопоказания к их применению.

    31. Укажите общие свойства и индивидуальные отличия естественных ГК от их синтетических аналогов по степени выраженности противовоспалительного эффекта и особенностям метаболических нарушений в организме.

    32. Укажите ГК, обладающие наиболее выраженным противошоковым действием, объясните механизм этого действия и гипотензивные состояния, противопоказанные к их применению.

    33. Объясните механизм и меры профилактики ульцерогенного действия ГК.

    34. Объясните механизмы и меры профилактики гормонорезистентности, толерантности и "синдрома отмены".

    35. Укажите основные принципы комбинирования ГК с другими ЛС и наиболее опасные в плане побочных эффектов сочетания.

    36. Изложите тактику применения и режим дозирования ГК в условиях астматического статуса. При каких ещё состояниях показана пульс-терапия ГК.

    37. Какие преимущества и недостатки характерны для ингаляционных глюкокортикостероидов. Какова тактика их применения на фоне гормонозависимой бронхиальной астмы.

    38. Дайте определение понятию «рациональная гормонотерапия» ГК. Какие хронофармакологические особенности необходимо учитывать в условиях длительного назначения ГК.

    39. Сформулируйте значимость ведущих фармакокинетических характеристик в рациональном выборе ГК, тактике и режиме их дозирования, оценке эффективности и безопасности.

    Перечень практических работ.

    А. Домашнее задание.

    1. Выписать рецепты на ЛС, представленные в разделе “Цель занятия”, указать точку приложения действия, спектр болезней (синдромов), показанных к их назначению.

    Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.

          1. Прокурировать тематического больного в палате.

          2. Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.

          3. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и обоснованию назначения курируемому больному базисного ЛС и оценке комбинированной медикаментозной терапии.

          4. При субъективном и объективном обследовании больного выделить признаки, характеризующие наличие аллергического, иммунопатологического или воспалительного синдрома.

          5. Определить группу ЛС, необходимых больному, и выделить из них препараты базисной и вспомогательной терапии.

          6. На основании данных фармакодинамики и собственных наблюдений выбрать один из препаратов базисной терапии для курируемого больного.

          7. Выбрать оптимальный режим дозирования ЛС с учетом особенностей фармакокинетики, патогенеза заболевания, способа введения, возраста, массы тела.

          8. Выделить клинико-инструментальные критерии и осуществить оценку эффективности и безопасности применяемого ЛС.

          9. Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты безопасной комбинации ЛС.

          10. Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных больному, и наметить план их выявления на ранних этапах.

          11. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

          12. Составить план ургентной медикаментозной помощи при: септическом шоке, синдроме бронхиальной обструкции, волчаночном кризе, остром гломерулонефрите, отеке Квинке, остром ревматическом артрите; приступе подагры. Для каждого из случаев рассчитать дозу и режим введения ГК препарата.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач:

    1. Больной принимает преднизолон в дозе 2 табл. в день. Укажите эквивалентные дозы триамцинолона. Какими другими препаратами может быть заменен преднизолон?

    2. Проведите выбор ГК ЛС при застойной недостаточности кровообращения: преднизон, дексаметазон, триамцинолон, преднизолон. Дайте обоснование выбора.

    3. Какие ПВ средства вызывают остеопороз: ацетилсалициловая кислота, бутадион, преднизолон, ибупрофен, индометацин.

    4. У больной, 36 лет, диагноз: ревматизм, активная фаза I степени, возвратный кардит, митральный порок сердца с преобладанием недостаточности, недостаточность кровообращения IIБ ст. Назначено лечение: сердечные гликозиды, мочегонные, метаболические средства.

    Какой противовоспалительный препарат показан больной? Обоснйте выбор лекарственного средства.

    5. Больной, 42 лет, обратился в поликлинику с жалобами на малоинтенсивные боли в области коленных суставов после работы. Работает грузчиком. При объективном обследовании видимых изменений со стороны суставов нет, при движении определяется грубый хруст. На рентгенограммах - сужение суставной щели, заострение межмыщелковых возвышений, по краям эпифиза большеберцовой кости - остеофиты. Установлен диагноз: деформирующий остеоартроз коленных суставов.

    Ваш план лечения больного.

    6. Выберите ЛС больному, 39 лет, с диагнозом: болезнь Бехтерева, смешанный вариант течения, активность II, ФН II: вольтарен, преднизолон, индометацин, ацетилсалициловая кислота.

    7. Больная, 63 лет, по поводу бронхиальной астмы получает в течение года поддерживающую терапию преднизолоном в дозе 2 табл. в сутки. Какое осложнение от применения ГК ЛС Вы ожидаете?

    8. Больной туберкулезом легких и сопутствующей бронхиальной астмой было назначено лечение рифампицином на фоне давно применявшегося преднизолона. Через 5 дней лечения у больной возникло резкое обострение бронхиальной астмы, купировать которое удалось только через 2 недели применением больших доз ГК ЛС.

    Объясните создавшуюся ситуацию.

    9. Больная, 39 лет, поступила в клинику с жалобами на боли в области сердца, одышку при физической нагрузке, боли в суставах конечностей, общую слабость, потливость, субфебрильную температуру. Заболела три недели назад, когда перенесла ангину с высокой температурой и болями в суставах, лечилась дома сульфадимезином в дозе по 0,5 г 4 раза в сутки. Температура нормализовалась, вышла на работу, а через несколько дней появились указанные жалобы и больная была госпитализирована. Из анамнеза удалось выяснить, что в детстве опухали суставы, из-за чего долго лежала дома (не могла ходить). При объективном исследовании температура - 38 °С. Кожа влажная. Суставы внешне не изменены; лучезапястные, локтевые и плечевые при пальпации болезненны. Пульс 80 уд. в 1 мин, ритмичный, удовлетворительного наполнения, не напряжен. После 5 приседаний - 110 уд. в 1 мин, через 3 мин - 102 уд. в 1 мин. Перкуторно - смещение левой границы сердца на 1 см к наружи от срединно-ключичной линии. Тоны сердца приглушены, значительно ослаблен I тон, акцент II тона над легочной артерией. Систолический шум над верхушкой сердца, проводящейся в подмышечную область. Легкие и органы брюшной полости без патологии. Миндалины рыхлые, с гнойными пробками. Анализ крови: Л - 4,9 109, гемоглобин - 7,4 ммоль/л, СОЭ - 40 мм/ч. Альбумины - 50%, альфа-глобулины - 24%, гамма-глобулины - 17%, фибриноген - 5,7 г/л. Титр антистрептолизина - 0-1:1200; С - реактивный белок - +++. При рентгеноскопии: сердце пониженного тонуса, увеличен левый желудочек, контрастированный пищевод отклонен по дуге большого радиуса. На ЭКГ - левограмма, отклонение электрической оси сердца влево, признаки гипертрофии левого желудочка, умеренные мышечные изменения, РQ - 0,22 с.

    Ваш диагноз. Укажите степень тяжести состояния больной. Выберите ЛС, определите дозу и метод введения, обоснуйте необходимость комбинированной терапии.

    10. Больная 54 лет, в течение 5 лет страдает деформирующим остеоартрозом нижних конечностей с выраженными синовиитами. В анамнезе отмечает лекарственную аллергию на бутадион, гепарин, метиндол, пенициллин, теофиллин. В стационаре больной назначен реопирин 5 мл в/м 1 раз в сутки, гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг в полость коленных суставов, тавегил по 0,001 г 2 раза в сутки. Через 3 дня у больной появились зудящие эритематозные высыпания на коже туловища.

    Какова наиболее вероятная причина ухудшения состояния? Тактика лечения.

    11. Больной был дополнительно назначен индометацин по 25 мг 3 раза в сутки. Через 2 дня сыпь на туловище приобрела сливной характер и распространилась на конечности. Вызванный на консультацию дерматолог заподозрил лекарственный аллергический дерматит. Каковы ваши рекомендации?

    12. Больная 35 лет, с диагнозом ревматизм II степени активности стационарно получает делагил по 0,25 г на ночь, индометацин по 0,025 г 4 раза в сутки, бициллин-5 по 1500000 ЕД в/м 1 раз в 4 нед. Через 2 нед. После начала терапии у больной появились периодические боли в эпигастральной области умеренной интенсивности. Какие дополнительные исследования вы назначите? Тактика лечения.

    13. Больную, 40 лет, беспокоят боли в суставах пальцев рук, лучезапястных, коленных суставах по утрам, в покое и при нагрузке, скованность до обеда, повышение температуры тела. Ниже правого коленного сустава определяется небольшой эластичный узелок. Анализ крови: эр. – 2,9·1012/л; Hb – 97 г/л; л. – 9,9·109/л. Мочевая кислота – 0,38 ммоль/л; сиаловые кислоты – 0,26 ед. Реакция Ваалера-Роуза – титр 1:64. На рентгенограмме кисти – остеопороз.

    Какова тактика лечения больной? Какой препарат является базисным? Какое действие оказывают НПВЛС на иммунитет?

    14. На курорте перед началом бальнеотерапии (сероводородные ванны) врач определил у больного подагру в стадии ремиссии. Какой препарат следует назначить для профилактики обострения заболевания в первые дни лечения?

    15. Больная страдает суставной формой ревматоидного артрита более 1 года. Имеет быстро прогрессирующее течение заболевания. Рентгенологически подтверждено наличие краевых узур. Лечение каким базисным препаратом наиболее целесообразно? Какие механизмы лежат в основе антипролиферативного действия НПВЛС?

    16. Больная в течение 27 лет страдает ревматоидным артритом, на протяжении 7 месяцев объективно наблюдаются отёки локтевых, лучезапястных, коленных, голеностопных суставов, ревматоидные узелки в области локтевых суставов. В крови: СОЭ – 56 мм/ч, СРБ (+++). На рентгенограммах суставов – выраженный остеопороз.

    Определите план лечения больной. Какой препарат следует использовать для базисной терапии в данной ситуации? Какой механизм действия лежит в основе противовоспалительного действия НПВЛС?

    17. Какие побочные эффекты со стороны ЦНС могут развиваться в результате длительной терапии или применения в больших дозах ацетилсалициловой кислоты?

    18. Какие побочные эффекты со стороны кроветворения могут развиваться при применении индометацина? Каким образом индометацин влияют на водно-минеральный обмен?

    ТЕСТЫ

      1. При головной боли наиболее эффективны комбинированные НПВЛС, в состав которых входит ацетилсалициловая кислота. Какое фармакодинамическое свойство ацетилсалициловой кислоты при этом учитывается?

    1. Жаропонижающее.

    2. Антиагрегантное.

    3. Противовоспалительное.

    4. Анальгезирующее.

    5. *Все вышеперечисленные.

    2. К высокоселективным ингибиторам ЦОГ-2 относится:.

    1. Ацетилсалициловая кислота.

    2. *Целекоксиб.

    3. Ибупрофен.

    4. Диклофенак-натрия.

    5. Мефенамовая кислота.

    3. На курорте перед началом бальнеотерапии (сероводородной ванны) врач определил у больного подагру в стадии ремиссии. Какой препарат следует назначить для профилактики обострения заболевания в первые дни лечения?

    1. Аллопуринол.

    2. *Бутадион.

    3. Супрастин.

    4. Антуран.

    5. Преднизолон.

    4. Совместное применение ацетилсалициловой кислоты с варфарином может привести к желудочно-кишечным кровотечениям. Каков механизм взаимодействия НПВС с антикоагулянтами?

    1. Вытеснение антикоагулянтов из их связи с белками.

    2. Снижение НПВС активности протромбина.

    3. Угнетение агрегации тромбоцитов.

    4. Ингибирование некоторыми НПВС окислительных ферментов печени.

    5. *Все вышеперечисленные механизмы.

    5. Совместное применение НПВЛС и сахароснижающих препаратов приводит к:

      1. Повышению уровня сахара крови.

      2. *Снижению уровня сахара в крови.

      3. Уменьшению количества липопротеидов низкой плотности.

      4. Увеличению количества липопротеидов низкой плотности.

      5. Увеличению уровня липопротеидов высокой плотности.

    6. Назовите, на какое патогенетическое звено воспалительного процесса воздействуют НПВС?

    1. Уменьшение проницаемости капилляров.

    2. Стабилизация лизосом.

    3. Торможение выработки макроэргических фосфатов.

    4. Торможение синтеза и выделения медиаторов воспаления.

    5. *На все вышеперечисленные.

      1. У больной невралгия тройничного нерва. Какие препараты наиболее целесообразно назначить?

    1. *Мовалис+финлепсин.

    2. Анальгин+димедрол.

    3. Бутадион+димедрол.

    4. Баралгин.

    5. Парацетамол+супрастин.

    1. В острой фазе ревматизма НПВС выбора:

    1. Анальгин.

    2. Парацетамол.

    3. Ацетилсалициловая кислота.

    4. *Диклофенак-натрия.

    5. Бутадион.

    9. Каковы основные отличия НПВС и глюкокортикостероидов?

    1. Сочетание противовоспалительного, анальгезирующего и жаропонижающего действия.

    2. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

    3. Неспецифичность противовоспалительного действия.

    4. Сравнительно хорошая переносимость.

    5. *Все вышеперечисленные.

      1. Выберите из перечисленных лекарственных средств НПВС с наиболее выраженным противовоспалительным действием:

        1. Парацетамол.

        2. Анальгин.

        3. *Индометацин.

        4. Ацетилсалициловая кислота.

        5. Пироксикам

      2. Селективный ингибитор ЦОГ-2:

    1. Парацетамол.

    2. *Нимесулид.

    3. Бутадион.

    4. Индометацин.

    5. Ацетилсалициловая кислота.

      1. НПВС, обладающий наименее выраженным ульцерогенным действием.

    1. Парацетамол.

    2. *Мелоксикам.

    3. Бутадион.

    4. Индометацин.

    5. Ацетилсалициловая кислота.

      1. НПВС, противопоказанный при лейкопении.

      1. Пироксикам.

      2. Милоксикам.

      3. *Анальгин.

      4. Целекоксиб.

      5. Ацетилсалициловая кислота.

      1. НПВС, обладающий нефро- и гепатотоксичным действием.

    1. *Парацетамол.

    2. Пироксикам.

    3. Мелоксикам.

    4. Целекоксиб.

    5. Ацетилсалициловая кислота.

      1. НПВС, к нежелательным эффектам которого относится бронхоспазм.

    1. Парацетамол.

    2. Пироксикам.

    3. Мелоксикам.

    4. Целекоксиб.

    5. *Ацетилсалициловая кислота.

      1. НПВС, для профилактики инфаркта и инсультов.

      1. Парацетамол.

      2. Мелоксикам.

      3. Пироксикам.

      4. Целекоксиб.

      5. *Ацетилсалициловая кислота.

      1. НПВС, для местного применения, обладающий фибринолитическим, антисептическим эффектами и способный проникать через биологические барьеры.

        1. Ацетилсалициловая кислота.

        2. Индометациновая мазь.

        3. Фастум-гель.

        4. *Димексид.

        5. Бутадионовая мазь.

      1. Комбинированный препарат на основе ненаркотических анальгетиков, в состав которого входит кодеин.

          1. Баралгин.

          2. *Пенталгин.

          3. Темпалгин.

          4. Реопирин.

          5. Колдрекс.

      1. НПВС, с наиболее выраженными антиагрегантными свойствами.

    1. *Ацетилсалициловая кислота.

    2. Парацетамол.

    3. Пироксикам.

    4. Мелоксикам.

    5. Целекоксиб.

    20. Больному, 43 лет, с ревматоидным полиартритом, у которого в анамнезе язвенная болезнь желудка, необходимо назначить НПВС. Выберите наиболее эффективный и безопасный препарат.

    1. Аспирин.

    2. Мефенамовая кислота.

    3. *Мовалис.

    4. Пироксикам.

    5. Бруфен.

    20. Профилактика катаболического эффекта глюкокортикостероидов проводится одним из перечисленных препаратов:

      1. *Оротатом калия.

      2. Фамотидином.

      3. Панангином.

      4. Калия хлоридом.

      5. Гипотиазидом.

    21. Больная, 32 лет, ургентно поступила в стационар с волчаночным кризом. Подберите наиболее эффективную дозу преднизолона.

    1. 50-60 мг.

    2. 10-20 мг.

    3. *Пульс-терапия 500-1000 мг.

    4. 100-120 мг.

    5. 5-10 мг.

    22. Известно, что у триамсинолона менее выражены минералокортикоидные свойства, нежели у преднизолона. Какие нежелательные эффекты более выражены у триамсинолона, чем у других глюкокортикоидов?

    1. Мышечные атрофии.

    2. Гастродуоденальные язвы.

    3. Вазомоторный синдром

    4. Ощущение прилива крови к голове.

    5. *Все вышеперечисленные эффекты.

    23. При персистирующей бронхиальной астме средней тяжести течения целесообразно назначить.

    1. Ингаляционно беклометазон 200-500 мкг в сутки.

    2. *Ингаляционно беклометазон 400-1000 мкг в сутки.

    3. Ингаляционно беклометазон 1000-2000 мкг в сутки.

    4. Внутривенно преднизолон 60 мг в сутки.

    5. Внутривенно преднизолон 120 мг в сутки.

          1. В приёмное отделение поступила больная, 40 лет, с диагнозом ревматоидный полиартрит Ш ст. активности, с нарушением функции суставов Ш ст. Анализ крови – эритропения, гранулоцитопения. Какой из перечисленных препаратов необходимо назначить больной?

    1. *Преднизолон.

    2. Эритроцитарная масса.

    3. Лейкоцитарная масса.

    4. Консервированная кровь.

    5. Лейкоген.

          1. Больной, 45 лет, работницы птицефабрики, выставлен диагноз: экзогенный аллергический альвеолит. Препарат, какой группы следует назначить в качестве базисной терапии?

    1. Антибиотики.

    2. Сульфаниламиды.

    3. Антидепрессанты

    4. *Кортикостероиды.

    5. Противогрибковые препараты.

    26. У больной после укуса осы развился отёк Квинке. С каких препаратов следует начать оказание первой помощи больной?

      1. *С преднизолна, адреналина.

      2. С реополиглюкина, гемодеза.

      3. С норадреналина, мезатона.

      4. С фуросемида, гипотиазида.

      5. С плазмы крови.

          1. У больной И., с клиникой диффузно-токсического зоба наблюдается аллергия к йоду и лейкопения от приёма мерказолила. Какие из перечисленных лекарственных средств следует назначить больной?

    1. * Лития карбонат с преднизолоном.

    2. Преднизолон с мерказолилом.

    3. Преднизолон с β-адреноблокаторами.

    4. Лития карбонат.

    5. Метилурацил.

    28. 40-летний мужчина болеет аутоиммунным гепатитом. При обследовании было выявлено в крови: билирубин – 42 мкмоль/л, АлАт – 23 мкмоль/(час·л), АсАт – 1,8 мкмоль/(час·л). Что из предложенного наиболее эффективно для лечения данного больного?

    1. *Глкокортикоиды, цитостатики.

    2. Антибактериальные средства.

    3. Гепатопротекторы.

    4. Противовирусные препараты.

    5. Гемосорбция, витаминотерапия.

    29. Больной жалуется на отёк лица, охриплость голоса, выраженную одышку, уртикарные высыпания по всему телу. Аллергологический анамнез отягощён. За час до появления вышеописанных симптомов поел небольшое количество клубники. Что необходимо назначить больному для профилактики дальнейшего ухудшения состояния?

    1. *Преднизолон, мочегонные.

    2. Антигистаминные, антибиотики.

    3. Адреномиметики, β-адреноблокаторы.

    4. Сульфаниламиды, дексаметазон.

    5. Холинолитики, сердечные гликозиды.

    30. Больному с крупозной пневмонией назначили цефалексин в/м. по 2 г с сутки. Через 30 мин после введения антибиотика возникло коллаптоидное состояние: АД – 65/30 мм.рт.ст., пульс 110 в мин, слабого наполнения. Одышка, резкая боль в надчревной области. При пальпации живота выявляются симптомы раздражения брюшины. Какие препараты назначите в первую очередь?

    1. *Преднизолон, адреналин.

    2. Строфантин, адреналин.

    3. Анальгин, дексаметазон.

    4. Гепарин, антибиотики.

    5. Преднизолон, кодеин.

    31. Препаратом выбора для заместительной терапии при болезни Аддисона является:

    1. *Гидрокортизон в физиологической дозе.

    2. Дексаметазон.

    3. Триамсинолон.

    4. Полькартолон.

    5. Бекламетазон.

    32. Подберите дозу преднизолона для лечения лимфолейкоза.

    1. 20-30 мг.

    2. 50-60 мг.

    3. 10-20 мг.

    4. 1 г/кг массы тела.

    5. *2-3 г/кг массы тела.

    33. При гиперплазии надпочечников для угнетения активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы применяют:

    1. Кортикотропин.

    2. *Преднизолон.

    3. Празозин.

    4. Доксазозин.

    5. Альдостерон.

    34. Схема лечения лимфолейкоза.

    1. *Преднизолон+циклофосфамид+хлорбутин.

    2. Преднизолон+хинидин+блеомицин.

    3. Преднизолон+цитарабин+ампицилин.

    4. Цитарабин+хлорбутин+левомицетин.

    5. Преднизолон+циклофосфан+ ампицилин.

    35. При длительном применении глюкокортикоидов для профилактики некроза головки бедренной кости необходимо назначить:

    1. *Дополнительный приём кальция с пищей+витамин D.

    2. Препараты калия.

    3. Витамин D.

    4. Белковую диету.

    5. Бессолевую диету.

    36. Больная 48 лет, доставлена в приёмное отделение с жалобами на приступы удушья, которые не купируются в/в введением эуфилина, кашель с трудно отделяемой мокротой. В анамнезе бронхиальная астма на протяжении 10 лет. Об-но: частота дыхания – 30 в мин., перкуторно – коробочный звук, аускультативно – дыхание не выслушивается. Ваша тактика лечения больного.

    1. *Глюкокортикоиды внутривенно.

    2. Стабилизаторы тучных клеток.

    3. Метилксантины.

    4. Ингаляции глюкокортикоидов.

    5. Ингаляции β2-антагонистов.

    18. При применении глюкокортикоидов в течение 30 дней при суммарной дозе 1000 мг у больного могут появиться пептические язвы. При повышенном риске развития язв рекомендуется с профилактической целью назначение:

    1. *Блокаторов Н2 –рецепторов гистамина.

    2. Калия оротата.

    3. Препаратов кальция.

    4. Диеты с ограничением углеводов.

    5. Бессолевой диеты.

    37. Больному вызвана «скорая помощь». Об-но: сознание отсутствует, «печёночный» запах изо рта, кожа и слизистые оболочки желтушны с петехиальными высыпаниями, дыхание по типу Куссмауля, пульс 120 в мин., АД – 80/60 мм.рт.ст. Язык малиновый, сосочки сглажены. Печень на 9 см. ниже реберной дуги, край острый. Селезёнка увеличена. Какой препарат необходимо использовать для неотложной терапии в первую очередь?

    1. *Преднизолон.

    2. Альбумин.

    3. Кальция глюконат.

    4. Сирепар.

    5. Атропин.

    38. Частота нежелательных эффектов при применении глюкокортикоидов составляет:

    1. 10%.

    2. 20%.

    3. 30%.

    4. *50%.

    5. 90%.

    Тема 9. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на функции желудочно-кишечного тракта

    Актуальность темы.

    Патология ЖКТ, в основе которой лежат стрессовые ситуации, инфекционные процессы, нежелательные эффекты при назначении ЛС (антибиотики, противовоспалительные и др. ЛС), воздействие химических и отравляющих веществ, иммунологические нарушения, занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости населения. Знание основных этиопатогенетических механизмов указанных изменений позволяет врачу любой специальности ориентироваться в многообразии патологии и выбирать правильное, необходимое конкретному больному ЛС для коррекции выявленных патологических сдвигов.Заболевания печени занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения. По данным ВОЗ в мире — более 2 млрд. человек с патологией печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. Каждый год в странах СНГ регистрируется от 500 тыс до 1 млн человек, страдающих патологией печени. В Украине за последние 10 лет распространенность заболеваний печени увеличилась на 20,1 %.

    .Мотивационная характеристика темы.

    Заболевания пищевода, желудка, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника, как правило, сопровождаются нарушением их физиологических функций. Правильная оценка характера и степени расстройств функционального состояния является основанием для их эффективной медикаментозной коррекции. В комплексе лечебных мероприятий ведущая роль принадлежит лекарственным средствам, нормализующим секреторную и моторную функции. Эффективная коррекция этих функций является необходимым условием положительной динамики заболевания, более быстрого выздоровления или ремиссии, восстановления трудоспособностиЗаболевания пищевода, желудка, 12-перстной кишки, тонкого и толстого кишечника, как правило, сопровождаются нарушением их физиологических функций. В комплексе лечебных мероприятий нарушений функций ЖКТ ведущая роль принадлежит лекарственным средствам, нормализующим секреторную и моторную функции, регулирующим аппетит, восстанавливающим кишечную флору, ускоряющим репаративные процессы и др.

    ФАРМАКОТЕРАПИЯ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИЙ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО КАНАЛА

    При различных заболеваниях пищеварительного тракта - гастроэзофагальной рефлюксной болезни, гастритах, язвенной болезни, энтеритах, колитах используется большой арсенал лекарственных средств.

    Рассмотрим основные группы препаратов, используемых для лечения нарушения функций пищеварительного канала.

    ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ФУНКЦИИ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО КАНАЛА

    ПРЕПАРАТЫ, ИСПОЛЬЗУЮЩИЕСЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ СЕКРЕТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЖЕЛУДКА

    Средства, применяющиеся при пониженной секреторной функциии желудка - средства заместительной терапии

    Основными компонентами желудочного сока является соляная кислота (продуцируется обкладочными клетками), пепсиноген (продуцируемый главными клетками), а также муцин (продуцируемый дополнительными клетками). При гипоацидных и анацидных гастритах может снижаться или, соответственно, полностью отсутствовать секреция соляной кислоты (ахлоргидрия), а также может происходить снижение секреции соляной кислоты и пепсина (ахилия). Ахилия может наблюдаться при раке желудка, злокачественной анемии.

    При недостаточности секреции желудочного сока для улучшения переваривания пищи назначают в качестве заместительной терапии: натуральный желудочный сок, пепсин, кислоту хлористоводородную разведенную.

    Натуральный желудочный сок (Succus gastricus naturalis) содержит все ферменты, выделяемые железами желудка, его рН варьирует от 0,8 до 1,2. Препарат получают от здоровых собак (при мнимом кормлении) или лошадей. Применяют при недостаточности секреторной функции желудка, ахилии, диспепсиях, гипо-и анацидных гастритах. Назначают препарат по одной столовой ложке во время или сразу после еды.

    Пепсин (Pepsinum) - протеолитический фермент, получаемый из слизистой оболочки желудка свиней и телят. Пепсин расщепляет белки на пептиды. Он активен только при рН = 1,5 - 4,0, поэтому употребление его при хронических гипоацидных гастритах, осуществляют вместе с соляной кислотой. Пепсин в порошке назначают перед едой 3-4 раза в день по 0,3-0,5 на прием во время еды в порошке или в 1-3% растворе соляной кислоты.

    Ацидин-пепсин (бетацид) выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5 г, каждая из которых содержит одну часть пепсина и четыре части ацидина, последний, гидролизуясь, выделяет свободную соляную кислоту. Применяют препарат по тем же показаниям, что и пепсин, и натуральный желудочный сок. Таблетку Ацидин-пепсина растворяют в 1/3 стакана воды. Назначают препарат 3-4 раза в день во время или после еды. Курс лечения 30-45 дней.

    Средства, применяющиеся при повышенной секреторной функции желудка

    При повышенной секреции желез желудка развивается синдром, связанный с увеличением продукции соляной кислоты обкладочных клеток, вследствие чего происходит повышение активности пепсина - экскрета главных клеток слизистой оболочки желудка. Увеличение продукции соляной кислоты и повышение активности пепсина ведет к уменьшению продукции муцина - основного компонента слизи, покрывающей слизистую желудка и кишечника. Гиперацидность, увеличение активности пепсина и недостаточность муцина приводит к повреждению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (воспаление, эрозии, язвы) и способствуют развитию синдрома увеличения активности кислотно-пептического фактора

    Для патогенетической терапии больных с этим синдромом используют три подгруппы средств:

    1. Средства, снижающие функцию желез желудка или ингибиторы желудочной секреции: а) М-холиноблокаторы; б) ганглиоблокаторы; в) транквилизаторы; г) Н2-гистаминоблокаторы; д) блокаторы протонной помпы.

    2. Антацидные препараты, т. е. препараты, нейтрализующие соляную кислоту.

    3. Средства, предохраняющие слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки от кислотно-пептического действия и улучшающие репаративные процессы (пленкообразующие средства).

    К средствам, которые снижают секреторную функцию желудка, относят, прежде всего, М-холиноблокаторы. Как правило, это препараты неизбирательного действия: атропин и атропиноподобные препараты (платифиллин, метацин). Данные средства снижают базальную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты. Однако, следует сказать, что М-холиноблокаторы неизбирательного действия в большей степени уменьшают сокращение желудка, его тонус, чем влияют на секрецию желез. Ограничения использования М-холиноблокаторов обусловлено и широким спектром эффектов, которые они вызывают, кроме влияния на ЖКТ (тахикардия, сухость слизистых оболочек, нарушение зрения). Поэтому М-холиноблокаторам неизбирательного действия отводится в настоящее время второстепенная роль в лечении больных с язвенной болезнью, гастритом, эрозиями; они используются только в комплексе с другими препаратами. В то же время, большой интерес представляют созданные в 80-е годы препараты, селективно блокирующие преимущественно М1-холинорецепторы желудка, в частности пирензепин (гастроцепин; Gastrocepinum; в таб. по 0,025 г). Это трициклическое соединение, является производным бензодиазепина. Все эффекты пирензепина имеют периферическое действие, поскольку ГЭБ для него непроницаем.

    Фармакодинамика препарата: блокирование М1-холинорецепторов парасимпатических ганглиев желудка. Кроме того, пирензепин избирательно блокирует М1-холинорецепторы париетальных клеток (G-клеток), продуцирующих гастрин (сильнейший возбудитель секреции соляной кислоты). В отличие от атропина пирензепин (гастроцепин) не имеет атропиноподобные эффекты на сердце, гладкую мускулатуру желудка, ЖКТ, желчного пузыря, сосудов; подавляет базальную и стимулированную пентагастрином и инсулином желудочную секрецию; цитопротекторно влияет на слизистую желудка. Препарат назначают по 50 мг 2 раза в день.

    Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пирилен, пентамин) снижают и общий объем желудочной секреции, и содержание соляной кислоты в желудочном соке, но неизбирательность их действия на вегетативные ганглии создает массу побочных эффектов. Поэтому ганглиоблокаторы используют только в исключительно тяжелых случаях язвенной болезни.

    Транквилизаторы (диазепам) также могут снижать ночную секрецию желез желудка, однако, данную подгруппу с этой целью используют редко.

    Новое слово в лечении язвенной болезни - создание английскими фармакологами в конце 70-х годов новых антисекреторных препаратов, названных Н2-гистаминоблокаторы, т.е. средств, блокирующих Н2 рецепторы гистамина. Гистамин, как показано в последнее время, играет ключевую роль в выработке соляной кислоты. Под его воздействием резко повышается секреция соляной кислоты.

    Блокаторы Н2-рецепторов являются одними из самых сильных из известных лекарственных средств, подавляющих секреторную функцию желудка. Как известно, существуют два типа рецепторов гистамина. Н1-гистаминорецепторы, которые локализованы в мелких артериальных сосудах, бронхах, гладкой мускулатуре кишечника, сердца. Средства, блокирующие данные рецепторы (димедрол, тавегил и др.), устраняют эффекты гистамина на соответствующие органы. Н2-гистаминорецепторы расположены в париетальных клетках слизистой оболочки желудка, в миометрии, а также в некоторых сосудах. Средства, блокирующие этого типа рецепторы, снижают секрецию желудочного сока. В большей степени Н2-гистаминоблокаторы подавляют базальную и ночную секрецию.

    Выделяют пять поколений Н2-гистаминоблокаторов. Представителем I-го поколения является циметидин (гистодил, тагамет; сimetidinum; в таб. по 0, 2 и в амп. по 2 мл 10% раствора), синтезированный в 1975 году. Циметидин более эффективен при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, чем желудка. В 1979 году за рубежом выпущен другой препарат этого класса, принадлежащий к II-го поколению Н2-гистаминоблокаторов, - ранитидин (зантак, ранисан; Ranitidini hydrochloridum; в таб. по 0,15 и 0,3). Препарат по своим фармакологическим эффектам аналогичный циметидину, но без антиандрогенного действия, а также активнее (в 5-10 раз) и имеет высокую блокирующую активность и избирательность действия в отношении Н2-гистаминорецепторив, чем циметидин. Ранитидин также менее токсичен.

    Существуют препараты Н2-гистаминоблокаторы III-го поколения, в частности, фамотидин (квамател, гастросидин, ульфамид), синтезированный в 1984 году. В 1987 году появился низатидин - представитель IV поколения Н2-гистаминоблокаторов, позже - V поколения - роксатидин.

    Н2-блокаторы являются наиболее распространенными лекарственными препаратами, которые используются при лечении язвенной болезни. Это связано, прежде всего, с их способностью уменьшать секрецию соляной кислоты. Кроме того, Н2-блокаторы подавляют продукцию пепсина, увеличивают выработку желудочной слизи, повышают синтез простагландинов в слизистой оболочке желудка, увеличивают секрецию бикарбонатов, улучшают микроциркуляцию, нормализуют моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки. Н2-блокаторы также применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе: гастроэзофагальной рефлюксной болезни, острого и хронического панкреатита, диспепсии, респираторных рефлюкс-индуцированных заболеваний, в том числе, рефлюкс-индуцированной бронхиальной астмы, синдрома Золлингера-Эллисона, хронического гастрита и дуоденита, пищевода Баретта и других кислотозависимых заболеваний. Ранитидин имеет меньше типичных для циметидина побочных эффектов, а препараты следующих поколений - еще меньше. При этом активность фамотидина в 20-60 раз превышает активность циметидина и в 3-20 раз активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого. Продолжительность антисекреторного действия ранитидина - 8-10 часов, а фамотидина - 12 часов. Н2-блокаторы IV-го и V-го поколений низатидин и роксатидин на практике мало, чем отличаются от фамотидина и не имеют перед ним существенных преимуществ, а роксатидин даже немного проигрывает фамотидину в кислотоугнетающей активности.

    Вследствие побочных эффектов циметидин в настоящее время не применяется. Ранитидин, чья кислотоугнетающая способность немного проигрывает фамотидину (или хотя бы не превышает), имеет более широкий спектр побочных эффектов, также уходит из лечебной практики (ранитидина висмута цитрат, который используется для антихеликобактерной терапии является исключением). Другие однокомпонентные Н2-блокаторы также не имеют заметных преимуществ перед фамотидином и, вынуждены, кроме того, конкурировать с ингибиторами протонной помпы, не получили широкого распространения в здравоохранении. Поэтому сегодня из Н2-блокаторов, с точки зрения практической гастроэнтерологии, актуален только фамотидин.

    Ингибиторы Н+, К+-АТФазы

    Омепразол (Omeprasolum; в капс. по 0,02) - является рацемической смесью двух энантиомеров, снижает секрецию кислоты за счет специфического ингибирования кислотной помпы париетальных клеток. При однократном назначении лекарственный препарат быстро действует и предоставляет обратное угнетение секреции кислоты. Омепразол является слабой щелочью, концентрируется и конвертируется в активную форму в кислой среде канальцевых клеток пристеночного слоя слизистой оболочки желудка, где активизируется и ингибирует Н+, К+-АТФазу кислотной помпы. Лекарственный препарат имеет дозозависимое действие на последний этап синтеза кислот, угнетает как базальную, так и стимулирующую секрецию независимо от стимулирующего фактора. Внутривенное введение омепразола оказывает дозозависимое подавление соляной кислоты у людей. Чтобы достичь быстрого снижения внутрижелудочной кислотности, рекомендуется внутривенное введение 40 мг омепразола, после которого происходит быстрое снижение внутрижелудочной секреции, которое поддерживается в течение 24 часов.

    Степень подавления секреции кислоты пропорциональна площади под кривой (концентрация-время AUC) омепразола и не пропорциональна действительной концентрации лекарственного препарата в крови в данный момент времени. Во время лечения омепразолом тахифилаксия не отмечалась. Снижение секреции кислоты в желудке под действием ингибиторов протонного насоса или других кислотоингибирующих агентов приводит к повышению роста нормальной микрофлоры кишечника, что в свою очередь может приводить к небольшому увеличению риска развития кишечных инфекций, вызванных такими бактериями как Salmonella и Campylobacter.

    Объем распределения у здоровых субъектов составляет 0,3 л/кг, похожий показатель определяется у пациентов с почечной недостаточностью. У пожилых пациентов и у пациентов с почечной недостаточностью объем распределения несколько снижен. Показатель связывания омепразола с белками плазмы крови составляет около 95%. После введения средний показатель полувыведения в терминальной фазе составляет от 0,3 до 0,6 л/мин. Во время лечения не наблюдаются изменения продолжительности периода полувыведения. Омепразол полностью метаболизируется цитохромом Р-450 (CYP) в печени. Метаболизм лекарственного препарата в основном зависит от специфического изофермента CYP2C19 (S-мефинитон гидроксилазы), который отвечает за образование основного метаболита гидроксиомепразол. Метаболиты влияют на желудочную секрецию кислоты. Около 80% от внутривенно введенной дозы выводится в виде метаболитов с мочой, а остальная часть - с фекалиями. У пациентов с нарушением функции почек экскреция омепразола не претерпевает каких-либо изменений. Определяется повышение периода полувыведения у пациентов с нарушенной функцией печени, однако, кумуляции омепразола не происходит. Показания к применению: язва двенадцатиперстной кишки, язвенная болезнь, рефлюкс-эзофагит, лечение синдрома Золлингера-Эллисона.

    Побочные эффекты - омепразол в целом хорошо переносится. Сообщалось о побочных эффектах, однако, в большинстве случаев действительная связь между эффектом и лечением не была установлена.

    Кожные покровы - кожные высыпания и кожный зуд. В отдельных случаях реакция фоточувствительности, мультиформная эритема, аллопеция. Костно-мышечная система - в отдельных случаях артралгия, мышечная слабость, миалгия.

    Центральная и периферическая нервные системы: головная боль, гипонатриемия, головокружение, парестезии, сонливость, бессонница. В отдельных случаях у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями может наблюдаться депрессия, возбужденность, агрессивность и галлюцинации.

    ЖКТ: диарея, запор, абдоминальные боли, тошнота, рвота, метеоризм. В отдельных случаях сухость во рту, стоматит, гастроинтестинальный кандидоз.

    Система печени: в отдельных случаях повышение активности печеночных ферментов, у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени может развиться энцефалопатия.

    Эндокринная система: в отдельных случаях гинекомастия.

    Кровеносная система: в отдельных случаях лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз и панцитопения.

    Другие: общее недомогание, реакция гиперчувствительности в виде крапивницы (редко), в отдельных случаях ангионевротический отек, лихорадка, бронхоспазм, интерстициальный нефрит, анафилактический шок.

    Антацидные средства. В данную группу входят средства, нейтрализующие соляную кислоту и те, которые снижают кислотность желудочного сока. Это противокислотные препараты. Обычно это химические соединения со свойствами слабых щелочей, они и нейтрализуют соляную кислоту в просвете желудка. Снижение кислотности имеет важное лечебное значение, поскольку от ее количества зависит активность пепсина и его переваривающее действие на слизистую желудка. Оптимальная величина рН для активности пепсина находится в пределах от 1,5 до 4,0. При рН = 5,0 пепсин активен. Поэтому желательно, чтобы антациды поднимали рН не выше 4,0 (оптимально, чтобы при приеме антацидов рН желудочного сока был 3,0 - 3,5), что не нарушает переваривание пищи. Обычно же рН желудочного содержимого в норме колеблется в пределах 1,5 - 2,0. Болевой синдром начинает стихать, когда рН становится больше 2.

    Различают системные и несистемные антациды. Системные антациды - это средства, способные всасываться, а потому имеют эффекты не только в желудке, но и способны привести к развитию алкалоза в организме в целом. Несистемные антациды не всасываются, а потому способны нейтрализовать кислотность только в желудке, не влияя на кислотно-основное состояние организма. К антацидам относятся натрия гидрокарбонат (сода пищевая), кальция карбонат, алюминия и магния гидроокись, магния окись. Обычно эти вещества используются в различных лекарственных формах и в различных сочетаниях. К системным антацидам относят натрия гидрокарбонат и натрия цитрат, все остальные вышеперечисленные средства - к несистемным.

    Натрия гидрокарбонат (сода пищевая) - соединение, хорошо растворимое в воде, быстро реагирующее в желудке с соляной кислотой. Реакция протекает с образованием хлорида натрия, воды и углекислого газа. Препарат действует практически мгновенно. Несмотря на то, что натрия гидрокарбонат действует быстро, его эффект короткий и слабее, чем у других антацидов. Углекислота, образующаяся в процессе реакции, растягивает желудок, вызывая вздутие, отрыжку. Кроме того, прием этого препарата может сопровождаться синдромом "отдачи". Последний заключается в том, что быстрое повышение рН в желудке приводит к активации париетальных G-клеток центральной части желудка, продуцирующих гастрин. Гастрин же стимулирует секрецию соляной кислоты, что и ведет к развитию гиперацидности после прекращения действия антацида. Обычно синдром "отдачи" развивается через 20-25 минут. Вследствие хорошей всасываемости из ЖКТ натрия гидрокарбонат способен вызвать системный алкалоз, который клинически проявляется снижением аппетита, тошнотой, рвотой, слабостью, болями в животе, спазмами и судорогами мышц. Это довольно опасное осложнение, требующее немедленной отмены препарата и помощи больному. Учитывая тяжесть указанных побочных эффектов, натрия гидрокарбонат как антацид используется крайне редко.

    Несистемные антациды, как правило, нерастворимы, действуют в желудке долго, не всасываются, эффективнее. При их употреблении организм не теряет ни катионов (водорода), ни анионов (хлора), и не происходит изменений кислотно-щелочного состояния. Действие несистемных антацидов развивается медленнее, но длится дольше.

    Алюминия гидроокись (алюминия гидрокись; Aluminii hydroxydum) - препарат с умеренной силой антацидного действия, действует быстро и эффективно, значительный эффект проявляет примерно через 60 минут.

    Препарат связывает пепсин, снижает его активность, подавляет образование пепсиногена и увеличивает выделение слизи. Один грамм гидроксида алюминия нейтрализует 250 мл децинормального раствора соляной кислоты до рН = 4,0. Кроме того, препарат оказывает вяжущее, обволакивающее и адсорбирующее действие. Побочные эффекты: не все больные хорошо переносят вяжущий эффект препарата, что может проявляться тошнотой, прием препаратов алюминия сопровождается запорами, поэтому алюминийсодержащие препараты комбинируют с препаратами магния. Гидрокись алюминия способствует выведению из организма фосфатов. Препарат показан при заболеваниях с повышенной секрецией желудочного сока (соляной кислоты): язва, гастрит, гастродуоденит, пищевые отравления, метеоризм. Назначают алюминия гидроокись внутрь в виде 4% водной суспензии по 1-2 чайных ложки на прием 4-6 раз в сутки

    Магния окись (Magnesii oxydum; порошок, гель, суспензия) - жженая магнезия - сильный антацидное средство, активнее гидроокиси алюминия, действует быстрее, дольше и имеет слабительный эффект. Каждый из перечисленных антацидов имеет как преимущества, так и недостатки. В этой связи используют их комбинации. Комбинация алюминия гидроокиси в форме специального сбалансированного геля, магния окиси и D-сорбита позволила получить один из наиболее распространенных и эффективных, в настоящее время, антацидных препаратов - Альмагель (Almagel; 170 мл; препарат получил название от слов al-алюминий, ma-магний , gel-гель). Препарат оказывает антациднее, адсорбирующее и обволакивающее действие. Гелеобразная лекарственная форма способствует равномерному распределению ингредиентов по поверхности слизистой оболочки и удлинению эффекта. D-сорбит способствует желчеотделению и послаблению.

    Показания к применению: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, острые и хронические гиперацидные гастриты, гастродуодениты, эзофагиты, рефлюкс-эзофагит, синдром Золлингера-Эллисона, изжога беременных, колит, метеоризм и др. Существует препарат Альмагель-А, в котором дополнительно в состав альмагеля добавлен еще и анестезин, что дает как местноанестезирующее действие, так и подавляет секрецию гастрина.

    Альмагель применяют обычно за 30-60 минут до еды, а также в течение часа после еды. Препарат назначают индивидуально в зависимости от локализации процесса, кислотности желудочного сока и т.д. Похожие на альмагель препараты: - гастрогель; - фосфалюгель содержат алюминия фосфат и коллоидные гели пектина и агар-агара, которые связывают и сорбируют токсины и газы, а также бактерии, снижают активность пепсина; - мегалак; - миланта содержит гидроксид алюминия, окись магния и симетикон; - гастал - таблетки, в состав которых входят: 450 мг алюминия гидроокиси - магния карбоната геля, 300 мг магния гидроокиси.

    В настоящее время наиболее популярным препаратом из группы антацидных средств является препарат маалокс (Maalox). В состав препарата входят алюминия гидроокись и магния окись. Маалокс выпускается в виде суспензии и в таблетках; 5 мл суспензии Маалокс содержат 225 мг алюминия гидроокиси, 200 мг магния окиси и нейтрализует 13,5 ммоль соляной кислоты; в таблетках содержится по 400 мг алюминия гидроокиси и магния окиси, поэтому они обладают высшей кислотонейтрализующей активностью (до 18 ммоль соляной кислоты). Еще активнее маалокс-70 (до - 35 ммоль соляной кислоты).

    Препарат показан при гастритах дуоденитах, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагите.

    ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ЗАЩИЩАЮЩИЕ СЛИЗИСТУЮ ОБОЛОЧКУ ЖЕЛУДКА ОТ КИСЛОТНО-ПЕПТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ И УЛУЧШАЮЩИЕ РЕПАРАТИВНЫЕ ПРОЦЕССЫ

    1. Препараты висмута (викалин, викаир, де-нол).

    2. Вентер.

    3. Препараты простагландинов.

    4. Даларгин.

    Как вяжущие и антисептические средства в терапии больных язвенной болезнью используют препараты висмута. Чаще всего это комбинированные таблетки - викалин (висмута основного нитрат, натрия гидрокарбоната, порошок корневища аира, коры крушины, рутина и келина). В последние годы в медицинскую практику вошли препараты, которые сильнее оберегают слизистую оболочку от кислотно-пептического действия. Это коллоидные препараты висмута второй генерации, одним из которых является де-нол (De-nol; 3-калийдицитратовисмутат; каждая таблетка содержит 120 мг коллоидного субцитрата висмута). Этот препарат обволакивает слизистую оболочку, образуя на ней защитный коллоидно-белковый слой. Он не оказывает антацидного действия, но проявляет антипептическую активность, связывая пепсин. Препарат обладает и противомикробным действием, он существенно эффективнее висмутсодержащих антацидов повышает резистентность слизистой оболочки. Де-нол нельзя сочетать с антацидами. Препарат используют при любой локализации язвы, он высокоэффективен при: язвах желудка и двенадцатиперстной кишки, длительно не рубцующихся; язвенной болезни у курильщиков; профилактике рецидивов язвенной болезни; хроническом гастрите.

    Назначают по 1 таблетке три раза в день за полчаса до еды и 1 таблетку перед сном. Де-нол противопоказан при тяжелой почечной недостаточности.

    Вентер (сукральфат; в таб. по 0,5) является базовой алюминиевой солью сахарозного октасульфата. Противоязвенное действие основано на связывании с белками омертвевшей ткани, в сложные комплексы, образующие прочный барьер. Локально нейтрализуется желудочный сок, замедляется действие пепсина, препарат также абсорбирует желчные кислоты. На месте язвы препарат фиксируется на шесть часов. Вентер и де-нол вызывают рубцевание язв двенадцатиперстной кишки через три недели. Сукральфат применяют по 1,0 четыре раза в сутки перед едой, а также перед сном. Побочное действие: запоры, сухость во рту.

    Солкосерил (Solcoseryl) - безбелковый экстракт из крови крупного рогатого скота. Предохраняет ткани от гипоксии и некроза. Используется при трофических язвах любой локализации. Применяют по 2 мл 2-3 раза в день, назначая внутривенно и внутримышечно, до заживления язвы.

    Препараты простагландинов: мизопростол (сайтотек) и др. Под действием этих препаратов происходит снижение кислотности желудочного сока, усиление моторики желудка и кишечника, определяются благоприятные эффекты на язвенную нишу в желудке. Препараты оказывают также репаративное, гипоацидное (путем увеличения слизеобразования), гипотензивное действие. Мизопростол (Misoprostol; в таб. по 0,0002) является препаратом простагландина Е2, который получают из растительного сырья. Синоним - сайтотек. Препараты простагландинов показаны при острых и хронических язвах желудка и двенадцатиперстной кишки. Побочные эффекты: быстропроходящий понос, легкая тошнота, головная боль, боль в животе.

    Даларгин (Dаlarginum; в амп. и флак. по 0,001) - препарат пептидной природы, способствует заживлению язв желудка и двенадцатиперстной кишки, снижает кислотность желудочного сока, обладает гипотензивным действием. Препарат показан при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

    СРЕДСТВА, ОКАЗЫВАЮЩИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЕ ДЕЙСТВИЕ НА Helicobacter pylori: де-нол, метронидазол, амоксициллин, кларитромицин, тетрациклин).

    Препарат метронидазол обладает широким спектром действия в отношении простейших (трихомонады, амебы, лямблии), действующий на анаэробную микрофлору (при заболеваниях органов грудной клетки, мочевых путей), а также на Helicobacter pylori. Наиболее эффективное антибактериальное действие наблюдается при сочетании метронидазола и де-нола.

    СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРИКУ КИШЕЧНИКА

    Средства, снижающие моторику кишечника

    При спастических состояниях кишечника для понижения его тонуса и двигательной активности применяют следующие средства:

    1) М-холиноблокаторы (препараты группы атропина): - атропин; - метацин; - скополамин; - платифиллин. Препараты данной подгруппы устраняют излишнюю активность блуждающего нерва.

    2) Ганглиоблокаторы (иногда): - пирилен; - бензогексоний.

    3) Спазмолитики миотропного действия - папаверин (Papaverini hydrochloridum; в таб. по 0,04 и в амп. по 2 мл 2% раствора) - устраняет болезненные спазмы кишечника; - но-шпа (Nospanum; в таб. 0,04 и в амп.) - модифицированная молекула папаверина.

    По сути последние два препарата обладают одинаковыми эффектами. В зависимости от степени болевого синдрома, используют таблетированную или инъекционную формы препаратов.

    Выделяют также следующие средства, снижающие перистальтику кишечника (антидиарейные): 1) адсорбенты (уголь активированный, холестирамин), 2) вяжущие (танин), 3) обволакивающие, 4) антидиарейные средства, устраняющие повышенную активность вагуса (реасек, имодиум). Эта подгруппа средств является антагонистами ацетилхолиновой стимуляции интрамуральных нервных сплетений кишечника.

    Имодиум не обладает центральным действием, поскольку не проникает через ГЭБ. Активным веществом препарата является производное галоперидола лоперамид. Выпускается в двух лекарственных формах, а именно, в капсулах по 0,002 и в виде раствора для приема внутрь (флаконы по 100 мл). Фармакологическое действие имодиума связано с непосредственной стимуляцией опиоидных рецепторов кишечника, что приводит к выраженному снижению тонуса и моторики последнего. При этом препарат повышает тонус анального сфинктера. Действие имодиума развивается быстро и продолжается 4-6 часов. Показанием к применению является острая диарея (диарея "путешественников"). Разовая доза составляет 2-4 мг, суточная не должна превышать 16 мг. Побочные эффекты: со стороны ЖКТ могут развиться сухость во рту, боль в животе, вздутие и дискомфорт, тошнота, запор; со стороны ЦНС иногда пациенты отмечают чувство усталости, сонливость, головокружение и головную боль. Возможны аллергические реакции.

    Средства, усливающие моторику кишечника

    В этой подгруппе прежде всего следует сказать о средствах, усиливающих моторику кишечника путем воздействия на его рецепторы. При этом стимулирующее влияние могут оказать средства, действующие на афферентную и эфферентную иннервацию.

    Средства, повышающие тонус холинергических нервов: - М-холиномиметики (ацеклидин) и антихолинэстеразные средства (прозерин). Данные препараты с успехом используются при гипотонии или атонии кишечника. Иногда используют вазопрессин, обладает стимулирующим миотропным действием.

    К средствам, которые усиливают сократительную активность кишечника, относят слабительные средства.

    Слабительные - это средства, ускоряющие опорожнение кишечника, путем усиления перистальтики кишечника и повышения выведения воды с калом. Последнее является следствием нарушения всасывания воды из просвета кишечника, или увеличение ее секреции. В настоящее время создано большое количество слабительных ЛС, отсюда и множество классификаций препаратов этой группы.

    I. Слабительные средства, влияющие на весь кишечник. Солевые слабительные: магния (английская соль) и натрия (глауберова соль) сульфаты.

    При их приеме повышается осмотическое давление в просвете кишечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и соков. Объем содержимого кишечника возрастает, это приводит к возбуждению механорецепторов и усилению перистальтики. Солевые слабительные действуют на весь кишечник, эффект возникает через 1-3 часа с момента приема.

    Назначают солевые слабительные при острых отравлениях, при острых запорах, перед операцией для очистки кишечника, перед проктологическим исследованиями, а также совместно с некоторыми противоглистными препаратами для изгнания глистов. Солевое слабительное разводят в четверти стакана воды и запивают двумя стаканами воды. Это самые сильные слабительные, быстрее всех действуют и прекращают дальнейшее всасывание ядов из кишечника.

    II. Слабительные средства, действующие преимущественно на тонкую кишку. Касторовое масло (Oleum Ricini; в кап. по 1,0 и в флак. по 30,0 и 50,0) в двенадцатиперстной кишке под действием панкреатической липазы гидролизуется с освобождением глицерина и рициноловои кислоты. Последняя раздражает клетки слизистой оболочки кишечника, тормозит процесс активного всасывания воды и электролитов, что приводит к повышению моторики и ускоряет опорожнение кишечника. Многоатомный спирт - глицерин, обволакивая слизистую оболочку, облегчает продвижение содержимого. Эффект проявляется через 2-6 часов, иногда при этом бывают умеренные спастические боли в животе. Показания к применению те же, что и у солевых слабительных, и кроме этого, при рентгенологическом исследовании кишечника (действуют мягче, чем солевые слабительные), а также в комплексной стимуляции родов и, ранее, при лечении энтеритов (старый метод). Препараты данной группы противопоказаны при острых отравлениях жирорастворимыми ядами (керосином, бензином).

    III. Слабительные средства, действующие на толстый кишечник. Препараты, действующие преимущественно на толстый кишечник, имеют большое практическое значение. В этой группе средств выделяют препараты: 1. Растительного происхождения. 2. Синтетики. 3. Различные лекарственные средства.

    Из препаратов растительного происхождения, содержащих так называемые антрагликозиды (состоят из сахаров и производных антрацена, например, из эмодина и хризофановои кислоты), применяют препараты корня ревеня, листьев и корня сенны, александрийского листа, корня крушины, солодкового корня, инжира, сливы. Слабительные растительного происхождения используют в форме порошков, таблеток, сухих экстрактов, настоек, капель, свечей. В тонкой кишке антрагликозиды (эмодин, хризофановая кислота) всасываются, поступают в кровь, а в толстой кишке, напротив, из крови выделяются в ее просвет и раздражают рецепторы толстой кишки, что вызывает сокращение мышц всего этого отдела кишечника. Тонус толстой кишки повышается. Часть этих соединений в нерасщепленном виде поступает в кишечник. Благодаря действию препаратов сниженная эвакуаторная функция (замедленная дефекация) нормализуется. Поноса обычно не бывает, а происходит спокойное восстановления акта дефекации.

    К синтетическим средствам относят фенолфталеин в виде таблеток (пурген), изафенин, бисакодил, пикосульфат (гутталакс). Слабительный эффект развивается через 6-8-12 часов. Существуют и стандартизированные препараты: калифиг (инжир, сена - экстракты, масло гвоздики и масло александрийского листа, мяты), регулакс (сена - листья и плоды, пюре инжира и слив, жидкий парафин и др.), кафиол.

    Основные показания к применению данных средств: хронические запоры; острые запоры до и после операций; для облегчения дефекации при геморрое, для облегчения дефекации при трещинах прямой кишки; атония кишечника, вызванная стрессом, неправильным питанием, нарушением диеты, малоподвижным образом жизни. Эти препараты принимают один раз в день, обычно перед сном, в зависимости от привычки к акту дефекации.

    При назначении этих препаратов не нарушается пищеварение и всасывание в тонком кишечнике. Препараты обычно хорошо переносятся, но при длительном приеме некоторых из них (препараты ревеня) иногда возникают хронические тяжелые нарушения функции печени. Такие препараты не следует назначать кормящим матерям, поскольку, выделяясь с молоком, они могут вызвать диарею у ребенка. К препаратам также может быть индивидуальная непереносимость. Следует помнить о том, что при длительном приеме возможны потери электролитов, особенно калия, а также альбуминурия, гематурия.

    При хронических запорах применяют также синтетические средства - фенолфталеин (пурген) в виде таблеток, изафенин, бисакодил, пикосульфат (гутталакс).

    Слабительные средства любого механизма действия не следует назначать длительно, поскольку происходит интенсивная потеря катионов, особенно калия, с фекалиями. Развивается гипокалиемия, гипокалигистия, нарушается синтез ацетилхолина вообще и в кишечнике в частности. Это сопровождается запорами, анорексией, мышечной слабостью, угнетением рефлексов, парезом мочевого пузыря.

    РВОТНЫЕ И ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

    Рвотные средства

    Рвота: 1) защитный акт (освобождение желудка от ядов и токсинов), физиологический процесс, 2) сопутствующий процесс, ухудшая состояние организма (токсикоз, цитостатическая и лучевые терапии, морская болезнь). Рвота контролируется соответствующим центром продолговатого мозга, стимуляция которого вызывает акт рвоты.

    Лекарства, вызывающие рвоту, действуют:

    1) центрально (морфин и другие наркотические анальгетики, апоморфин, противоопухолевые препараты) 2) рефлекторно, раздражая рецепторы слизистой оболочки желудка (меди сульфат, цинка сульфат и др.); Как основное лекарственное рвотное средство находит применение апоморфин (Apomorphini hydrochloridum; в амп. по 1,5 и 10 мл 1% раствора) - специфический агонист D-рецепторов, полусинтетический алкалоид. Этот препарат обладает некоторыми свойствами морфина (слабая анальгетическая активность, угнетение дыхательного центра). Однако наиболее выражено препарат действует на хеморецепторную зону продолговатого мозга (триггерная зона), что и обуславливает его выраженный эффект. Апоморфин как и морфин, непосредственно угнетает рвотный центр. Если первая доза не оказала эффекта, то не даст его и дальнейшая.

    В последние годы установлено влияние апоморфина на нейроповеденческие (стереотипия, агрессивность) функции вследствие действия на D-рецепторы. Нейролептики - антагонисты апоморфина.

    Показания к применению апоморфина как рвотного средства: 1) при необходимости быстрого удаления из желудка токсических веществ, недоброкачественных продуктов и т.п., особенно, если нет возможности промыть желудок. При подкожном введении (0,2 - 0,5 мл) эффект развивается через несколько минут; 2) редко как отхаркивающее в микстуре взрослому по 0,001; 3) в наркологии при лечении больных хроническим алкоголизмом.

    Противорвотные средства

    Противорвотный эффект могут оказывать препараты, действующие на различные звенья нервной регуляции акта рвоты:

    1) если рвота вызвана местным раздражением желудка, то после удаления раздражающих веществ могут быть использованы обволакивающие (препараты семян льна, риса, крахмал и т.п.), вяжущие (танин, танальбин, плоды черемухи и т. п. ) средства, а лучше - комбинированный антацидный препарат - Алмьагель-а;

    2) если рвота обусловлена ​​возбуждением нейронов рвотного центра (или пусковой зоны), то используют другие средства. Ранее применяли седативные и снотворные, но теперь созданы современные нейротропные препараты. Эти препараты можно разделить на следующие подгруппы:

    1. М-холиноблокаторы. Применяют в основном для профилактики и лечения морской и воздушной болезней, а также при болезни Меньера. Это заболевание, при котором рвота обусловлена ​​раздражением вестибулярного аппарата. Используют, как правило, М-холиноблокаторы типа скополамина и гиосциамин. Приведенные алкалоиды, вместе с атропином, содержатсяся в красавке, белене, дурмане, скополии.

    С этими же целями используют следующую подгруппу средств:

    2. Антигистаминные препараты - Н1-гистаминоблокаторы (димедрол, дипразин - наиболее активный и даже эффективен при рвоте любого генеза, в том числе и при вестибулярной рвоте).

    Весьма действенными противорвотными средствами являются нейролептики. Это третья подгруппа нейротропных противорвотных средств.

    3. Нейролептики и, прежде всего, производные фенотиазина: аминазин, трифтазин, этаперазин, фторфеназин, тиэтилперазин (торекан) и другие. Лучшим считается тиэтилперазин (торекан) в связи с сильным избирательным действием и отсутствием побочных эффектов. Кроме того, используются нейролептики - производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол), которые также эффективны при рвоте центрального генеза.

    Противорвотное средство домперидон (мотилиум; в таб. по 0,01) - по структуре близко к группе препаратов бутирофенона (дроперидол, пимозид), а по действию схожее с метоклопрамидом. Является антагонистом D2-рецепторов, не проникает через гематоэнцефалический барьер (в отличие от метоклопрамида - церукала) и не вызывает экстрапирамидных расстройств. Препарат показан при функциональных расстройствах ЖКТ, гипотонии желудка, рефлюкс-эзофагите. Препарат смягчает дискинезию желчевыводящих путей. Побочные эффекты: повышение уровня пролактина, головная боль, сухость во рту, головокружение. Противорвотное действие нейролептиков связано главным образом с их тормозным действием на D-рецепторы (дофаминовые) хеморецепторнои пусковой зоны рвотного центра.

    Кроме блокаторов D-рецепторов, противорвотным действием обладают препараты, блокирующие серотониновые рецепторы.

    4. Блокаторы серотониновых 5-НТ 3 (или S3-)-рецепторов (5-НТ - от слов 5-Hydroxy Tryptophan, S - от Serotonine): трописетрон, ондансетрон (осетрон).

    Подтипы рецепторов серотонина: - 5-НТ 1 - (или S1) рецепторы представлены главным образом в гладких мышцах ЖКТ;- 5-НТ2 - (или S2) в гладкой мускулатуре сосудов, бронхов, на тромбоцитах; - 5-НТ 3 - (или S3) в периферических тканях и в ЦНС.

    Одним из новых противорвотных средств, применяемых для профилактики рвоты при химиотерапии онкобольных, является препарат трописетрон (Tropiseptronum; синоним - Навобан; выпускается в капсулах по 0,005 и в амп. по 5 мл 0,1% раствора). Продолжительность действия препарата 24 часа. Трописетрон показан для профилактики рвоты при проведении химиотерапии у онкобольных, курс - 6 дней. Суточная доза составляет 0,005, которую назначают до еды. Побочные эффекты: диспепсия, головокружение, закрепии, повышение АД.

    Наконец, есть препараты, обладающие противорвотной активностью, но имеющие смешанный характер действия.

    5. Метоклопрамид (Metoclopramidum; синонимы - реглан, церукал; в таб. по 0,01 и по 2 мл (10 мг) в амп.) - препарат, является специфическим блокатором дофаминовых (D2), а также серотониновых (5-НТ 3) рецепторов . Является существенно активным, чем другие средства (например, аминазин). Препарат оказывает противорвотное и протигикотное действие. Кроме того, он регулирует функцию ЖКТ, нормализует тонус и моторику его; способствует заживлению язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Как противорвотное метоклопрамид показан при: - интоксикации сердечными гликозидами; для профилактики побочных эффектов цитостатиков и антибластомных антибиотиков; нарушениях диеты; комплексной терапии язвенного больного, больных с гастритами; дискинезии органов брюшной полости, метеоризме; рвоте беременных. Побочные эффекты: редко возможны явления паркинсонизма (необходимо вводить кофеин), а также сонливость, шум в ушах, сухость во рту. Назначают препарат после еды.

    Цель занятия.

    1. Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику ЛС, корригирующих моторную и секреторную функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ):

    1. применяемые при повышенной моторной функции ЖКТ:

    • периферические М-холинолитики (атропин, платифиллин, метацин, бускопан,);

    • ганглиоблокаторы (бензогексоний);

    • спазмолитики (дротаверин, папаверина гидрохлорид, галидор, феникаберан);

    • противотошнотные и противорвотные (аминазин, метоклопрамид (церукал, реглан), домперидон (мотилиум);

    • антидиарейные (активированный уголь, лоперамид (имодиум), смекта, интетрикс, танин, танальбин, кора дуба);

    1. применяемые при пониженной моторной функции ЖКТ:

    • рвотные (апоморфин, сироп рвотного корня);

    • слабительные (трава ревеня, лист сенны, сенаде, кора крушины, глауберова соль, магния сульфат, касторовое масло, бисакодил, фенолфталеин (пурген), изафенин, морская капуста, лактулоза);

    1. угнетающие повышенную секреторную активность желудка:

    • антациды, нейтрализующие соляную кислоту (натрия гидрокарбонат, альмагель А, фосфалюгель, гастралюгель, маалокс, намагел);

    • снижающие продукцию соляной кислоты: М-холинолитики (атропин, платифиллин, метацин, хлорозил, пирензепин (гастроцепин, гастрил, гастромен);

    • блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов (циметидин (цимедин, тагомет, беломет, гистодил), ранитидин (ранисан, зантак, гистак), фамотидин (гастер, лецедил, гастросидин, квамател), роксатидин (алтат, роксан), низатидин (аксид);

    • ингибиторы Na+, К+- АТФ-азы (омепразол (главерал, омепрол, промезол), ланзопразол, париет; нексиум), пантопрозол, рабепрозол;

    1. защищающие слизистую оболочку, активирующие процессы регенерации: де-нол (трибимол, мебинол), висмута субцитрат, сукральфат (вентер, андапсин, алсукрал, улькогант), мисопростол (сайтотек, энпростил), карбеноксолон (биогастрон, дуогастрон), алцид, гефарнил, солкосерил, актовегин, оксиферрискорбон натрия и др.;

    2. применяемые при пониженной секреторной функции желудка: сок желудочный натуральный, пепсин, ацидин-пепсин, абомин, соляная кислота разведенная.

    2. Знать основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом лекарственного воздействия при: гипер- и гипоацидных состояниях, нарушениях моторной функции ЖКТ.

    3. Уметь:

    1. выбрать конкретному больному необходимое ЛС, выделить критерии терапевтической активности и безопасности;

    2. назначить комбинированную терапию;

    3. обосновать и оказать ургентную медикаментозную помощь при: остром болевом синдроме во время обострения язвенной болезни; кишечной колике.

    Задание для самопроверки исходного уровня.

    1. Изложите современные представления об этиологии, патогенезе, классификации ЯБ.

    2. Перечислите основные группы ЛС, применяющиеся для лечения язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки.

    3. Приведите классификацию ЛС, нормализующих моторную и секреторную функции ЖКТ.

    4. Укажите пути фармакологического воздействия при гипоацидных состояниях.

    5. Определите механизм лечебного эффекта антисекреторных ЛС.

    6. Сформулируйте значимость ведущих фармакокинетических характеристик в индивидуальном подборе лекарственных препаратов.

    7. Объясните механизм действия ЛС, влияющих на моторную функцию ЖКТ.

    8. Выделите клинические и лабораторно-функциональные критерии терапевтической эффективности и безопасности ЛС, при изучаемых состояниях.

    9. Дайте клинико-фармакологическую характеристику ЛС, применяемых в ургентной практике нарушений функций ЖКТ: атропину, аминазину, магнию сульфату, но-шпе, бензогексонию, церукалу, баралгину, натрию гидрокарбонату, альмагелю.

    10. Сформулируйте ургентную медикаментозную помощь при кишечной колике, болевом синдроме во время обострения язвенной болезни.

    Контрольные вопросы изучаемой темы.

          1. Определите клинико-фармакологические принципы выбора и подбора ЛС при гиперацидных, гипоацидных состояниях, нарушениях моторной функции ЖКТ.

          2. Какие принципы положены в основу классификации противоязвенных ЛС?

          3. Обоснуйте значение атропина при кишечной колике, повышенной секреторной активности желудка и укажите возможные побочные эффекты при его применении.

          4. Н2-гистаминоблокаторы: механизм действия, показания к применению, противопоказания, побочное действие.

          5. Определите цель назначения при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки препарата коллоидного висмута – де-нола, укажите побочные эффекты.

          6. Дайте клинико-фармакологическую характеристику ЛС, улучшающих трофику и регенерацию слизистой оболочки ЖКТ.

          7. Объясните механизм действия слабительных природного и синтетического происхождения, приведите показания к их назначению.

          8. Обоснуйте назначение ЛС в зависимости от стадии течения гипоацидного гастрита. Охарактеризуйте механизм действия.

          9. Что положено в основу подразделения ЛС, нейтрализующих соляную кислоту?

          10. Объясните необходимость назначения в комплексном лечении язвенной болезни ЛС, оказывающих влияние на функции ЦНС. Механизм действия, показания, побочные эффекты этих препаратов.

          11. Дайте клинико-фармакологическую характеристику ЛС, применяемых при кишечном дисбактериозе.

          12. Определите круг показаний для назначения биологических эубиотиков.

    Перечень практических работ.

    А. Домашнее задание.

                1. Выписать рецепты на ЛС, представленные в разделе «Цель занятия», указать точку приложения, действие, спектр заболеваний (синдромов), показанных к их назначению.

                2. Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации ЛС.

    1. Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.

          1. Прокурировать тематического больного в отделении.

          2. Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.

          3. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подбору курируемому больному базисного ЛС и обоснованию назначения комбинированной медикаментозной терапии.

          4. Выбрать оптимальный режим дозирования препарата с учетом особенностей фармакокинетики, способа введения, возраста, массы тела.

          5. Выделить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности и безопасности примененного препарата, осуществить оценку.

          6. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

          7. Составить план ургентной медикаментозной помощи при кишечной колике, остром болевом синдроме при обострении язвенной болезни.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач.

    1. Больной 26 лет, поступил в терапевтическое отделение с диагнозом обострение язвенной болезни 12-ти перстной кишки с выраженным болевым и диспептическим синдромом. В комплексную терапию больному назначен атропин 0,1% раствора по 0,5 мл подкожно 2 раза в день. Через неделю болевой синдром и изжоги значительно уменьшились, при этом появилась сухость во рту, носу, несколько ухудшилось зрение.

    Дайте оценку фармакодинамики атропина. Какова дальнейшая тактика применения этого препарата?

    2. Больной, 32 лет, поступил на лечение с диагнозом: язвенная болезнь с локализацией язвы в луковице 12-перстной кишки. При функциональном исследовании желудочного содержимого установлено повышение желудочной секреции (базальной и стимулированной), высокий уровень кислотности. При эндоскопии – наличие хронической язвы с кровоточащим сосудом.

    Определите эффективные ЛС для лечения данного заболевания, их дозу, время и кратность введения, продолжительность лечения.

    3. Больной 43 лет, находится на лечении в гастроэнтерологическом отделении по поводу обострения язвенной болезни 12-ти перстной кишки. При исследовании установлено умеренное повышение кислотности желудочного содержимого, наличие Н.pylori. Произведите выбор препарата или препаратов, вызывающих рубцевание язвы 12-ти перстной кишки, укажите их эффективную дозу, время и кратность приемов, продолжительность лечения.

    4. Больной 48 лет, инженер, по характеру работы часто бывает в командировках, обратился в поликлинику по поводу обострения хронического гастрита. Беспокоили боли в эпигастральной области после приема пищи, снижение аппетита, отрыжка запахом съеденной пищи. При исследовании желудочного сока выявлено снижение секреторной функции желудка, при фиброгастроскопии – признаки умеренного атрофического процесса в слизистой оболочке желудка. Врачом больному назначена внутрь разведенная хлористоводородная кислота с пепсином в сочетании с панкреатином. Через 2 недели состояние больного значительно улучшилось; из жалоб осталось чувство тяжести в эпигастральной области после приема пищи. В дальнейшем больному рекомендовано на фоне соблюдения диеты продолжить прием только разведенной хлористоводородной кислоты во время приема пищи.

    Объясните цель назначения данных препаратов на 1 этапе лечения больного. Объясните дальнейшую тактику лечащего врача в отношении данного больного.

    5. Ребенка, 10 лет, доставила скорая помощь в больницу по поводу острого отравления уксусной эссенцией. Врач ввел подкожно 0,1 мл 1% раствора апоморфина гидрохлорида, сделал промывание желудка 0,5% раствором танина и ввел в желудок через зонд 10 г активированного угля. Однако состояние больного вскоре резко ухудшилось, появились симптомы перитонита и прогрессирующего ацидоза.

    Охарактеризуйте тактику врача и внесите в нее свои коррективы.

    6. В хирургическое отделение доставлен больной 42 лет с желудочно-кишечным кровотечением. Во время эндоскопического исследования выявлена острая язва желудка. В анамнезе: ревматоидный артрит. Осуществлялась фармакотерапия артрита. Какое лекарственное средство обусловило развитие язвы желудка и кровотечение.

    7. Мужчине, который страдает язвенной болезнью 12-ти перстной кишки, врач назначил антацидное средство. На фоне приема средства появилась тошнота и боли в животе. Обследование выявило нарушение кислотно-щелочного равновесия в сторону алкалоза. Какое лекарственное средство могло вызвать данное нарушение?

    8. Больная 21 года, поступила с жалобами на изжогу, боли в эпигастральной области натощак. При ЭГДФС выявлена язва по передней стенке луковицы ДПК. РН-метрия желудочного сока: кислотообразующая функция средней интенсивности с низкими щелочными резервами, холинергический тип рецепции. Назначьте наиболее эффективное лекарственное средство.

    ТЕСТЫ

    1. Для слабительных веществ, содержащих антрагликозиды характерны следующие нежелательные эффекты при их длительном применении.

    1. Привыкание. Колиты с последующей атрофией слизистой и мышечной оболочек.

    2. Атония кишечника и формирование хронического привычного запора.

    3. Гепатотоксичность, гипокалиемия.

    4. Окрашивание пота, мочи, молока: в кислой среде – в жёлтый цвет, в щелочной – в красный.

    5. *Все вышеперечисленные эффекты.

    1. Укажите лекарственное средство центрального действия, понижающее аппетит (анорексигенное), используемое при алиментарном ожирении.

    1. *Бромкриптин.

    2. Дезоксипеганин.

    3. Панкреатин.

    4. Метоклопрамид.

    5. Перитол.

    1. Укажите лекарственное средство центрального действия, используемое при нейрогенной анорексии.

    1. Бромкриптин.

    2. Дезоксипеганин.

    3. Панкреатин.

    4. Гастроцепин.

    5. *Перитол.

    1. Укажите лекарственное средство центрального действия – блокатор дофаминовых рецепторов, используемое при тошноте и рвоте, сопровождающей заболевания ЖКТ, после операций, при мигрени, а также при рвоте спровоцированной цитотоксическими лекарственными средствами и рентгенотерапией.

    1. *Метоклопрамид.

    2. Фамотидин.

    3. Панкреатин.

    4. Гастроцепин.

    5. Корень одуванчика.

    1. Лекарственное средство из группы антихолинэстеразных, которое плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, усиливающее моторику и секрецию желудочно-кишечного тракта.

    1. Бромкриптин.

    2. *Прозерин.

    3. Панкреатин.

    4. Гастроцепин.

    5. Галантамин.

    1. Укажите группу лекарственных средств, угнетающих секреторную функцию желудка.

    1. Ингибиторы Н+, К+-АТФ-азы первого и второго поколения..

    2. Блокаторы Н2–гистаминовых рецепторов первого, второго, третьего поколений.

    3. М1-холиноблокаторы.

    4. Средства, ослабляющие раздражение афферентных окончаний блуждающего нерва – антациды, адсорбенты, обволакивающие, вяжущие, местные анестетики.

    5. *Все вышеперечисленные группы.

    1. При диарее, вызванной инфекционным процессом, назначают:

    1. Фуразолидон.

    2. Интетрикс.

    3. Антибиотики тетрациклинового ряда.

    4. Линекс.

    5. *Все перечисленные.

    1. Препараты для этиологического лечения язвенной болезни желудка.

    1. Фамотидин+альмагель.

    2. Пантопразол+эглонил.

    3. *Де-нол+метронидазол.

    4. Гастроцепин+элениум.

    5. Омепразол+мизопростол.

    9. Ребёнку установлен диагноз – язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, свежая язва с повышенной кислотообразующей функцией желудка, в фазе обострения. Выявлен Helicobacter pylori. Какой минимальный период времени антихеликобактерной терапии?

      1. 3 дня.

      2. *7 дней.

      3. 14 дней

      4. 12 дней.

      5. 10 дней.

    10. Лекарственные препараты, применяемые при язвенной болезни желудка с целью улучшения регенеративных процессов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

    1. Фамотидин+альмагель.

    2. Пантопразол+эглонил.

    3. Де-нол+метронидазол.

    4. Гастроцепин+элениум.

    5. *Оксиферрискарбон+витамин U.

    11. При гиперсаливации применяется:

    1. Бромкриптин.

    2. Прозерин.

    3. Панкреатин.

    4. Гастроцепин.

    5. *Атропин.

    12. При атонии кишечника применяется:

    1. *Прозерин в/в.

    2. Атропина сульфат п/к.

    3. Платифиллина гидротартрат в/м.

    4. Метацин в/в.

    5. Лоперамид внутрь.

    13 Для эрадикации Helicobacter pylori в комбинированную терапию хронического гастрита следует включить:

    А. Гастроцепин.

    В. *Кларитромицин.

    С. Альмагель.

    D. Цефтриаксон.

    Е. Фуросемид

    14. В аптеку обратился больной с рецептами на омепразол 20 мг 1 раз/сутки, кларитромицин 0,5 г 2 раза/сутки. Такая схема терапии, вероятнее всего, была назначена по поводу:

    А. Хронического панкреатита.

    В. *Хронического гастрита типа В.

    С. Хронического гепатита.

    D. Хронического гастрита типа А.

    Е. Хронического холецистита.

    15. Какая наиболее рациональная схема применения альмагеля при обострении язвенной болезни 12-перстной кишки? Препарат следует применять:

    А. Во время приёма пищи и перед сном.

    В. На протяжении дня при болях и перед сном.

    С. Непосредственно перед каждым приемом пищи и перед сном.

    D. Через 1 и 3 часа после каждого приема пищи и перед сном.

    Е. Непосредственно после каждого приема пищи и перед сном.

    Тема 10. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на функции гепато-билиарной системы и поджелудочной железы

    Актуальность темы.

    Заболевания занимают ведущее место среди болезней органов пищеварения. По данным ВОЗ в мире — более 2 млрд. человек с патологией печени, что в 100 раз превышает распространенность ВИЧ-инфекции. Каждый год в странах СНГ регистрируется от 500 тыс до 1 млн человек, страдающих патологией печени. В Украине за последние 10 лет распространенность заболеваний печени увеличилась на 20,1 %.

    Заболевания печени и желчного пузыря и поджелудочной железы представляют большой раздел патологии, с которым сталкиваются врачи многих специальностей (инфекционисты, терапевты, хирурги). В печени происходят основные превращения ЛС, подвергающиеся метаболизму, их инактивация, появление биологической активности и даже токсичности для организма. С другой стороны, ЛС сами способны вызывать поражения печени (токсический гепатит, хронический активный и холестатический гепатит). Образование и выделение желчи, нарушение функций желчного пузыря могут сопровождать заболевание печеночной паренхимы, а также вызывать вторично ее повреждение. При заболевании желчного пузыря встречаются острые состояния (печеночная колика), когда необходимо оказать ургентную помощь больному. Необходимость знания основных групп лекарственных средств, улучшающих функцию печеночных клеток, а также влияющих на процессы желчеотделения, умение применять их у конкретного больного, в зависимости от характера и течения патологического процесса определяют важность этой темы.

    Мотивационная характеристика темы.

    Неоправданное назначение большого количества лекарственных препаратов, самолечение, экологическая напряженность окружающей среды приводят к увеличению риска токсического воздействия экзогенных химических веществ на организм человека. В первую очередь это относится к печени – органу «мишени», играющему ведущую роль в биотрансформации ксенобиотиков, способных поражать печень и вызывать специфические дозозависимые изменения со стороны ее функции и морфологической структуры. В последние годы отмечается рост заболеваемости печени вирусной этиологии, опасных в большей степени своими осложнениями.

    Таким образом одной из важных и, в то же время, достаточно сложных проблем современной фармакологии и гепатологии является поиск и внедрение новых гепатопротекторных средств. С другой стороны, изучение данных вопросов в курсе клинической фармакологии представляет большой практический интерес для будущих терапевтов, специалистов в области семейной медицины, хирургов, инфекционистов и др.

    ПАТОЛОГИЯ ГЕПАТОБИЛИАРНОЙ СИСТЕМЫ

    Печень вовлечена во многие патологические процессы, и ее повреждения вызывают серьезные нарушения метаболизма, иммунного ответа, детоксикации и антимикробной защиты. Печень относится к органам, способным к регенерации после повреждений, благодаря клеточной кооперации, наличию молекулярных механизмов реакции острой фазы и синтезу ряда веществ протекторной природы. Наиболее часто повреждения печени реализуются через химические и иммунологические механизмы.

    Химическое повреждение

    Известно достаточно большое количество веществ - детергентов, разобщителей окислительного фосфорилирования и свободного дыхания, канцерогенов, лекарств и др. Химическое повреждение печени могут вызывать природные вещества и ксенобиотики, включая лекарственные препараты. Известно, что печень является мишенью для проявления токсичности ряда лекарственных препаратов, поскольку именно в этом органе происходит метаболизм ксенобиотиков. Гепатоциты функционируют в условиях высоких концентраций реактивных и токсических форм лекарственных препаратов. Последние могут быть токсичными в нативной форме или таковыми становятся в процессе их метаболизма. В процессе обезвреживания ксенобиотиков описывают две фазы: 1) метаболизм, то есть введение полярных групп с помощью цитохрома Р450-гидроксилазной системы; 2) конъюгация молекул с водорастворимыми лигандами. Оба процесса служат для элиминации чужеродных компонентов их внутренней среды организма. Процессы конъюгации катализируют чаще всего УДФ-глюкуронилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза. Глюкуронизация является основным видом конъюгации при детоксикации веществ. Сульфатация, как правило, обеспечивает снижение токсичности и ускорение клиренса ксенобиотиков. Глутатион-S-трансферазная реакция важна для нестабильных электрофильных молекул. Микросомальная глутатион-S-трансфераза тесно связана с цитохром Р450-системой, что служит для быстрой инактивации активных метаболитов, образуемых при метаболизме ксенобиотиков. Метаболизм лекарств локализован не только в гепатоцитах, но также в синусоидальных эндотелиальных клетках, способных к превращениям ксенобиотиков. Ряд лекарств проявляет селективную токсичность по отношению к этим клеткам по сравнению с гепатоцитами. Эта селективность связана с более слабыми защитными механизмами синусоидальных эндотелиальных клеток к действию ксенобиотиков.

    В настоящее время известны 5 основных механизмов, ведущих к гибели клеток: 1) повреждения плазматической мембраны и нарушения цитоскелета; 2) дисфункция митохондрий; 3) утрата внутриклеточного ионного гомеостаза; 4) активация ферментов деградации веществ; 5) окислительный стресс в результате несоответствия прооксидантных и антиоксидантных ресурсов клетки.

    Иммунные механизмы гепатотоксичности

    Выделяют несколько основных механизмов повреждения печени посредством молекулярных механизмов, относящихся к иммунным реакциям: функционирование киллерных лимфоцитов и клеточных коопераций, образование неоантигенов и аутоантител, действие медиаторов (цитокины, оксид азота), активация системы комплемента.

    1. Иммуноаллергическая гепатотоксичность

    Электрофильные метаболиты могут, ковалентно связываясь с белками, образовывать гаптены. Окислительное повреждение белков в результате образования или транслокации дисульфидных связей, а также окисления радикалов аминокислотных остатков ведет к формированию новых антигенных детерминант. Иммунный ответ возможен против гаптенов и неоантигенов. Аутоантитела выявляются при иммуноаллергических гепатитах, вызванных рядом лекарств. Модифицированные белки оказывают 2 эффекта: 1) как антигены инициируют образование циркулирующих антител; 2) запускают лимфоцитоопосредованную цитотоксичность.

    2. Цитотоксические лимфоциты

    Цитотоксичность лимфоцитов занимает видное место в патогенезе различных заболеваний печени. Выделяют, по крайней мере, два основных механизма проявления цитотоксичности лимфоцитов. Во-первых, Т-лимфоциты способны находить антигены клеток-мишеней и активироваться при взаимодействии с ними. При этом выделяются цитотоксические агенты, которые вызывают цитолиз клеток-мишеней. Во-вторых, высказывается предположение, что лимфоцит-опосредованная гибель клеток является процессом, не зависящим от присутствия ионов кальция. Предполагают, что изменению проницаемости плазматической мембраны клеток-мишеней при межклеточном взаимодействии предшествует эндонуклеазный гидролиз.

    3. Цитокины

    Образование цитокинов - это важный элемент поддержания гомеостаза организма. Однако если имеется гиперпродукция цитокинов возможно повреждение печени. Большинство цитокинов образуется в печени при действии различных стимулов. g-ИФН продуцируется гепатоцитами в процессе вирусной инфекции. ФНО-a синтезируется клетками Купфера при действии целой гаммы гепатотропных повреждающих агентов. Провоспалительные цитокины ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-6 секретируются клетками Купфера при гепатитах. Этот эффект сопряжен с синтезом белков острой фазы и повышением адгезии нейтрофилов в синусоидах. Эти же цитокины лежат в основе действия многих бактериальных токсинов. Считают, что ФНО-a и ИЛ-1 определяют механизмы некроза и нарушения транспортных систем, ИЛ-6 стимулирует синтез белков острой фазы, ИЛ-8 служит потенциальным хемоаттрактантом для нейтрофилов. g-ИФН и липополисахариды через индукцию NO-синтазы усиливают продукцию оксида азота, токсичного для внутриклеточных патогенных факторов (микобактерии, лейшмании) и опухолевых клеток печени.

    4. Система комплемента

    Система комплемента состоит из каскада белков плазмы крови. Многие из них синтезируются в печени. Активация системы происходит при связывании С1-компонента с иммунным комплексом. Она сопровождается повышением фагоцитоза опсонизированных микроорганизмов (С3b), активацией клеток Купфера и нейтрофилов и др. Процесс служит для формирования атакующего мембрану комплекса на клеточной поверхности (C5b-С9). Этот механизм реализуется в печени при эндотоксемии, ишемии-реперфузии, действии свободных радикалов кислорода и иммунных реакциях.

    5. Клеточные кооперации

    Показано, что клетки Купфера играют важную роль в развитии повреждения печени. Можно описать следующую последовательность событий: повышение концентрации поступившего через портальную вену эндотоксина - активация клеток Купфера и освобождение ими хемоаттрактантов, включая интерлейкины, лейкотриен В4, С5-компонент комплимента - поступление нейтрофилов из циркуляции - активированные нейтрофилы с рецепторами молекул адгезии прилипают к синусоидальным эндотелиальным клеткам, а молекула адгезии способствуют миграции лейкоцитов в паренхиму печени - активированные нейтрофилы продуцируют свободно-радикальные формы кислорода, которые вызывают разные типы повреждения, например, активацию перекисного окисления мембран - макрофаги печени продуцируют токсические медиаторы и вызывают агрегацию тромбоцитов, что ведет к микротромбозам - развивается локальная гипоксия - появляются лобулярные некротические поражения.

    Цитотоксичность ряда гуморальных факторов связана с особенностями синусоидальных эндотелиальных клеток. В отличие от других видов эндотелия, синусоидальный эндотелий фенестрирован и не имеет базальной мембраны. При печеночных венозно-окклюзионных заболеваниях, после трансплантации костного мозга и некоторых других состояниях повреждение эндотелиальных клеток является начальным этапом Т-лимфоцитопосредованной иммунной реакции. Сужение малых внутрипеченочных вен с развитием микротромбозов ведет к нарушению оттока крови и развитию ишемии печени с вторичным повреждением гепатоцитов. Некоторые лекарственные препараты (дакарбазин) и химические компоненты многих растений проявляют селективную токсичность по отношению к синусоидальным клеткам, инициируя развитие вено-окклюзионной патологии печени.

    Основные принципы лечения заболеваний печени

    В соответствии с современными принципами лечения заболеваний печени, программа комплексной терапии такой патологии включает два основных направления. Первое представляет этиотропную терапию, направленную на подавление патологического возбудителя, его элиминацию и санацию организма. В клинической практике этиотропную терапию применяют только при вирусных гепатитах с парентеральным механизмом заражения. Второе направление соответствует патогенетической терапии, имеющей целью адекватную фармакологическую коррекцию универсальных, мультифакторных и разновременных звеньев патогенеза. При этом нужно отметить, что универсализм основных звеньев патогенеза различных поражений печени и позволяет при всей полиэтиологичности данной патологии использовать достаточно близкую патогенетическую терапию, основу которой могут составлять лекарственные средства с направленным действием на печеночные клетки. При использовании патогенетического лечения сходность клинических проявлений при самых различных заболеваниях печени позволяет использовать одни и те же средства. В настоящее время на фармацевтическом рынке представлено около 1000 препаратов, используемых в терапии печени.

    Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепатобилиарной системы в зависимости от этиологических факторов, особенностей патогенеза и клинических проявлений используются лекарственные препараты, которые условно можно разделить на следующие группы:

    1) средства, влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены);

    2) средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);

    3) желчегонные средства;

    4) противовирусные и антимикробные средства;

    5) иммуномодуляторы;

    6) противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);

    7) ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;

    8) гепатопротекторы.

    9) антиоксиданты.

    В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Эта классификация достаточно условна, так как многие лекарственные средства можно отнести сразу к нескольким выделенным здесь группам лекарств. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу оказывающих избирательное действие на печень - гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Гепатопротекторы на сегодняшний день составляют 9,2% от общего количества лекарственных средств. Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R.Preisig:

    - Эффект «первого вхождения» препарата в организм через печень.

    - Достаточно полная абсорбция в организме.

    - Выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений.

    - Возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление.

    - Способность подавлять фиброгенез.

    - Способность стимулировать регенерацию печени.

    - Способность восстанавливать естественный обмен веществ (белковый, углеводный, липидный) при патологии печени.

    - Естественный метаболизм при патологии печени;

    - Экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

    - Вещество должно быть не токсично для печени.

    К сожалению, на сегодняшний день ни один из используемых в медицинской практике так называемых гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств расширился за счет появления новых как природных, так и синтетических средств. В целом же, на сегодняшний день гепатопротекторные средства в основном имеют растительное происхождение (54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот - 30% от общего количества "истинных" гепатозащитных препаратов.

    Современная классификация гепатопротекторов:

    • Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши: гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор.

    • Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений: хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).

    • Органопрепараты животного происхождения: сирепар, гепатосан.

    • Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды: эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир.

    • Препараты разных групп: бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц (орнитин), урсодезоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат).

    • Аминокислоты или их производные (адеметионин, орнитина аспартат) и витамины-антиоксиданты и витаминоподобные соединения (витамин С и Е, липоевая кислота), а нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат) вообще исключают из группы гепатопротекторов из-за их малой эффективности.

    Реально методами «доказательной медицины» подтверждена в той или иной степени клиническая эффективность очень небольшого количества препаратов, позиционируемых на рынке как гепатопротекторы. К ним относятся препараты, содержащие фосфолипиды (эссенциале, энерлив), препараты аминокислот (орнитина аспартат, адеметионин), урсодезоксихолевая кислота.

    Препараты, содержащие в своем составе экстракт (или смесь флавоноидов) расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин. Сам силимарин представляет собой смесь 3-х основных изомерных соединений - силибинина, силикристина и силидианина (в легалоне, например, их соотношение 3:1:1). Все изомеры имеют фенилхроманоновую структуру (флаволигнаны). Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому эффекту. Основными эффектами силимарина (силибинина) являются: мембранпротективный, антиоксидантный и метаболический. Силибинин стабилизирует мембраны клеток печени. При этом повышается сопротивляе-мость мембраны и снижается потеря составных веществ клетки. Кроме того, силибинин блокирует ФДЭ, что способствует замедленному распаду цАМФ, и следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и снижает кальций-зависимую активацию фосфолипаз. Для стабилизации мембраны также имеют значение антиоксидантные и метаболические свойства силибинина.

    Силибинин способен блокировать соответствующие места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы. Таков механизм действия силибинина при отравлении одним из токсинов бледной поганки - альфа-амантином. Специально для защиты печени в этом случае разработана легкорастворимая форма для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль (легалон-сил)). Силибинин способен связывать радикалы благодаря фенольной структуре и прерывать процессы ПОЛ. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым, повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию.

    Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК-полимеразу I в клеточном ядре и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, а, следовательно, и белка в клетках печени. Силибинин не влияет на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках, что исключает возможность опухолепролиферирующего действия. При циррозе печени происходит замедление фиброзирования органа под влиянием препарата.

    Представляют также интерес исследования, демонстрирующие иммуномодулирующую активность производных силимарина у больных алкогольным циррозом печени. Длительная терапия легалоном (около 6 мес.) способствует уменьшению исходно повышенных CD8+лимфоцитов и повышает бласттрансформацию лимфоцитов. Уменьшается уровень гамма-глобулинов. Производные силимарина целесообразно применять у больных заболеваниями печени с клиническими и биохимическими признаками активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов холестаз может усиливаться. Длительность курса не должна превышать 4 недель, после этого при необходимости продолжать лечение целесообразно сменить препарат, например, назначить препарат эссенциальных фосфолипидов. Карсил и легалон применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсико-метаболических поражениях печени, в том числе ксенобиотиками. Особенностью препарата гепатофальк-планта является то, что в его состав наряду с экстрактом расторопши пятнистой, входят извлечения из чистотела большого и яванского турмерика. В силу этого наряду с гепатопротекторным, препарат оказывает желчегонное, спазмолитическое и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает антибактериальными свойствами. Применяют его при острых и хронических гепатитах, жировом гепатозе, циррозе печени.

    Близким по свойствам является препарат гепабене, который состоит из экстрактов расторопши пятнистой и дымянки аптечной. Последняя оказывает спазмолитическое действие. Применяют препарат при хронических гепатитах и циррозах печени, жировой дистрофии органа, токсико-метаболических поражениях органа, в том числе ксенобиотиками.

    Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений

    Цианиданол-3 (катерген) представляет собой тетра-гидрокси-5,7,3-4-флаванол-3. Является полусинтетическим флавоноидным производным растительного происхождения и по химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также к силибинину. Полагают, что механизм гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам). Кроме того, под влиянием катергена происходит стимуляция биосинтеза АТФ в печени, тем самым облегчается протекание биохимических реакций, связанных с затратой энергии и фосфорилирование в печени. Катерген обладает мембраностабилизирующим действием, уменьшая проницаемость клеточных мембран для низкомолекулярных водорастворимых соединений, транспортируемых путем свободной и обменной диффузии.

    Клиническое применение катергена при лечении острых и хронических заболеваний печени различной этиологии указывает на эффективность препарата не только в отношении снижения уровня холестаза, но и в отношении снижения активности трансаминаз. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, включая алкогольные поражения печени. При применении катергена у больных хроническими паренхиматозными заболеваниями печени, эффект препарата может быть недостаточным. Применяют препарат длительно (продолжительность курса около 3 мес.).

    Хофитол - препарат, одна ампула которого содержит 0,1 г очищенного экстракта листьев артишока в изотоническом растворе. Основное гепатопротекторное и желчегонное действие обусловлено наличием в экстракте фенольного соединения цинарина в сочетании с фенолокислотами (кофейной, хлорогеновой и др.). Кроме того, содержит каротин, витамины С, В1, В2, инулин. Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние препарата на липидный, жировой обмен, повышение антитоксической функции печени. Хофитол снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта. Применяют при токсических гепатитах, циррозе печени. Препарат малотоксичен.

    ЛИВ-52 (гепалив) содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине. Считается, что Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов. Действует как лечебное или профилактическое средство. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение препарата при острой патологии печени может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. В силу этого препарат, возможно, рекомендовать в тот момент, когда выраженность воспалительного синдрома в печени минимальна и превалируют явления синтетической недостаточности органа.

    Тыквеол - комплекс биологически активных веществ, получаемых из семян тыквы. Лечебный эффект препарата обусловлен входящими в его состав биологически активными веществами (см.таб 1). Гепатозащитное действие тыквеола определяется его мембраностабили-зирующими свойствами и проявляется в замедлении развития повреждений мембран гепатоцитов и ускорении их восстановления. Кроме того, препарат уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени. Тыквеол обладает желчегонным действием, нормализует химический состав желчи, снижает риск развития желчекаменной болезни и благоприятно влияет на ее течение. Следует, однако, заметить, что убедительных доказательств высокой эффективности препарата пока не получено. Тыквеол применяют при хронических заболеваниях печени различной этиологии: хронических поражениях печени различной этиологии (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, в послеоперационном периоде холицистэктомии, для профилактики желчекаменной болезни.

    Органопрепараты животного происхождения

    Сирепар представляет собой гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота, содержащий в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Репаративное действие препарата, очевидно, связано с наличием в его составе аминокислот, низкомолекулярных метаболитов, и, возможно, фрагментов ростовых факторов печени. Препарат способствует регенерации паренхимы печени, оказывает детоксикационное действие. Сирепар не следует назначать больным с активными формами заболеваний печени, так как в этом случае могут возрастать явления цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов. Назначается при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. До начала лечения обязательно проводится определение чувствительности к препарату.

    Новым направлением в терапии заболеваний печени стало использование изолированных гепатоцитов, полученных на основе сублимационной сушки клеток печени донорских животных (гепатосан). Механизм действия препарата имеет 2 фазы: кишечную, в которой препарат оказывает детоксикационное действие за счет сорбции токсических продуктов в кишечнике и метаболическую (гепатопротективную), в ходе которой гепатоциты разрушаются, а продукты их деградации всасываются и действуют уже как протекторы на уровне клеток печени, восстанавливая функциональную активность гепатоцитов. Препарат способен ограничивать явления цитолиза, усиливать белковосинтетическую способность печени. Использование гепатосана в комплексном лечении активных, декомпенсированных циррозов печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности оказывает детоксикационный эффект и способствует ускорению репаративных процессов.

    Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды

    Помня о том, что при всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов, патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

    Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2 - дилинолеоил - фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов в сравнении с эндогенными фосфолипидами.

    Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

    Гепатозащитное действие ЭФЛ, очевидно, основывается также на ингибировании процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени. Однако, очевидно, не стоит переоценивать собственные антиоксидантные свойства ЭФЛ, так как они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации.

    Прототипом соединений, содержащих субстанцию ЭФЛ, является препарат эссенциале, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты и витамины. Не так давно на рынке появился эссенциале Н, который одержит только субстанцию ЭФЛ высокой степени очистки. В клинической практике эссенциале используется по 3 основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод "медикаментозного прикрытия" при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.). В гепатологии эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчно-каменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. В то же время, применение эссенциале при активных гепатитах требует известной осторожности, т. к. в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности. Обычно эффективность эсенциале оценивается как достаточно высокая, однако есть и ряд сообщений об отсутствии убедительных данных в пользу выраженной клинической активности эссенциале при острых и хронических поражениях печени. Близким по составу и свойствам к эссенциале является препарат эссливер, содержащий кроме субстанции эссенциальных фосфолипидов лечебные дозы витаминов (В1, В2, В6, В12, токоферол и никотинамид), что обеспечивает препарату широкий спектр терапевтических свойств. Действие компонентов препарата направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративно-регенерационных процессов. Применяется препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации и других формах отравлений, радиационном синдроме, псориазе.

    Эплир - фракция полярных липидов илового озерного осадка, содержащая фосфолипи-ды, сульфолипиды и тетратерпеноидные пигменты. Является достаточно активным антиоксидантом (подавляет образование первичных и вторичных продуктов липопероксидации, защищает от истощения эндогенные антиоксидантные системы печени), поставляет нативные фосфолипиды в поврежденные мембраны гепатоцитов, препятствует их жировой дистрофии, улучшает биоэнергетику и синтез гликогена. Тиолы в составе эплира могут становиться предшественниками в синтезе глутатиона. Эплир улучшает экскреторную функцию печени, стимулирует обезвреживание билирубина конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Под действием препарата снижается активация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов в печени. Эплир оказывает влияние на показатели цитолитического синдрома, явления холестаза, уменьшает явления белковой и жировой дистрофии. Под влиянием препарата быстрее улучшается самочувствие, однако, астеновегетативные нарушения поддаются терапии слабее. Применяется эплир в основном при хронических гепатитах.

    Определенный интерес представляет отечественный препарат фосфоглив, состоящий из 0,1 г фосфатидилхолина и 0,05 г тринатриевой соли глицирризиновой кислоты. За счет входящего в состав препарата ЭФЛ улучшается или ускоряется нормализация субъективных симптомов заболеваний печени, их клинических проявлений и лабораторных показателей. Уменьшается выраженность воспалительных реакций, некроз печеночных клеток, их жировая инфильтрация. Глицирризиновая кислота обладает иммуностимулирующим действием, обуславливая стимуляцию фагоцитоза и повышение активности ЕКК-клеток, индукцию гамма-интерферона. Кроме того, она обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома, в пред- и послеоперационный период холецистэктомии. Однако следует отметить, что улучшение состояния печени и снижение симптомов интоксикации отмечается не у всех больных. Кроме того, при применении препарата необходим очень тщательный контроль за больными с явлениями аутоиммунной агрессии.

    Препараты разных групп

    S-аденозил-L-метионин (гептрал) играет центральную роль в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющие важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием. Адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, сопровождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигает лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза. Принимается препарат между приемами пищи. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

    L-орнитин-L-аспартат (гепа-мерц) - достаточно новый препарат для лечения болезней печени, регулирующий обмен веществ в печеночных клетках. В кишечнике препарат диссоциирует на составляющие его компоненты - аминокислоты орнитин и аспартат, которые участвуют в дальнейших биохимических процессах:

    · 1) орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина);

    · 2) орнитин является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины);

    · 3) аспартат также включается в цикл мочевины (на этапе синтеза аргининсукцината);

    · 4) аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях.

    Таким образом, орнитина аспартат усиливает метаболизм аммиака, как в печени, так и в головном мозге. Выявлено положительное воздействие гепа-мерца на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени. Способствует нормализации КОС организма, выработке инсулина и соматотропного гормона. Применяется при жировой дистрофии, гепатитах, циррозах, при поражениях печени в результате алкоголизма и наркомании, для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени. Продолжительность курса лечения определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного. Курс лечения можно повторять каждые 2-3 мес.

    Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)- гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Её содержание в естественном пуле желчных кислот человека лишь 4%. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию. Определенное влияние придается и положительному холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи, обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижая оксидативную активацию Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами. В настоящее время назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом вне зависимости от этиологии. О дозировке УДХК существует единое мнение, которое состоит в том, что суточные дозы препарата, эффективные при холестазе, не отличаются от доз, применяемых для растворения желчных камней, и составляют 8-15 мг/кг массы тела больного. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах (включая аутоиммунные), токсических (в том числе алкогольных) поражения печени, неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе (до формирования выраженной циррозной трансформации печени), гепатопатии беременных.

    Кислота альфа-липоевая (липамид, тиоктацид) является коферментом, участвую-щим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обменов, оказывает липотропный эффект. Она участвует как кофермент в мультиэнзимных комплексах митохондрий:

    - в дегидрогеназе пировиноградной кислоты, обеспечивающей преобразование ПВК в ацетил-КоА (образование НАД) через цепь процесса дыхания-АТФ;

    - в альфа-дегидрогеназе кетоглутарата, ферменте цитратного цикла, который катализирует преобразование альфа-кетоглутарата в сукцинил-КоА (образование НАД через цепь процесса дыхания-АТФ);

    - в дегидрогеназе аминокислот, имеющих разветвленные цепи.

    По экспериментальным данным, липоевая кислота обладает иммуномодулирующим действием, восстанавливая иммунный ответ у иммуносупрессированных мышей. Также у препарата выявлена антиоксидантная активность. Дополнительное введение альфа-липоевой кислоты оказывает хороший эффект при патологии, связанной с возникновением оксидативного стресса (реперфузионные повреждения органов, диабет, катаракта, радиационные повреждения). Применяют альфа-липоевую кислоту при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражения и циррозе печени.

    Нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, калия оротат, натрия нуклеинат, рибоксин).

    Значение этой группы препаратов в настоящее время незначительно вследствие их относительно невысокой эффективности, однако они иногда еще продолжают применяться при различной патологии печени благодаря низкой токсичности и малой стоимости.

    Рибоксин - является пуриновым производным. Проникая через клеточную мембрану фосфорилируется, превращаясь в инозиновую кислоту, которая является общим предшественником адениловых и гуаниловых нуклеотидов. Благодаря этому рибоксин обеспечивает:

    - создание основы для образования в ходе окислительного и субстратного фосфорили-рования основных макроэргов (улучшается течение энергозависимых реакций и реакций синтеза, активируется тканевое дыхание, оптимизируется утилизация лактата и пирувата);

    - формирование пула пуриновых нуклеозидов, который используется в синтезах РНК и ДНК (ускоряются процессы регенерации и адаптивного синтеза);

    При лечении рибоксином заболеваний печени действие препарата проявляется в уменьшении нарушений метаболической и антитоксической функций, в ускорении регенерации ткани печени. Применяют препарат острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

    Калия оротат является единым биохимическим предшественником всех пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В отличие от рибоксина не содержит остатка рибозы и требует привлечения пентозофосфатного цикла для образования оротидин-5-фосфата, который непосредственно идет на синтез пиримидиновых нуклеотидов. При этом, однако, расходуется значительное количество энергии АТФ (что можно компенсировать одновременным назначением рибоксина). Калия оротат облегчает создание фонда пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для оперативных синтезов РНК (а, следовательно, и белка) и редупликации ДНК. При патологии печени препарат наибольшее действие оказывает на протеинсинтетическую функцию, способствует скорейшему восстановлению участия органа в пигментном обмене, сокращается длительность желтушного периода. Дезинтоксикационное действие препарата, однако, нередко оказывается недостаточным. Практически не влияет на процессы холестаза. Назначают, в основном, при острых вирусных гепатитах.

    Метилурацил и пентоксил являются аналогами пиримидиновых нуклеотидов, но они практически не включаются в обмен в качестве предшественников в синтез нуклеотидов. Действие этих препаратов реализуется благодаря блокаде фермента уридинфосфатазы, в результате чего уменьшается разрушение д-тимидинмонофосфата, лимитирующего синтез ДНК. В результате происходит стимуляция митогенеза в чувствительных клетках. Активация синтеза РНК и белка носит вторичный характер и менее выражена, чем, например, при введении рибоксина и оротат калия. При патологии печени включение в терапию метилурацила и пентоксила ускоряет восстановление протеинсинтетической функции печени, уменьшает симптомы интоксикации и диспептические явления. Сокращается длительность желтушного периода и улучшается участие печени в пигментном обмене. Повышаются показатели неспецифической резистентности организма. По выраженности гепатопротекторного эффекта метилурацил превосходит пентоксил. Применяют препараты при острых вирусных гепатитах, до и после холецистэктомии (по 1,0ґ3 р/сут ґ10 дней до и после операции).

    Натрия нуклеинат - натриевая соль нуклеиновых кислот, получаемых гидролизом дрожжей и дальнейшей очисткой. Содержит как пуриновым, так и пиримидиновых нуклеотиды, которые могут быть использованы в различных нуклеиновых синтезах в организме, активирует протеинсинтез. Подобно метилурацилу стимулирует гранулоцитопоэз и неспецифическую резистентность организма. Применяется в основном при острых гепатитах. Препарат малотоксичен и очень редко вызывает побочные эффекты (аллергического характера). Применяют при острых вирусных гепатитах.

    Таким образом, применение гепатопротекторов при поражениях печени различной этиологии является обоснованным с точки зрения механизмов патогенеза данной патологии. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов даже при грубом поражении паренхимы печени.

    Лекарственные препараты, влияющие на моторную функцию, при дисфункциональных билиарных расстройствах:

    антихолинэргические препараты;

    нитраты;

    миотропные спазмолитики;

    интестинальные гормоны (ХЦК, глюкагон);

    холеретики;

    холекинетики.

    Антихолинэргические средства — снижая концентрацию внутриклеточных ионов кальция, приводят к расслаблению мышц. Интенсивность расслабления зависит от исходного тонуса парасимпатической нервной системы, но при использовании препаратов данной группы наблюдается широкий спектр нежелательных эффектов: сухость во рту, затрудненное мочеиспускание, нарушение зрения, что очень ограничивает их применение. Они могут быть использованы для купирования приступа.

    Нитраты (нитроглицерин, нитросорбид) — вызывают расслабление гладких мышц за счет образования в них свободных радикалов NO, cпособствующих повышению содержания цГМФ. Их применение, однако, сопровождается развитием выраженных кардиоваскулярных эффектов и других побочных эффектов. Кроме того, развитие толерантности делает нитраты непригодными для продолжительной терапии. Их использование может быть рекомендовано как начальный этап купирования приступа, а курсовое назначение может быть оправдано при сочетании ИБС и билиарной дисфункции (взаимно провоцирующей и поддерживающей «клиническую ситуацию»).

    Миотропные спазмолитики

    Блокаторы кальциевых каналов (подразделяются на неселективные и селективные). Неселективные блокаторы кальциевых каналов способны расслабить гладкую мускулатуру, в т.ч. и билиарного тракта, но этот эффект требует применения высоких доз, что практически исключает их использование из-за выраженных кардиоваскулярных эффектов. Селективные блокаторы кальциевых каналов (панаверия бромид, этилония бромид) действуют преимущественно на уровне толстой кишки, где они, в основном, и метаболизируются. Около 5-10% дозы этих препаратов, которые попадают в ток крови и метаболизируется в печени, могут работать на уровне билиарного тракта — нормализуя работу желчного пузыря. Однако уверенности в их непосредственном влиянии на билиарный тракт нет. Возможно их эффект связан с нормализацией работы толстой кишки, уменьшением внутрибрюшного давления и восстановлением градиента давления, что нормализует ток желчи. Их использование показано у больных с дискинетическими расстройствами толстой кишки (СРК) и одновременной дисфункцией билиарного тракта;

    Блокатор натриевых каналов — Дюспаталин (мебеверина гидрохлорид). По химическому строению является производным метоксибензамина. Дюспаталин блокирует натриевые каналы клеточной мембраны, в связи с чем поступление в клетку ионов натрия, а следовательно, и кальция становится невозможным, при этом значительно уменьшается сила мышечного сокращения. Кроме того, препарат блокирует восполнение депо кальция из внеклеточного пространства, ограничивая тем самым выход калия из клетки и предотвращая развитие гипотонии. Препарат в значительной степени метаболизируется в стенке кишки и частично в печени, выводится с мочой, кумуляции не наблюдается. Дюспаталин обеспечивает эффективное спазмолитическое действие, быстро купирует симптомы гипертонических расстройств желчевыводящих путей — боли в правом подреберье, тошноту, метеоризм. Мы использовали препарат у больных с дисфункцией билиарного тракта и отметили его эффективность через 2 недели лечения у 90% больных. Эффективность оценивали не только по данным клиники, но и по изменению сократительной способности желчного пузыря и сфинктера Одди (по данным УЗИ). Полагаем, что механизм действия двойной: непосредственный — через влияние на мышечный тонус и опосредованный — через уменьшение внутрикишечного давления с «облегчением» сброса желчи при изменении градиента давления.

    При лечении гипофункции ЖП используют препараты, усиливающие его моторику. С этой целью могут использоваться холеретики, к числу которых относятся препараты, содержащие желчь и желчные кислоты (аллохол, дегидрохолевая кислота, лиобил, холензим); синтетические препараты (оксамид, гидроксиметилникотинамид, циквалон), некоторые фитопрепараты (хофитол, фламин, холагогум, кукурузные рыльца и др.), а также холецистокинетики, такие как магния сульфат, оливковое масло и другие масла, сорбит, ксилит, холосас и др. Препараты, стимулирующие холерез или содержащие желчные кислоты, одновременно несут функцию восполнения хронической билиарной недостаточности, восстанавливая нарушенное пищеварение жиров.

    Могут также использоваться препараты с прокинетическим действием (например — домперидон, тримебутин). К этой же группе могут быть отнесены селективные блокаторы кальциевых каналов (пинаверия бромид, отилония бромид) и миотропные спазмолитики (мебеверин). Следует помнить, что действие этих препаратов в значительной степени имеет опосредованный характер (уменьшается либо тонус сфинктера Одди, либо давление в кишечнике и двенадцатиперстной кишке). Эффект всегда дозозависим, поэтому требуется подбор эффективной дозы. Иногда, при отсутствии эффекта, можно использовать лекарственные средства, уменьшающие воспаление и висцеральную гиперальгезию (нестероидные противовоспалительные препараты, трициклические антидепрессанты в малых дозах).

    Выбор препарата является очень важным, если не главным вопросом. Он, в частности, зависит от требуемой скорости получения эффекта. Если эффект должен быть быстрым, то лучше использовать холекинетики (значение имеет и доза препарата), а если быстрота наступления эффекта не имеет первостепенного значения, то предпочтение следует отдавать «желчесодержащим» препаратам. В случаях, когда одновременно требуется обеспечить и противовоспалительный эффект, — выбор должен быть сделан в пользу синтетических препаратов, но курс лечения должен быть продолжительным. При наличии сопутствующей патологии печени, билиарной дисфункции и хронической билиарной недостаточности — препаратом выбора является хофитол, который обладает протективным эффектом, холеретическим и за этот счет нормализующим моторные расстройства. Наши данные подтверждают его высокую эффективность и к тому же он обладает эффектом снижения уровня холестерина, при этом не блокируя его синтез, а усиливая метаболизм его и синтез желчных кислот; при наличии камней в желчном пузыре препаратом выбора является одестон, так же как и у больных после холецистэктомии.

    При обострении хронического холецистита и затяжном течении лечение, как правило, проводят в стационаре, в фазе ремиссии -- в поликлинике, профилактории, санатории. Лечение направлено на устранение боли и дискинетических расстройств, подавление инфекции и воспалительного процесса, устранение пищеварительных и обменных нарушений.

    Применяют диетотерапию, спазмолитики, анальгетики (болеутоляющие средства), антибактериальные средства, противопаразитарные препараты, холеретики и холекинетики (средства, улучшающие тонус желчного пузыря), физио- и бальнеотерапию (лечение минеральной водой), по показаниям -- оперативное лечение.

    Для устранения болевого синдрома с первых дней применяют спазмолитические средства парентерально: но-шпу, папаверин, галидор, атропин, метацин, платифиллин.

    При выраженном болевом синдроме вводят анальгин или промедол. Часто с этой целью используют комбинированный препарат баралгин. В отдельных случаях по особым показателям для купирования болевого синдрома применяют комбинированный препарат таломанал. Хорошее спазмолитическое действие на сфинктеры Люткенса и Одди оказывают препараты нитроглицеринового ряда.

    Как правило, болевой синдром при хроническом бескаменном холецистите купируется в первые 1--2 недели от начала комплексного лечения и на фоне пролонгированной терапии не возобновляется. Обычно терапия этими препаратами продолжается не менее 3--4 недель. Болевой синдром при холецистите, как известно, зависит не только от выраженности дискинетических расстройств желчного пузыря, сфинктеров билиарного тракта, но и от характера и интенсивности воспалительного процесса в желчевыводящих путях. В связи с этим раннее и достаточно длительное применение антибактериальных, а по показаниям и антипаразитарных средств при хроническом бескаменном холецистите может быть весьма эффективным и способствует в комплексе с другими терапевтическими мероприятиями ликвидации воспалительного процесса в желчном пузыре и развитию ремиссии. Целесообразно в такой ситуации применять антибактериальные средства широкого спектра действия, поступающие в желчь в достаточно высокой концентрации. Исходя из этого назначают внутрь:

    -- азитромицин (по 0,5 г 1 раз в сутки);

    -- доксициклин (по 0,05--0,1 г 2 раза в сутки);

    -- метациклин (по 0,15--0,3 г 2 раза в сутки);

    -- ампициллин (по 0,5 г 4--6 раз в сутки);

    -- фуразолидон (по 0,05 г 4 раза в день) и др.

    Лечение антибактериальными средствами проводят в среднем 8--10 дней. После 2--3-дневного перерыва с учетом выделенной из числа микрофлоры (при дуоденальном зондировании) лечение антибактериальными средствами целесообразно повторить еще в течение 8--10 дней. Некоторые препараты (эритромицин, фуразолидон) оказывают также и противолямблиозное действие.

    При лечении больных хроническим бескаменным холециститом широко используют желчегонные средства. Они делятся на две группы:

    -- холеретики (средства, стимулирующие образование желчи);

    -- холекинетики (препараты, усиливающие мышечное сокращение желчного пузыря и тем самым способствующие выделению желчи в кишечник).

    К холеретикам относят препараты, содержащие желчь или желчные кислоты (аллохол, дегидрохолевая кислота, дехолин, лиобил, холензим), ряд синтетических веществ (оксафенамид, циквалом, никодин), препараты растительного происхождения (фламин, холагон, кукурузные рыльца и др.), а также условно некоторые ферментные препараты, содержащие желчные кислоты, -- фестал, дигестал.

    К холекинетическим средствам относят холецистокинин, сульфат магния, карловарскую соль, облепиховое и оливковое масло, сорбит, ксилит, маннит, холосас.

    Большинство желчегонных средств оказывают комбинированное действие, усиливая секрецию желчи и облегчая ее поступление в кишечник. Некоторые препараты дают одновременно противовоспалительный (циквалон) и антибактериальный (никодин) эффект.

    Применение холеретиков противопоказано при выраженных воспалительных процессах в желчном пузыре и желчных протоках, гепатитах и гепатозах, и холекинетиков также при печеночной недостаточности. С учетом перечисленных противопоказаний холеретики целесообразно использовать только в фазе ремиссии хронического холецистита и то в сочетании с ферментами, а при гипотонии желчного пузыря -- с холекинетиками.

    В подобных случаях показано назначение аллохола (по 1--2 таблетке 3 раза в день после еды), никодина (по 0,5 - 1 г 3--4 раза в день до еды), циквалона (по 1 таблетке 3 раза в день после еды), фламина (по 1 таблетке 3 раза в день за 30 минут до еды), а также фестала или дегистала (по 1--2 драже 3 раза в день во время еды) и других средств. Курс лечения от 10 до 30 дней -- в зависимости от течения болезни.

    Цель занятия.

    1. Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику ЛС, влияющих на гепато-билиарную систему:

    а) гепатопротекторы: витамины группы В, аскорбиновая кислота, липоевая кислота, силибор, силимарин, легалон, карсил, эссенциале, адеметионин (гептрал);

    б) усиливающие образование желчи (холеретики, холесекретики): аллохол, холензим, лиобил, хологоум (кислота дегидрохолевая), урсодезоксихолиевая кислота, оксафенамид, циквалон, никодин, экстракт бессмертника сухой, фламин, экстракт кукурузных рылец жидкий, холосас, холагол, хофитол, галстена;

    в) усиливающие выделение желчи из желчного пузыря в кишечник (холекинетики): атропин, платифиллин, папаверин; сорбит, ксилит, сульфат магния.

    2. Усвоить фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику ЛС, применяемых при болезнях поджелудочной железы:

    • Ферментные препараты (Панкреатин, панзинорм, креон);

    • Антиферменты (контрикал, гордокс);

    • Спазмолитики

    3. Знать основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия при: гепатитах, циррозах печени; холангитах; дискинезиях желчного пузыря; холециститах; желчекаменной болезни; желчной (печеночной) колике, приостром и хроническом панкреатите.

    4.. Уметь:

    а) выбрать конкретному больному с указанной патологией необходимое ЛС, выделить критерии терапевтической эффективности и безопасности;

    б) назначить комбинированную терапию;

    в) обосновать и оказать ургентную дифференцированную медикаментозную помощь при приступе печеночной колики. При остром панкреатите.

    Задание для самопроверки исходного уровня.

                1. Этиология, патогенез, классификация гепатитов, холецистита, дискинезии желчевыводящих путей. Острого и хронического панкреатита.

                2. Сформулируйте основные клинико-лабораторные симптомы желчной колики

                3. Сформулируйте основные клинико-лабораторные симптомы недостаточности (внешнесекреторная) поджелудочной железы - первая стадия (начальная, скрытая), вторая стадия - выраженная панкреатическая недостаточность (частые или постоянные поносы, стеаторея, креаторея, амилорея), третья - дистрофическая;

                4. Перечислите патогенетические механизмы гепатитов, цирроза печени, являющиеся объектом воздействия гепатотропных ЛС.

                5. Назовите этио-патогенетические факторы холециститов, определяющие применение и выбор ЛС.

                6. Охарактеризуйте патогенез нарушений желчеотделения и пути фармакологического воздействия с учетом указанных факторов.

                7. Укажите основные клинико-лабораторные критерии эффективности применения гепатотропных ЛС; желчегонных ЛС.

                8. При каких гепатитах и холециститах противопоказано применение желчегонных средств?

                9. Назовите основной патогенетический фактор развития желчной колики и его влияние на выбор ЛС для ее купирования.

                10. Перечислите и дайте клинико-фармакологическую характеристику гепатотропных ЛС.

                11. Объясните механизм действия холекинетических ЛС с учетом патогенетических факторов дискинезии желчевыводящих путей.

                12. Сформулируйте и обоснуйте ургентную помощь при печеночной колике, при остром панкреатите.

    Контрольные вопросы изучаемой темы:

                1. Улучшение каких процессов фармакокинетики Вы ожидаете при использовании гепатотропных ЛС?

                2. Объясните особенности фармакодинамики эссенциале. Выберите и обоснуйте способ введения.

                3. Дайте разъяснения о возможных последствиях применения метаболизирующихся ЛС при снижении функции печеночных клеток.

                4. При желчекаменной болезни возможен консервативный метод лечения. Объясните его патогенетические механизмы, назовите соответствующие ЛС.

                5. Что объединяет следующие ЛС: аллохол, лиобил, холензим?

                6. Укажите особенности действия холензима.

                7. Назовите важнейшие холеретики растительного происхождения.

                8. Выбор холекинетических ЛС зависит от клинико-патогенетических особенностей дискинезии желчевыводящих путей. Обоснуйте выбор холекинетика в каждом варианте течения заболевания.

                9. При некоторых видах дискинезии желчевыводящих путей возникает необходимость комбинированного применения желчегонных средств. Назовите этот вариант дискинезии, составьте план комбинированного лечения. Можно ли избежать полипрагмазии?

                10. Составьте план ургентной помощи при печеночной колике. Какой препарат нельзя применять в этом случае, объясните причину.

    Перечень практических работ.

    А. Домашнее задание.

    1. Выписать рецепты на ЛС (таблетки и/или ампулы), представленные в разделе «Цель занятия», указать точку приложения действия, спектр болезней (синдромов), показанных к их назначению.

    2. Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации ЛС.

    Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.

                1. Прокурировать тематического больного в палате.

                2. Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.

                3. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подбору курируемому больному базисного ЛС и обоснованию назначения комбинированной медикаментозной терапии.

                4. При субъективном и объективном исследовании больного выделить признаки, характеризующие нарушение функции печени и желчеотделения. Написать клинический диагноз заболевания.

                5. Определить группу ЛС, необходимых больному.

                6. На основании теоретических данных фармакодинамики и собственных наблюдений выбрать лекарственный препарат курируемому больному.

                7. Выбрать оптимальный режим дозирования лекарственного препарата с учетом особенностей фармакокинетики, патогенеза заболевания, способа введения, возраста, массы тела.

                8. Выделить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности и безопасности примененного ЛС, осуществить оценку.

                9. Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты безопасной комбинации ЛС.

                10. Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных больному, и наметить план выявления их на ранних стадиях.

                11. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.

                12. Составить план ургентной медикаментозной помощи при печеночной колике остром панкреатите.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач.

    1. Больной А., 34 лет, поступил в клинику с жалобами на приступообразные боли в левом подреберье, которые появляются после нарушения диеты. Боль носит опоясывающий характер, сопровождается тошнотой, рвотой, поносы сменяются запорами, отмечается общая слабость. При пальпации живота отмечается болезненность в левом подреберье. Приступы сопровождаются повышением амилазы крови и диастазы мочи, лейкоцитозом и повышением СОЭ. Какому заболеванию вероятнее всего соответствует описанная клиническая картина? Ваши рекомендации относительно тактики обследования и лечения данного пациента. Выпишите рецепты.

    2. Больной А., 34 лет, поступил в клинику с жалобами на приступообразные боли в левом подреберье, которые появляются после нарушения диеты. Боль носит опоясывающий характер, сопровождается тошнотой, рвотой, поносы сменяются запорами, отмечается общая слабость. При пальпации живота отмечается болезненность в левом подреберье. Приступы сопровождаются повышением амилазы крови и диастазы мочи, лейкоцитозом и повышением СОЭ. Какому заболеванию вероятнее всего соответствует описанная клиническая картина? Ваши рекомендации относительно тактики обследования и лечения данного пациента. Выпишите рецепты.

    3. Заполнить таблицу „Направления фармакотерапии хронического панкреатита”.

    Направления фармакотерапии

    Группы лекарствен-

    ных средств

    Препараты, доза, путь введения

    1. Диета

    2. Коррекция экзокринной недоста-

    точности

    3. Коррекция эндокринной недоста-

    точности

    4. Купирование болевого синдрома

    4. Больная, 38 лет, массой тела 65 кг, поступила в терапевтическое отделение в связи с обострением хронического холецисто-панкреатита. Больную мучают боли в эпигастрии, повторные рвоты с желчью, резкая слабость, головокружение. Объективно: бледна, холодная, липкий пот. Дыхание частое, поверхностное. АКД - 100/50 мм рт. ст.. ЧСС - 92 в 1 мин. Живот болезненный в верхнем половине, симптомы раздражения брюшины отсутствуют, перис-тальтика сохранена. Дежурный врач назначил лечение холинолитиками, спазмолитиками, ненаркотическими аналгетиками (все препараты вводятся парентерально), кроме того, внутривенно вводится 200 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия. Вопреки ожиданию врача после проведенных мероприятий состояние больной ухудшилось. Усилились тошнота, рвота, слабость, головокружение, АКД - 90/50 мм рт. ст., ЧСС 106 в 1 мин.

    Объясните причину ухудшения состояния. Что не учел дежурный врач? Тактика лечения

    5. При снижении функции печеночных клеток изменяются многие процессы фармакокинетики.

    Объясните клинические эффекты пропранолола, обладающего пресистемной элиминацией, у больного циррозом печени. Объясните фармакокинетические особенности применения теофиллина, фенобарбитала, клиндамицина, обладающих низким печеночным клиренсом.

    6. У больного с портальным циррозом печени развилась правостороння нижнедолевая пневмония. Применение пенициллина в дозе 1 млн 6 раз в сутки не дало эффекта и на третьи сутки врач принял решение начать лечение эритромицина фосфатом в дозе по 0, 2 гр 2 раза в сутки внутривенно. Дайте оценку ситуации.

    7. Выберите препарат для лечения тяжелой стафилококковой пневмонии у больного с хроническим гепатитом: бензилпенициллина натриевая соль в суточной дозе 20 млн; бензилпенициллина натриевая соль в суточной дозе 40 млн; доксициклин; рифампицин; цефазолин. Дайте объяснения вашим действиям.

    8. Больная 20 лет, студентка, год назад перенесла болезнь Боткина, жалуется на приступообразные боли в правом подреберье. Объективно: резко выражена болезненность при пальпации желчного пузыря. При холецистографии отмечено увеличение желчного пузыря и замедление эвакуации. При УЗИ органов брюшной полости исследование желчного пузыря показало, что после пробного завтрака желчный пузырь опорожнился на 20% от исходного объема.

    Ваш диагноз? Вариант заболевания. Какие препараты, влияющие на функцию желчного пузыря показаны больной?

    9. Больная 56 лет, с избытком массы тела, обратилась к терапевту в поликлинику с жалобами на боли в эпигастрии и правом подреберье, усиливающиеся после жареной пищи, отрыжку, сухость во рту по утрам. Объективно: сердце, легкие – без особенностей. Живот умеренно вздут, мягкий при пальпации. Симптом Ортнера отрицательный. Положительный симптом Кера, френикус – симптом. Отеков нет.

    Ваш предварительный диагноз? Какое важнейшее обследование нужно назначить больной и для какой цели. Наметьте план лечения и объясните его этапы.

    10. Больной 23 лет, с хроническим бескаменным холециститом произведена холецистография с определением функции. Выявлена гипомоторная гипокинетическая дискинезия желчного пузыря. Назначьте лечение.

    11. В хирургическое отделение поступила женщина 59 лет с острым болевым синдромом на фоне обострения панкреатита. Какой аналгетик необходимо назначить для купирования приступа?

    8. Больная 55 лет предъявляет жалобы на тупые боли в правой подреберной области, горечь во рту. С 35 лет страдает хроническим холециститом. Год назад во время проведения ульразвукового исследования в желчном пузыре обнаружены единичные конкременты – 4-5 мм. Какой холекинетический препарат противопоказан больной?

    12. Больная 53 лет, на протяжении последних 15 лет страдает хроническим холециститом. В настоящее время в связи с обострением течения заболевания (горечь во рту, тошнота, тупая боль в правом подреберье) проведено контрольное ультразвуковое исследование желчного пузыря. Выявлен единичный конкремент размером до 6 мм. От оперативного лечения отказывается. Какое лекарственное средство адекватно для больной?

    13. После перенесенного острого вирусного гепатита у больного 46 лет сохраняются боль и тяжесть в правом подреберье, увеличение размеров печени, повышение уровня сывороточных АЛТ и АСТ, как маркеров наличия синдрома цитолиза гепатоцитов. Выберите необходимое больному лекарственное средство для стабилизации мембранной проницаемости:

    ТЕСТЫ

    1. У больного, 20 лет, который обследуется и лечится в гастроэнтерологическом отделении, установлен диагноз аутоимунный гепатит. Какая группа препаратов входит в базисную терапию данного заболевания?

    1. *Глюкокортикоиды и цитостатики.

    2. Анаболические стероидные препараты.

    3. Антибактериальные препараты.

    4. Гепатопротекторные препараты.

    5. Витамины.

    2. У больного мелкоузловой цирроз печени. На протяжении последних 2-х лет, появилась одышка, отёки на нижних конечностях, асцит. Больной принимал гепатопротекторы и глюкокортикоиды. Какую комбинацию лекарств наиболее целесообразно назначить?

    1. Верошпирон + аскорутин.

    2. Нерабол + фурасемид.

    3. Лидокаин + гипотиазид.

    4. Альбумин + аскорутин.

    5. *Верошпирон + фуросемид.

    3. Препарат для заместительной терапии при панкреатите.

    1. Бромкриптин.

    2. Церукал.

    3. *Панкреатин.

    4. Гастроцепин.

    5. Де-нол.

    4. . Препарат при панкреонерозе:

    1. Панкреатин.

    2. *Контрикал.

    3. Панзинорм.

    4. Фестал.

    5. Бетаин.

    5. В хирургическое отделение больницы поступила больная с явлениями острого панкреатита: рвотой, поносом, сильной опоясывающей болью в животе, слабостью, гипотензией, обезвоживанием организма. Какой препарат с антиферментной активностью показан больной?

    A. Адреналин

    B. Анальгин

    C. Атропина сульфат

    D. *Контрикал

    E. Натрия гидрокарбонат

    7. Больной 58 лет установлен диагноз острого панкреатита. Среди других препаратов назначен контрикал. Почему при остром панкреатите назначают контрикал?

    A. Угнетает активность гиалуронидазы

    B. Расслабляет сфинктер Одди, увеличивает выделение секрета

    C. Угнетает активность трипсина

    D. Увеличивает секрецию трипсиногена

    E. Угнетает секрецию желчи

    8. Больная, 36 лет, жалуется на общую слабость, раздражительность, тяжесть в правом подреберье, субфебрилитет. 4 года тому назад перенесла вирусный гепатит. Указанные жалобы наростали на протяжении 3-х месяцев. Объективно: печень на 3 см выступает из-под края рёберной дуги. Лабораторно: общий билирубин – 64,5 мкмоль/л: прямой – 22,7 ммкмоль/л,. Γамма-глобулины – 31 %, АСТ – 1,42 ммоль/час·л, АЛТ – 1,96 ммоль/час·л. Выявлены признаки активной репликации вируса (HBeAg – положительная реакция). Какой из препаратов наиболее эффективен для этиотропного лечения?

    1. Эссенциале-форте.

    2. Альфа-интерферон.

    3. Левамизол.

    4. Преднизолон.

    5. Карсил.

    9. У больного мелкоузловой цирроз печени. На протяжении последних 2-х месяцев, появилась одышка, отёки на нижних конечностях, асцит. Больной принимал гепатопротекторы и глюкокортикоиды. Какую комбинацию лекарств наиболее целесообразно добавить к лечению, которое проводится?

    1. Альдактон + аскорутин.

    2. Неробол + фуросемид.

    3. Лидокаин + гипотиазид.

    4. Альбумин + аскорутин.

    5. Спиронолактон + фуросемид.

    РАЗДЕЛ II. МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ К

    САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЕ СТУДЕНТОВ V

    КУРСА МЕДИЦИНСКОГО ФАКУЛЬТЕТА

    («ЛЕЧЕБНОЕ ДЕЛО», «ПЕДИАТРИЯ», «МЕДИКО-

    ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ДЕЛО»)

    ТЕМА 1. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    ТЕМА 2. КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОАЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    ТЕМА 3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    ВИДЫ ПОБОЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    ОСЛОЖНЕНИЕ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ

    Актуальность темы.

    Лекарственные средства сопутствуют человека в течение всей его жизни: от рождения до смерти. Статистика говорит, в среднем в семье среднего достатка ее члены могут заболевать каждые 3 дня. Мужчина в возрасте 20-45 лет страдает одним опасным для жизни заболеванием; в такой семье регистрируется, кроме того, 20 болезней, приводящих к временной утрате трудоспособности, 200 заболеваний без нее и 1000 периодически возникающих неприятных симптомов, что требует приема ЛС в течение всей жизни. Тем не менее, ни врачи, ни больные не могут решить вопрос о том, какой применяемый лекарственный препарат наиболее безопасен и надежен.

    В настоящее время количество лекарственных препаратов, имеющихся в арсенале врача, исчисляется десятками и сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано 18000 наименований. Число лекарственных средств быстро возросло за последние годы. Только 20-30 лет назад 60-80% применяющихся в настоящее время лекарств не было известно или не использовались. Проблема безопасности применения лекарственных средств (ЛС) становится все более актуальной. Это связано, прежде всего с тем, что в медицинской практике возрастает количество лекарственных препаратов с высокой биологической активностью, применение которых может сопровождаться возникновением побочных реакций (ПР), разных за проявлением и степенью тяжести. Сложившаяся ситуация настолько серьезна, что привела к созданию под эгидой ВОЗ международной программы по мониторингу побочных реакций/действий ЛС, участие в которой принимают более 60 стран мира, в том числе и Украина.

    Мотивационная характеристика темы.

    ЛС, применяемые при различных заболеваниях, сами по себе могут стать причиной тяжело протекающей патологии, в результате чего может быть утрачена трудоспособность и иногда наступает смерть. Известно, что частота возникновения ПР у госпитализированных пациентов составляет от 10 до 35 %, а увеличение срока госпитализации вследствие ПР – от 1 до 5,5 дней. Летальность от ПР занимает 5 место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм. В некоторых странах (например, США) экономические затраты, связанные с проведением дополнительных мер при развитии ПР, составляют 76,6 млн. долларов за год. Аналогичная ситуация характерна для многих стран Европы и Азии.

    Общественность и профессионалы впервые стали уделять внимание этой проблеме в конце 19 века. В 1870-1890 гг. были основаны комитеты и комиссии для расследования причин внезапных смертей, наступающих иногда при хлороформном наркозе. В настоящее время известно, что такой исход может наступать вследствие действия хлороформа на миокард, сенсибилизируя его к аритмогенному действию катехоламинов. В 1922 г. Был поднят вопрос в связи с желтухой при использовании сальварсана, органического мышьяка, применявшегося для лечения сифилиса. В 1937 г. В США умерли 107 человек в результате приема эликсира сульфаниламида, который содержался в качестве растворителя диэтиленгликоголь. Хотя токсическое действие растворителя ранее было известно, оно не было известно изготовителю. Это привело к созданию в США Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), которому был поручен контроль за обеспечением безопасности новых препаратов, поступающих на рынок.

    РАЗРАБОТКА, ИСПЫТАНИЯ И РЕГИСТРАЦИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    GLP, GMP, GCP-КОДЕКСЫ

    Наиболее полное выражение важности всех процессов, касающихся лекарств, нашла в формировании трех известных кодексов правил:

    GLP - good laboratory practice - качественные лабораторные исследования (или практика) - предполагает тщательное изучение нового препарата на различных животных с их современным качественным обследованием для исключения неожиданных неблагоприятных последствий при применении препарата у людей.

    GCP - good clinical practice - качественные клинические исследования (или практика) - включает основные принципы и требования к организации этих исследований, гарантирующие надежность и достоверность полученных данных и обеспечивающие защиту прав человека.

    GMP - good manufacturing practice - качественное производство, обеспечивающее выпуск лекарств, соответствующих утвержденным государственным органом стандартам.

    Очень важным обстоятельством и юридическим аспектом этой деятельности является включение основных требований GLP, GCP, GMP в законодательство большинства стран в виде “Закона о лекарствах”.

    Для рационального применения новых ЛС, достижения их максимального терапевтического действия и предупреждения побочных реакций необходимо уже на стадии испытаний получить всестороннюю характеристику препарата, данные обо всех его лечебных и возможных отрицательных свойствах.

    ДОКЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

    Одним из основных путей получения новых ЛС является скрининг биологически активных веществ. Следует отметить, что такой путь поиска и создания новых препаратов очень трудоемок — в среднем 1 заслуживающий внимания препарат приходится на 5-10 000 исследованных соединений.

    Однако случайность не может быть основным принципом отбора новых ЛС. По мере развития науки стало совершенно очевидным, что создание ЛС должно базироваться на выявлении биологически активных веществ, участвующих в процессах жизнедеятельности, изучении патофизиологических и патохимических процессов, лежащих в основе развития различных заболеваний, а также углубленном исследовании механизмов фармакологического действия. Достижения медико-биологических наук позволяют все шире проводить направленный синтез веществ с улучшенными свойствами и определенной фармакологической активностью.

    Доклиническое изучение биологической активности веществ принято разделять на фармакологическое и токсикологическое. Результаты изучения острой токсичности потенциальных лекарственных соединений дают информацию для последующих фармакологических исследований, которые, в свою очередь, определяют степень и продолжительность изучения хронической токсичности вещества.

    Цель фармакологических исследований — определение терапевтической эффективности препарата, а также его влияния на основные анатомические и физиологические системы организма. В процессе изучения фармакодинамики вещества устанавливают не только его специфическую активность, но и возможные побочные реакции, связанные с фармакологической активностью. Действие исследуемого препарата на здоровый и больной организм может различаться, поэтому фармакологические испытания должны проводиться на моделях соответствующих заболеваний или патологических состояний. При токсикологических исследованиях устанавливают характер и выраженность возможного повреждающего воздействия препаратов на экспериментальных животных. В токсикологических исследованиях выделяют три этапа:

    1) изучение острой токсичности вещества при однократном введении;

    2) определение хронической токсичности соединения, которое включает в себя повторные введения препарата на протяжении 1 года, а иногда и более;

    3) установление специфической токсичности препарата — онкогенности, мутагенности, эмбриотоксичности, включая тератогенное действие, аллергизирующих свойств, а также способности вызывать лекарственную зависимость.

    Однако нельзя забывать, что данные экспериментального исследования на животных не гарантируют полностью безопасность препарата для человека.

    КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

    Цель клинических испытаний — оценка терапевтической или профилактической эффективности и переносимости нового фармакологического средства, установление наиболее рациональных доз и схем его применения, а также сравнительная характеристика с уже существующими лекарственными средствами.

    В процессе клинических испытаний новых фармакологических средств выделяют 4 взаимосвязанные фазы (этапы).

    Фазу I клинических испытаний называют “пристрелочной”, или “клинико-фармакологической” (англ. pilot). Цель ее — установить переносимость исследуемого препарата и наличие у него терапевтического действия. Исследования проводят на ограниченном числе больных (5-10 человек). Во многих странах I фаза клинических испытаний включает в себя изучение фармакокинетики препарата на здоровых добровольцах.

    В фазе II клинические испытания проводят на 100-200 больных. Необходимое условие — наличие контрольной группы, существенно не отличающейся по составу и численности от основной группы. Больные опытной (основной) и контрольной групп должны быть одинаковыми по полу, возрасту, исходному фоновому лечению (его желательно прекратить за 2-4 нед до начала испытания). Группы формируются случайным образом путем использования таблиц случайных чисел. Рандомизация, или случайное распределение, — основной способ обеспечения сравнимости основной и контрольной групп. Наиболее часто на практике проводят открытое испытание, при котором врачу и больному известен способ лечения (исследуемый препарат или препарат сравнения). При испытании “слепым” методом больной не знает, какой препарат он принимает (это может быть плацебо), а при использовании “двойного слепого” метода об этом не осведомлены ни больной, ни врач, а только руководитель испытания. Применение “слепых” методов повышает достоверность результатов клинического испытания, устраняя влияние субъективных факторов.

    Эффективность и переносимость нового фармакологического средства сравнивают с таковыми плацебо или препарата аналогичного действия, являющегося одним из наиболее эффективных в данной группе. В зависимости от целей исследования, типа исследуемого препарата, характера заболевания применяют плацебо, стандартный препарат или и то и другое. Методы, критерии оценки эффективности препарата, время измерения соответствующих показателей должны быть согласованы перед началом испытания. Критерии оценки бывают клинические, лабораторные, морфологические и инструментальные. Нередко об эффективности исследуемого средства судят по уменьшению дозы других лекарственных препаратов, например, числа таблеток нитроглицерина при стенокардии. Для каждой группы препаратов существуют обязательные (облигатные) и дополнительные (факультативные) критерии.

    Целью фазы III клинических испытаний - является получение дополнительных сведений об эффективности и побочном действии фармакологического средства. Во время этой фазы контролируемые и неконтролируемые испытания проводятся на сотнях или даже тысячах больных не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, уточняются особенности действия препарата и определяются относительно редко встречающиеся побочные реакции. Новое фармакологическое средство назначают больным, страдающим сопутствующими заболеваниями, получающим одновременно другие лекарственные средства. Изучаются особенности действия препарата у больных с нарушением кровообращения, функции печени и почек, оценивается взаимодействие нового препарата с другими средствами. Результаты клинического испытания заносятся в индивидуальную стандартную карту для каждого больного, которая содержит минимум необходимых данных. В конце исследования полученные результаты суммируются, обрабатываются статистически и оформляются в виде отчета. Соответствующие показатели, полученные за один и тот же период времени в основной и контрольной группах, сопоставляются статистически. Для каждого показателя вычисляется средняя разность за изучаемый промежуток времени (по сравнению с исходным уровнем до лечения) и оценивается достоверность отмеченной динамики внутри каждой группы. Затем сравниваются средние разности величин конкретных показателей в основной и контрольных группах для оценки различия в действии исследуемого средства и плацебо или препарата сравнения.

    После разрешения применения нового препарата в медицинской практике и его внедрения проводится фаза IV исследований — действие лекарственного средства изучается в разнообразных ситуациях на практике. При этом, как правило, особое внимание обращается на сбор и анализ информации о побочном действии изучаемых лекарственных средств.

    Еще более важным представляется изучение отдаленного эффекта препаратов на выживаемость, которое проводится у многих сотен или даже тысяч больных.

    Эффективность новых лекарств обычно сравнивают с плацебо в сопоставимых группах больных по полу, возрасту, длительности и тяжести заболевания. (Латинский термин “placebo” означает “нравиться”, “доставлять удовольствие”). Лечение в обеих группах проводят одновременно двойным слепым методом. При этом не только больной, но и лечащий врач не знают, получает ли пациент испытуемый препарат или плацебо (полную информацию имеет лишь третье лицо). Двойной слепой метод позволяет исключить влияние предвзятости на результаты лечения, так как врач не только не может оказывать психологическое воздействие на больного, но и недостаточно объективно оценивать эффект терапии.

    Современные требования к проведению клинических испытаний - Good Clinical Practice (GCP) - включают в себя обязательное соблюдение этических норм, к которым помимо решения этического комитета о проведении испытания относится и информированное согласие больного.

    Лекарственные средства сопутствуют человека в течение всей его жизни: от рождения до смерти. Статистика говорит, в среднем в семье среднего достатка ее члены могут заболевать каждые 3 дня. Мужчина в возрасте 20-45 лет страдает одним опасным для жизни заболеванием; в такой семье регистрируется, кроме того, 20 болезней, приводящих к временной утрате трудоспособности, 200 заболеваний без нее и 1000 периодически возникающих неприятных симптомов, что требует приема ЛС в течение всей жизни. Тем не менее, ни врачи, ни больные не могут решить вопрос о том, какой применяемый лекарственный препарат наиболее безопасен и надежен.

    В настоящее время количество лекарственных препаратов, имеющихся в арсенале врача, исчисляется десятками и сотнями тысяч. В нашей стране зарегистрировано 8000 наименований. Число лекарственных средств быстро возросло за последние годы. Только 20-30 лет назад 60-80 % применяющихся в настоящее время лекарств не было известно или не использовались. Проблема безопасности применения лекарственных средств (ЛС) становится все более актуальной. Это связано, прежде всего с тем, что в медицинской практике возрастает количество лекарственных препаратов с высокой биологической активностью, применение которых может сопровождаться возникновением побочных реакций (ПР), разных за проявлением и степенью тяжести. Сложившаяся ситуация настолько серьезна, что привела к созданию под эгидой ВОЗ международной программы по мониторингу побочных реакций/действий ЛС, участие в которой принимают более 60 стран мира, в том числе и Украина.

    Вы прекрасно знаете, что ЛС, применяемые при различных заболеваниях, сами по себе могут стать причиной тяжело протекающей патологии, в результате чего может быть утрачена трудоспособность и иногда наступает смерть. Известно, что частота возникновения ПР у госпитализированных пациентов составляет от 10 до 35 %, а увеличение срока госпитализации вследствие ПР – от 1 до 5,5 дней. Летальность от ПР занимает 5 место в мире после сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний легких, онкологических заболеваний, травм. В некоторых странах (например, США) экономические затраты, связанные с проведением дополнительных мер при развитии ПР, составляют 76,6 млн. долларов за год. Аналогичная ситуация характерна для многих стран Европы и Азии.

    Общественность и профессионалы впервые стали уделять внимание этой проблеме в конце 19 века. В 1870-1890 г.г. были основаны комитеты и комиссии для расследования причин внезапных смертей, наступающих иногда при хлороформном наркозе. В настоящее время известно, что такой исход может наступать вследствие действия хлороформа на миокард, сенсибилизируя его к аритмогенному действию катехоламинов. В 1922 г. Был поднят вопрос в связи с желтухой при использовании сальварсана, органического мышьяка, применявшегося для лечения сифилиса. В 1937 г. В США умерли 107 человек в результате приема эликсира сульфаниламида, который содержался в качестве растворителя диэтиленгликоголь. Хотя токсическое действие растворителя ранее было известно, оно не было известно изготовителю. Это привело к созданию в США Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA), которому был поручен контроль за обеспечением безопасности новых препаратов, поступающих на рынок.

    За 20 век произошло ряд трагедий, связанных с побочными действиями ЛС, что изменило профессиональное и общественное отношение к современным лекарствам. Крупнейшей катастрофой, потрясшей весь мир, явилась, так называемая, «талидомидовая» трагедия. В 1961 г. в Западной Германии было зарегистрировано повышение частоты фокомелии у новорожденных (деформация конечностей). Впоследствие было показано, что причиной явился талидомид, небарбитуровое снотворное, которое, как выяснилось, обладает тератогенным действием. Разумеется, не все беременные женщины, принимавшие талидомид, родили детей с деформированными конечностями, однако установлено, что в Западной Германии около 10 000 детей родились с такими уродствами, из которых выжили 5000. В Великобритании 600 детей родились с деформациями, 400 выжило. В то время тесты на тератогенность не были общепринятыми.

    Случай с талидомидом привел к протестам общественности и к учреждению по всему миру системы контроля препаратов с целью более глубокого доклинического испытания и их клинической оценки до разрешения выхода на рынок, а также повышения контроля за побочными действиями препаратов и развитию методов выявления и учета побочных реакций. В 1964 г. вступает в действие первая программа ВОЗ (WHO, 1972) по мониторингу ПД ЛС. Под эгидой ЕС создаются структурные подразделения (Фармацевтический комитет, Постоянный комитет по лекарственным препаратам для человека) осуществляющий фармакологический надзор.

    Тем не менее, время от времени происходят события, которые становится причиной дальнейшего усовершенствования методов контроля за препаратами. Например, в 1982 году был выпущен новый противовоспалительный препарат беноксапрофен. В течение 1-2 лет появились сообщения, что он вызывал повреждения печени у пожилых людей, и в некоторых случаях настолько тяжелые, что они становились причиной смерти. Дальнейшие исследования показали, что частично проблема возникла в связи с тем, что рекомендованные дозы были отработаны для молодых людей, а в основном он применялся у больных пожилого возраста, у которых метаболизм печени иной. Это наблюдение привело к осознанию необходимости испытаний на необходимом контингенте пациентов. Кроме того, это увеличило склонность производителей ЛС снимать препараты с производства при первых свидетельствах о серьезных побочных действиях. Впоследствии несколько препаратов были сняты с производства вскоре после их внедрения в клиническую практику при первых сообщениях о ПД. Особенно часто проблемы возникали с НПВС (табл.).

    СЛАЙД Трагические случаи применения ЛС связаны не только с небрежно и недосконально проведенными испытаниями, но и качеством ЛС.

    Система фармакологического надзора – это государственная система сбора, научной оценки информации о побочных реакциях лекарственных средств при их медицинском применении с целью принятия соответствующих регуляторных решений (соответственно части 5А, статьи 29А положений Фармацевтического законодательства Европейского Союза). Фармакологический надзор также отслеживает частоту возникновения побочных реакций при некорректном назначении и/или злоупотреблении ЛС [8].

    Итак, процессы создания, изучения, производства, широкого медицинского применения ЛС достаточно тесно связаны. Наиболее полное выражение высокой оценки важности всех этих процессов нашло в формировании трех известных кодексов правил, касающихся лекарств и принятых мировым сообществом:

    GLP – Good laboratory practice – качественные лабораторные исследования (практика) – доклинические исследования ЛС.

    GCP – Good clinical practice – качественные клинические исследования

    GMP – Good manufacturing practice – качественное производство ЛС.

    Экспертным органом, ответственным за все вопросы испытаний и применения ЛС в нашей стране, является Государственный фармакологический центр МЗ Украины.

    Доклинические исследования проводят на животных с обязательным сейчас изучением наряду со специфической активностью, острой, хронической токсичности, канцерогенности, аллергогенности, мутагенности, тератогенности, эмбриотоксичности биологически активных веществ.

    Клинические испытания принято проводить в 4 фазы.

    Фазу I называют «пристрелочной» (пилотной) или клинико-фармакологической (группа из 20-50 человек, здоровые или больные в зависимости от класса препарата). Цель – изучение фармакокинетики, фармакодинамики, переносимости.

    Фаза II – клиническое обследование (60-300 человек – больных). Изучение фармакокинетики, фармакодинамики, отработка эффективных доз. Обязательное условие – наличие контрольной группы. Используется случайное распределение (рандомизация) в контрольной и опытной группах. Исследование может быть открытым (известно и врачу и больному). При испытании «слепым» методом больной не знает, что он принимает, при обследовании «двойным слепым» об этом не знает ни врач, ни пациент, что увеличивает достоверность исследований.

    Фаза III подразумевает официальные клинические испытания (рандомизированные на 250-1000 человек и более) для уточнения эффективности и безопасности ЛС.

    Фаза IV включает пострегистрационное исследование (после поступления в аптеку). Проводится на 2000-10000 человек и более. Действие ЛС изучается в разнообразных ситуациях на практике.

    Клинические испытания, как правило, являются многоцентровыми, т.е. проводят не менее тремя независимыми исследованиями. Общее количество пациентов обычно более 2500.

    СЛАЙД Требования к ЛС.

    Желание человечества избавиться от страданий и мечта о продлении жизни заставляют искать лекарственные средства с терапевтическими и минимальными нежелательными, или побочными, эффектами. Сама по себе идея создания таких средств противоречива. Если препарат не может причинить некоторого вреда, маловероятно, что он способен принести значительную пользу. Кроме того, побочные реакции иногда проявляются на фоне действия на организм дополнительных факторов, или они обусловлены самой природой организма. Следовательно, нежелательные эффекты ЛС и их проявления невозможно представить в виде простого перечня в этой сложной варьирующей системе взаимосвязей, поэтому попытаемся проанализировать их.

    ТЕРМИНОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИИ

    Поэтому прежде, чем перейти к изложению мероприятиям, проводимых на Украине по фармнадзору, необходимо остановится на современной терминологии и классификации побочных реакций. Основное, побочное, нежелательное, безопасность ЛС (отсутствие серьезных и непредвиденных ПР); ПД (любая нежелательная реакция, обусловленная фармакологическими свойствами ЛС и наблюдаемая исключительно в терапевтических дозах); побочная реакция (нежелательная для здоровья опасная реакция при условии, если не может быть исключено связь между реакцией и применением лекарственного средства); побочное явление (какое-либо неблагоприятное медицинское проявление при применении ЛС у исследуемого, которое не обязательно имеет причинную связь с применением лекарственного средства (изменение лаб. данных, симптом, заболевание, совпавшее по времени с применением ЛС). Мировым сообществом принят унифицированный подход к терминам, используемым различными врачами и исследователями для решения задач фармакологического надзора: возможная ПР; достоверная ПР; непредусмотренная ПР; несерьезная ПД; предвиденная ПД; сомнительная ПР и др.

    Существует много классификаций побочных реакций ЛС и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. В основу приводимой классификации положен патогенетический принцип.

    1. Дозозависимые, органотоксические (так называемый тип А):

    А. Связанные с фармакологической активностью

    Б. При абсолютной или относительной передозировке ЛС

    В. При взаимодействии ЛС

    1. не связанные с дозой (так называемый тип Б, или непредсказуемые):

    а. Иммунологические реакции (аллергические, нарушения иммунобиологических свойств организма)

    б. Псевдоаллергические реакции

    в. Фармакогенетическая изменчивость (идиосинкразия)

    г. При местном применении

    1. При длительном применении:

    а. Адаптивные изменения

    б. при отмене ЛС (феномен «отдачи» и «отмены»)

    в. органотоксическое действие

    1. Отсроченное действие:

    а. Бластомогенное (канцерогенное)

    б. Действие, связанное с репродуктивной функцией:

    1. пониженная фертильность

    2. мутагенность

    3. тератогенность

    4. эмбриотоксичность

    5. Фетотоксичность

    6. Препараты в грудном молоке

    Побочные реакции типа А наиболее часто встречаются и, как правило, являются органотоксичными (нефро, гепато- и пр.). Они могут быть обусловлены:

    1. фармакологическими свойствами препарата, проявляющимися в терапевтической дозе, и неизбежны при проведении терапии (примеры: трициклические антидепрессанты – сухость во рту, двоение в глазах, атропин, нейролептики и пр.). Иногда нежелательное действие может быть полезным (пример). При разработке новых ЛС предпринимаются попытки увеличить специфичность препаратов.

    2. Они являются обычно следствием фармацевтических, фармакокинетических или фармакодинамических отклонений, вызывающих более сильный фармакологический эффект, превращающийся в побочное действие. Зачастую они обусловлены характером основного заболевания, фармакогенетическими особенностями пациента.

    - фармацевтическая (изменение ингредиентов лекарственных форм (в Австралии в 1961 г. вспышка интоксикации при применении фенитоина вследствие изменения одного из наполнителей), загрязненность препаратов (пирогенность, устаревшие препараты;

    - фармакокинетическая (изменение всасывания, биотрансформации, элиминации): фармакогенетически обусловленная (понятие «ацетиляторы» медленные и быстрые), заболевания печени, почек, сердца, щитовидной железы (сердечные гликозиды повышается эффект при гипотиреозе, понижается при гипертиреозе).

    - фармакодинамическая (заболевания печени, изменение вводно-солевого обмена – аритмогенность п/аритмических при гипокалиемий, сердечные гликозиды и пр.)

    3) Вследствие применения больших доз или передозировки ЛС (гипогликемия при передозировке инсулина, большие дозы пенициллина – спутанность сознания, эпилептоформные приступы.

    Для оценки токсичности ЛС введено понятие терапевтической широты действия (или терапевтический индекс). Некоторые примеры наиболее часто используемых препаратов с узкой широтой терапевтического действия:

    • антикоагулянты (варфарин, гепарин);

    • гипогликемические (инсулин, производные сульфонилмочевины)

    • антиаритмические (амиодарон, лидокаин)

    • сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин)

    • аминогликозидные антибиотики (гентамицин, неомицин)

    • пероральные контрацептивы

    • цитотоксические и иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, азатиоприн и пр.)

    • антигипертензивные препараты (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента)

    Побочные реакции при взаимодействии ЛС (фармаконетические и фармакодинамические)

    Побочные реакции типа В включают:

    1. нарушения иммунобиологических свойств организма (изменение нормальной микрофлоры при применении антибиотиков, изониазида и пр.; глюкокортикоиды, иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, приводя к развитию инфекционных заболеваний и пр.)

    2. иммунологические (аллергия на препарат). Факторы, провоцирующие аллергию могут связаны как с препаратом (макромолекулы, полипептиды (инсулин), декстраны, являющиеся иммуногенными), так и пациентом (отягощенный аллергологический анамнез (экзема, астма и пр.). Выделяют различные типы иммунопатологических реакций (анафилактический шок пр.). С клинической точки зрения рассматривают следующие синдромы: повышение температуры тела, высыпания (эритема – антибиотики, тиазидыне мочегонные и пр., фотосенсибилизация – тетрациклины, производные сульфонилмочевины и пр.), болезни соединительной ткани (новокаинамид, апрессин – красная волчанка), болезни крови (анемии), болезни органов дыхания.

    3. Условно в эту группу относят и псевдоаллергические реакции. Термин подразумевает реакции сходные за проявлениями на аллергические, но не имеющие в основе своего развития и иммунных изменений. Например, астма и высыпания на коже, вызванные аспирином. Ампициллин и амоксициллин вызывает эритематозные высыпания на коже, которые напоманают токсическую эритему при пенициллиновой гиперчувствительности. Однако, они имеют отличительные особенности: возникают на 10-14 день (пенициллин на 7-10), могут не повторяться).

    4. фармакогенетически обусловленные изменения. К ним относится идиосинкразия – генетически обусловленная патологическая реакция на определенный лекарственный препарат. Как правило, они обусловлены наследственными дефектами ферментных систем. Известны многочисленные примеры. При лечении сульфаниламидами или примахином больных с дефицитом глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы – гемолитическая анемия; дефицит метгемоглобинредуктазы при лечении нитратами – к метгемоглобинемии, злокачественная гипертермия под влиянием наркотиков и пр.

    Побочные реакции, выделенные в 3 группу, могут быть связаны как дозой, так и продолжительностью применения ЛС. Хронические заболевания требуют длительного применения ЛС, что естественно сказывается на эффективности терапии.

      1. Могут возникать адаптивные изменения. Так, длительный прием бета-адреномиметиков при бронхиальной астме или бета-адреноблокаторов при гипертонической болезни приводит к снижению чувствительности рецепторов. Длительный прием психотропных может привести к развитию толерантности и зависимости.

      2. С этим связано и формирование феноменов «отдачи» (снотворные) и «отмены» (глюкокортикоиды)

      3. К другим побочным реакциям при длительном применении можно отнести ряд органо- и системных токсических эффектов: хлорохин –кератопатию (1-2 мес у 30-70 % больных), ретинопатию и слепоту; амиодарон – легочной фиброз, невропатии, повреждение роговицы и пр.; фенацетин – нефроз и пр.)

    К 4 группе отнесены отдаленные побочные реакции: канцерогенность, мутагенность, тератогенное, эмбриотоксическое (до 12 недель), фетотоксическое действия. Снижение фертильности (потенции, бесплодие).

    Как уже говорилось, бывает трудно дифференцировать побочное действие лекарственного средства. Разработаны степени достоверности связи ПР с действием ЛС:

    Определенная, Вероятная, Возможная, Условная, Сомнительная.

    Непредвиденная.

    Экспертами ВОЗ были выявлены основные факторы, способствующие возникновению побочных реакций/действий ЛС:

    1. Факторы, не связанные с действием лекарства:

    • особенности организма больного (возрастные, половые, генетические, склонность к аллергическим реакциям, специфика хода заболевания, вредные привычки и пр.);

    • внешние, относительно больного, факторы (проводимая врачом фармакотерапия, экологические, рабочие условия и др.).

    2. Факторы, связанные с действием лекарства:

    • особенности клинико-фармакологической характеристики ЛС;

    • адекватность выбора препарата;

    • метод применения препарата;

    • взаимодействия ЛС при полипрагмазии.

    3. Факторы, связанные с качеством лекарства:

    • субстандартные ЛС;

    • фальсифицированные;

    В настоящее время основными путями решения проблемы безопасности применения ЛС являются:

      • развитие оптимальной системы контроля за безопасностью применения ЛС;

      • производство и выпуск на фармацевтический рынок новых более качественных и безопасных ЛС.

    Естественно, что последнее зависит, прежде всего, от эффективности проведения доклинических и клинических испытаний. Таким образом, первостепенное значение приобретает фармакологический надзор, особенно в странах, где зарегистрованы тысячи ЛС.

    В настоящее время существует несколько методов сбора и анализа информации о ПР/ПД ЛС как на регистрационном, так и на пострегистрационном этапах Официальные клинические испытания, позволяющие выявлять только часто возникающие ПР/ПД, так как проводятся на ограниченном числе больных (до 300). Частота ПР составляет 1:200.

    1. Эпидемиологические исследования, проводимые после разрешения ЛС к широкому применению (в группах больных от 5000 до 20000 или оценка каждого случая ПР). Позволяют выявлять реакции, возникающие с частотой 1:5000. Проявляются, как правило, неожиданные побочные эффекты. В Англии используют рецептурный сбор информации. Очень важно.

    2. Система регистрации отдельных сообщений о побочных эффектах. Зависит от интуиции и желания врача.

    3. Общенациональные статистические исследования, на основании которых регистрируют детей, рождающихся с пороками развития или онкобольных.

    5. Контролируемые клинические исследования при изученные новых ЛС.

    Определение частоты и тяжести побочных реакций на лекарственные средства – трудная задача. Следует подчеркнуть, что количество пациентов при клинических исследованиях ограничено и не позволяет порой сделать окончательные выводы о безопасности исследуемого ЛС. Поэтому только при массовом производстве и медицинском применении на протяжении многих лет выясняется действительная картина токсичности ЛС.

    ВОЗ разработаны специальные методы наблюдения и подходы по объективному выявлению побочных реакицй ЛС:

    1. Эпизодические случайные сообщения. К сожалению, зависит от желания доктора. Однако, благодаря таким сообщения было установлено токсичность фторотона (желтуха), хлорамфеникола (анемии).

    2. Добровольные организованные сообщения (в Украине – форма 137/о). Каждого врача обязывают сообщать о подозрении относительно ПД. На этой стадии не имеет значения, является ли подозреваемая реакция полностью подтвержденной, поскольку система приспособлена к уточнению сообщений, когда выводы делаются на накоплении и анализе сообщений. Особенно следует обращать внимание на реакции при использовании новых препаратов, на все вакцины, и конечно же, реакции на любой препарат, когда подозреваемая побочная реакция является серьезной, приводящей к смерти или угрожающей жизни больного. В этой системе имеется ряд недостатков. Например, трудно выявить ПР, о существовании которой Вы не подозреваете. Далее, естественно желание сообщить о той, о который Вы только слышали, и не сообщать известные всем. Третье, к сожалению, нерегулярность сообщений вследствие обыкновенной лености. Однако, необходимо понимать полезность и важность такой формы сообщений.

    3. Другие системы организации наблюдений на этапах широкого клинического использования ЛС: регистрация определенных побочных действий ЛС; проспективные исследования (в группах пациентов); ретроспективные исследования (изучение выявленных случаев); популяционная статистика; обобщение информации из всех источников регистрации побочных действий ЛС (записи врачей).

    Преимущества и недостатки различных постмаркетинговых типов наблюдений за лекарственными средства (табл.)

    Методы получения сообщений о побочных действиях ЛС классифицируются:

    1. Спонтанные сообщения позволяют проводить контроль побочных действий всех ЛС, разрешенных к клиническому применению в стране. При этом, сроки изучения побочных реакций не ограничены, существует возможность распределения пациентов по необходимым группам, что требует незначительных затрат на исследование.

    2. Активный мониторинг стационаров базируется на том, что собираются демографические, социальные и медицинские данные на всех пациентов, поступающих в стационар.

    3. Рецептурный мониторинг основывается на систематическом сборе и анализе рецептов, выписываемых на новое ЛС. При этом, устанавливается контакт с врачом, который лично сообщает о побочном действии препаратов.

    4. Изучение в группах проводится в определенных группах пациентов, применяющих соответствующее ЛС; при этом, проводится сравнительный анализ эффективности и безопасности фармакотерапии с контрольной группой людей.

    5. Сравнительное изучение основывается на отборе пациентов, для которых характерна определенная отрицательная реакция при назначении ЛС, а также отборе пациентов, у которых отсутствует определенная отрицательная реакция при применении соответствующего ЛС.

    Согласно международной программе ВОЗ данные каждой страны о нежелательных реакциях на ЛС поступают в ее Центр информации в г.Упсала (Швеция). В настоящее время в нем содержится уже около 2 млн таких сообщений.

    В нашей стране государственная система фармакологического надзора регламентирована Законом Украины «Про ліки» (1996). Учитывая важность и масштабность проблемы безопасности применения лекарств и с целью организации постаянного и своевременного поступления сведений о ПР, на основании Закона Украины “Про ліки” в 2000-2001 гг. были приняты нормативные документы МЗ Украины – приказы: № 347 от 19.12.2000 г., № 51 от 28.02.2001, № 292 от 16.07.2001 г., которые обязують медицинских работников осведовлять государственные структуры здравоохранения о виявленных и подозреваемых случаях ПР/ПД ЛС.

    Осуществление контроля за побочными действиями ЛС и проведение научной оценки получаемых данных возложено на Государственный Фармакологический Центр МЗ Украины (ГФЦ). В его составе создано специальное подразделение – отдел фармакологического надзора, куда в обязательном порядке должна поступать вся информация по побочным реакциям ЛС от:

        • врачей, фармацевтов и медицинских работников независимо от ведомственного подчинения и форм собственности;

        • производителей/собственников регистрационного удостоверения или их уполномоченных представителей;

        • уполномоченных международных организаций (ВОЗ, ЕС и т.п.);

        • медицинских информационных источников и научных изданий;

      • общественных организаций, представляющих интересы потребителей лекарственных средств, а также граждан;

      • комиссий по вопросам биоэтики (в том числе, во время клинических испытаний ЛС);

      • региональных отделений ГФЦ.

    Информация присылается ежемесячно в виде специальных форм, разработанных МЗ Украины отдельно:

      • для исследователей, проводящих клинические испытания;

      • врачей (форма 137/о);

      • производителей ЛС.

    Для четкого и своевременного сбора сведений о побочных реакциях ЛС приказом Директора ГФЦ в каждом регионе страны назначены инспектора, ответственные за выполнение этой работы. В их обязанности входит оказание организационно-методической помощи управлениям здравоохранения обладминистраций, лечебно-профилактическим учреждениям, пр.

    Обеспечение сбора и предоставления данных о побочных действиях ЛС в Государственный Фармакологический Центр от учреждений здравоохранения возложено на областных терапевтов (Приказ МЗ Украины № 51 от 08.02.2001 г.).

    Для усовершенствования контроля за побочными действиями ЛС утверждена форма № 69-здоров отраслевой статистической отчетности, которую лечебно-профилактические учреждения всех профилей подают в ГФЦ не позднее 20 января, а орган управления здравоохранения области – не позднее 30 января каждого года (Приказ МЗ Украины № 292 от 16.07 2001 г.). Дополнения по побочным действиям ЛС внесены МЗ Украины также и в учетно-отчетную документацию лечебно-профилактических учреждений.

    ГФЦ анализирует соответственно указанным срокам полученную информацию, готовит информационные сообщения, аналитические обзоры, экспресс-информацию, методические рекомендации, предложения МЗ Украины относительно изменений в инструкциях по медицинскому применению и обороту лекарственных средств и др. Отчеты о подозреваемых серьезных побочных реакциях ГФЦ направляются в ВОЗ, а копии – в Агентство ЕС.

    За период 1996-2001 гг. в отдел фармнадзора поступило 822 карты спонтанных сообщений, среди них 52% случаев про подозреваемую ПР/ПД на ЛС отечественного и 48% – заграничного производства. Наиболее частое отмечали ПР при применении ССС ЛС (26%) и антимикробных препаратов (21%). Среди проявлений ПР ЛС преобладали аллергические реакции со стороны кожи (33%), симптомы заболеваний ЖКТ (23%) и ССС (17%). 47% ПР регистрировали при применении комплексной фармакотерапии (до трех ЛС).

    1. О чем нужно сообщать:

    Необходимо сообщать о ПР/ПД зарегистрированных в Украине препаратов, их нежелательное влияние на плод и новорожденных в период беременности и лактации, а также об осложнениях в результате злоупотребления лекарством и формировании зависимости от них.

    Сообщения должны содержать информацию о:

    • неизвестные и непредвиденные ПР ЛС (характер или степень которых не отвечает имеющейся информации про ЛС в листе-вкладыше и/или инструкции для медицинского применения ЛЗ);

    • серьезные ПР/ПД (любые неблагоприятные, опасные для жизни ПР, которые возникают при медицинском применении ЛС и приводят к госпитализации или увеличению срока госпитализации, инвалидизации, смерти, вызывают аномалии развития плода);

    • результатах наблюдений, при которых есть четкие доказательства, что препарат вызовет предвиденные ПР (например, развитие аллергической реакции на повторное назначение препарата);

    • нежелательные явления при взаимодействии ЛС.

    Кроме информирования о клинических проявлениях ПР, следует сообщать также об изменениях лабораторных показателей, осложнениях хода заболевания, которое может быть связано с приемом ЛС.

    2. Как следует сообщать:

    Для предоставления информации используют специальную форму карты-сообщения №137о, которая содержит информацию о пациенте, описании подозреваемой ПР/ПД (время появления, курс лечения, результаты обследования, следствие), данные о подозреваемом ЛС, все другие назначаемые ЛС (включая препараты для самолечения), факторы риска, имя и адреса лица, с которой можно связаться на случай необходимости уточнение сообщений. Конфиденциальность информации гарантируется.

    Необходимо подчеркнуть, что предоставление сообщения про подозреваемые нежелательные ПР/ПД ЛС не только не вызовут никаких административных отрицательных мероприятий, а, наоборот, свидетельствуют о высоком профессионализме врача.

    3. Кто должен сообщать:

    При широком медицинском применении ЛЗ про подозреваемые ПР/ПД должны сообщать врачи всех специальностей. Ежегодная информация (обобщенный отчет) о случаях ПР/ПД также может поступать от лечебного учреждения.

    4. Сроки подачи сообщений про нежелательные пд лз:

    Информация о все серьезные нежелательные, а также непредусмотренных ПР/ПД ЛС должна предоставляться на протяжении двух суток (48 ч) в ГФЦ МЗ Украины любыми средствами связи (письмо, факс, телеграмма, e-mail). Информация о все другие случаи ПР/ПД ЛС – не позднее 15 суток от их выявления.

    5. Куда должна направляться информация:

    В Одесской области разработана следующая схема – в Обласной иінформационно-аналитический центр медицинской статистики УЗ Одесской обласной госадминистрации до 3-го четверга каждого месяца:

    Однако необходимо отметить, что недостаточно регистрировать частоту побочных реакций, тип их проявлений и выраженность, хотя тщательный сбор их очень важен. Необходимо попытаться проанализировать, какие из ПР неизбежны и вызваны особенностями самого препарата или организма больного, а какие из них можно избежать при обоснованном выборе и квалифицированном применении.

    ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

    Выделяют ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ взаимодействие и ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ взаимодействие.

    Фармацевтическое взаимодействие связано с фармацевтической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. При этом имевшаяся ранее фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

    Фармакологическое взаимодействие лекарств связано с изменениями их фармакокинетики, фармакодинамики - основано на химическом и физико-химическом взаимодействии в средах организма.

    Фармакокинетическое взаимодействие – на любом этапе прохождения их через организм больного: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма, а также экскреции.

    Фармакодинамическое взаимодействие отражает изменение вызываемых каждым препаратом в отдельности процессов, связанных с реализацией эффекта. Иначе говоря, фармакодинамический тип взаимодействия основан на особенностях изменений механизмов и локализации действия используемых лекарственных средств, их основных эффектов. Если взаимодействие осуществляется на уровне рецепторов, то оно в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно лекарственное вещество может усиливать или ослаблять действие другого. Если лекарственные вещества действуют в отношении эффекта однонаправленно - это препараты синергисты (син - вместе, эрго - работа). Таким образом, синергизм сопровождается усилением конечного эффекта. Как правило, эти лекарственные вещества действуют на одни и те же рецепторы.

    Выделяют 2 варианта синергизма:

    1) Эффекты совпадают по принципу простой суммы. Суммированный (или аддитивный, - лат. - additio - прибавление). Эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов. Например, так взаимодействуют средства для наркоза (закись азота + фторотан). Аналогичен вариант аддитивного эффекта при одновременном использовании аспирина и анальгина. Если аспирин больной вынужден принимать длительное время, то нужно учесть, что Аспирин действует ульцерогенно, то есть вызывает изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, а Анальгин обладает таким нежелательным эффектом как угнетение кроветворения. Учитывая аддитивный анальгетический эффект, можно без существнного риска его возникновения снизить, существенно уменьшить дозировки обоих средств, принимаемых больным.

    2) Второй вариант синергизма - потенцирование или усиление эффекта. Данный вариант возникает тогда, когда при введении двух веществ общий эффект превышает сумму эффектов обоих средств. В качестве примера можно привести взаимодействие нейролептиков (аминазин) и средств для наркоза, взаимодействие антибиотиков и противомикробных сульфониламидов.

    Иногда выделяют третий (3) вариант синергизма, - сенситизацию. Сенситизация - когда один препарат в минимальной дозе усиливает действие другого в их комбинации (применение малых доз инсулина в сочетании с KCl увеличивает уровень проникновения калия в клетки).

    Кроме синергизма существует явление антагонизма.

    Способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффект другого называют АНТАГОНИЗМОМ, то есть в данном случае одно лекарственное средство препятствует действию другого.

    Выделяют физический, химический и физиологический антагонизм.

    Данный вид взаимодействия чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами. Примером ФИЗИЧЕСКОГО антагонизма может быть указана способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта (активированный уголь, адсорбирующий на своей поверхности яд; холестирамин).

    Иллюстрацией ХИМИЧЕСКОГО взаимодействия может быть образование комплексонов (ионы некоторых тяжелых металлов - ртути, свинца - связывает пенициламин, ЭДТА), или так взаимодействует соляная кислота желудка и бикарбонат натрия (щелочь).

    ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ антагонизм связан со взаимодействием лекарств на уровне рецепторов, о характере которого уже говорилось выше.

    По аналогии с синергизмом выделяют ПРЯМОЙ (когда оба лекарственных соединения действуют на одни и те же рецепторы) и КОСВЕННЫЙ (разная локализация действия лекарственных средств) антагонизм. В свою очередь прямой антагонизм бывает КОНКУРЕНТНЫЙ и НЕКОНКУРЕНТНЫЙ.

    При конкурентном антагонизме ЛС вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора.

    Неконкурентный антагонизм - это та ситуация, когда ЛС не может вытеснить естественный медиатор из рецептора, но образует с ним (медиатором) ковалентные связи.

    Точки взаимодействия лекарственных средств. Основная масса рецепторов расположена на наружной и внутренней стороне мембраны клетки и ее органеллах. К наиболее частым точкам взаимодействия ЛС относятся:

    1) медиаторы и гормональные рецепторы;

    2) АТФ-фаза Na /K насоса, Ca , K и Na - внутримембранные каналы.

    Цель занятия.

    1. Усвоить: Основные пути решения проблемы безопасности применения лекарственных средств в Украине.

    • Развитие оптимальной системы контроля за безопасностью применения ЛС - Система фармакологического надзора – это государственная система сбора, научной оценки информации о побочных реакциях лекарственных средств при их медицинском применении с целью принятия соответствующих регуляторных решений (соответственно части 5А, статьи 29А положений Фармацевтического законодательства Европейского Союза).

    • Производство и выпуск на фармацевтический рынок новых более качественных и безопасных ЛС. Наиболее полное выражение высокой оценки важности всех этих процессов нашло в формировании трех известных кодексов правил, касающихся лекарств и принятых мировым сообществом:

    GLP – Good laboratory practice – качественные лабораторные исследования (практика) – доклинические исследования ЛС.

    GCP – Good clinical practice – качественные клинические исследования

    GMP – Good manufacturing practice – качественное производство ЛС.

    Экспертным органом, ответственным за все вопросы испытаний и применения ЛС в нашей стране, является Государственный фармакологический центр МЗ Украины.

    • Доклинические исследования. (На животных).

    • Клинические испытания: 4 фазы.

    Фазу I - «пристрелочная» (пилотная) или клинико-фармакологическая (группа из 20-50 человек, здоровые или больные в зависимости от класса препарата). Цель – изучение фармакокинетики, фармакодинамики, переносимости.

    Фаза II – клиническое обследование (60-300 человек – больных). Изучение фармакокинетики, фармакодинамики, отработка эффективных доз. Обязательное условие – наличие контрольной группы. Используется случайное распределение (рандомизация) в контрольной и опытной группах. Исследование может быть открытым (известно и врачу и больному). При испытании «слепым» методом больной не знает, что он принимает, при обследовании «двойным слепым» об этом не знает ни врач, ни пациент, что увеличивает достоверность исследований.

    Фаза III подразумевает официальные клинические испытания (рандомизированные на 250-1000 человек и более) для уточнения эффективности и безопасности ЛС.

    Фаза IV включает пострегистрационное исследование (после поступления в аптеку). Проводится на 2000-10000 человек и более. Действие ЛС изучается в разнообразных ситуациях на практике.

    Клинические испытания, как правило, являются многоцентровыми, т.е. проводят не менее тремя независимыми исследованиями. Общее количество пациентов обычно более 2500.

    2. Знать: основные факторы, способствующие возникновению побочных реакций/действий ЛС. Понятие "широта терапевтического действия".

    Классификация побочных реакций ЛС и осложнений фармакотерапии.

    1. Дозозависимые, органотоксические (так называемый тип А):

    А. Связанные с фармакологической активностью

    Б. При абсолютной или относительной передозировке ЛС

    В. При взаимодействии ЛС

    1. Не связанные с дозой (так называемый тип Б, или непредсказуемые):

    а. Иммунологические реакции (аллергические, нарушения иммунобиологических свойств организма)

    б. Псевдоаллергические реакции

    в. Фармакогенетическая изменчивость (идиосинкразия)

    г. При местном применении

    1. При длительном применении:

    а. Адаптивные изменения

    б. При отмене ЛС (феномен «отдачи» и «отмены»)

    в. Органотоксическое действие

    1. Отсроченного действия:

    а. Бластомогенное (канцерогенное)

    б. Действие, связанное с репродуктивной функцией:

    1. пониженная фертильность

    2. мутагенность

    3. тератогенность

    4. эмбриотоксичность

    5. фетотоксичность

    6. препараты в грудном молоке.

    Задание для самопроверки исходного уровня.

    1. Эффективность проведения доклинических испытаний.

    2. Эффективность проведения клинических испытаний.

    3. Система фармакологического надзора в Украине.

    4. Система регистрации ЛС в Украине.

    5. Побочные реакции типа А - органотоксичные (нефро, гепато- и пр.).

    6. Неизбежные нежелательные эффекты при применении в терапевтических дозах (нейролептиков, антидепрессантов и др.).

    7. Понятие - специфичность ЛС препаратов.

    8. Нежелательные эффекты как следствие фармакокинетических или фармакодинамических отклонений, вызывающих более сильный фармакологический эффект, превращающийся в побочное действие.

    9. ПД как следствие, фармакогенетических особенностей пациента.

    10. Нежелательные эффекты как следствие фармацевтических изменений ингредиентов лекарственных форм - загрязненность препаратов (пирогенность, устаревшие препараты).

    11. Нежелательные эффекты вследствие применения больших доз или передозировки ЛС: гипогликемия при передозировке инсулина, большие дозы пенициллина – спутанность сознания, эпилептоформные приступы.

    12. Нежелательные эффекты вследствие нарушения иммунобиологических свойств организма (изменение нормальной микрофлоры при применении антибиотиков, изониазида и пр.; глюкокортикоиды, иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, приводя к развитию инфекционных заболеваний и пр.).

    13. Нежелательные эффекты вследствие иммунологических реакций (аллергия на препарат).

    14. Нежелательные эффекты вследствие адаптивных изменений.

    Контрольные вопросы изучаемой темы

    1. Развитие системы контроля за безопасностью применения ЛС.

    2. Требования к производству и выпуску на фармацевтический рынок новых более качественных и безопасных ЛС.

    3. Обусловленность органотоксических побочных реакций (нефро, гепато- и пр.):

    • Вследствие применения больших доз или передозировки ЛС (гипогликемия при передозировке инсулина, большие дозы пенициллина – спутанность сознания, эпилептоформные приступы; препаратов с узкой широтой терапевтического действия (антикоагулянты (варфарин, гепарин); гипогликемические (инсулин, производные сульфонилмочевины); антиаритмические (амиодарон, лидокаин); сердечные гликозиды (дигитоксин, дигоксин); аминогликозидные антибиотики (гентамицин, неомицин): пероральные контрацептивы цитотоксические и иммуносупрессивные препараты (циклоспорин, азатиоприн и пр.) антигипертензивные препараты (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента).

    • Фармакологическими свойствами препарата, проявляющимися в терапевтической дозе, и неизбежны при проведении терапии (примеры: трициклические антидепрессанты – сухость во рту, двоение в глазах, атропин, нейролептики и пр.).

    - фармацевтическими (изменение ингредиентов лекарственных форм (в Австралии в 1961 г. вспышка интоксикации при применении фенитоина вследствие изменения одного из наполнителей), загрязненность препаратов (пирогенность, устаревшие препараты.

    - фармакокинетическими (изменение всасывания, биотрансформации, элиминации): фармакогенетически обусловленная (понятие «ацетиляторы» медленные и быстрые), заболевания печени, почек, сердца, щитовидной железы (сердечные гликозиды повышается эффект при гипотиреозе, понижается при гипертиреозе).

    - фармакодинамическим (заболевания печени, изменение вводно-солевого обмена – аритмогенность п/аритмических при гипокалиемий, сердечные гликозиды и пр.).

    1. Нарушения иммунобиологических свойств организма (изменение нормальной микрофлоры при применении антибиотиков, изониазида и пр.; глюкокортикоиды, иммунодепрессанты ослабление иммунитета.)

    2. Иммунологические (аллергия на препарат). Факторы, провоцирующие аллергию:

    • связанные с препаратом (макромолекулы, полипептиды (инсулин), декстраны, являющиеся иммуногенными),

    • связанные с пациентом (отягощенный аллергологический анамнез (экзема, астма и пр.),

    • типы иммунопатологических реакций: анафилактический шок; повышение температуры тела; высыпания (эритема – антибиотики, тиазидыне мочегонные и пр.; фотосенсибилизация – тетрациклины, производные сульфонилмочевины и пр.); болезни соединительной ткани (новокаинамид, апрессин – красная волчанка), болезни крови (анемии); болезни органов дыхания.

    1. Псевдоаллергические реакции.

    2. Адаптивные изменения: длительный прием бета-адреномиметиков при бронхиальной астме или бета-адреноблокаторов при гипертонической болезни приводит к снижению чувствительности рецепторов. Длительный прием психотропных может привести к развитию толерантности и зависимости; формирование феноменов «отдачи» (снотворные) и «отмены» (глюкокортикоиды).

    3. Побочные реакции при длительном применении: органо- и системные токсические эффекты: хлорохин – кератопатия (1-2 мес. у 30-70 % больных), ретинопатия и слепота; амиодарон – легочной фиброз, невропатии, повреждение роговицы и пр.; фенацетин – нефроз и др.

    4. Канцерогенность.

    5. Мутагенность.

    6. Тератогенность.

    7. Эмбриотоксичность (до 12 недель), фетотоксичность.

    8. Снижение фертильности (потенции, бесплодие).

    9. Степени достоверности связи ПР с действием ЛС: Определенная, Вероятная, Возможная, Условная, Сомнительная. Непредвиденная.

    10. Основные факторы, способствующие возникновению побочных реакций/действий ЛС:

    1. Факторы, не связанные с действием лекарства:

    • особенности организма больного (возрастные, половые, генетические, склонность к аллергическим реакциям, специфика хода заболевания, вредные привычки и пр.);

    • внешние, относительно больного, факторы (проводимая врачом фармакотерапия, экологические, рабочие условия и др.).

    2. Факторы, связанные с действием лекарства:

    • особенности клинико-фармакологической характеристики ЛС;

    • адекватность выбора препарата;

    • метод применения препарата;

    • взаимодействия ЛС при полипрагмазии.

    3. Факторы, связанные с качеством лекарства:

    • субстандартные ЛС;

    • фальсифицированные;

    1. Путями решения проблемы безопасности применения ЛС являются:

    • Эпидемиологические исследования,

    • Система регистрации отдельных сообщений о побочных эффектах

    • Общенациональные статистические исследования,

    • Контролируемые клинические исследования при изученные новых ЛС

    1. специальные методы наблюдения и подходы по объективному выявлению побочных реакций ЛС, разработанные ВОЗ

    • Эпизодические случайные сообщения.

    • Добровольные организованные сообщения (в Украине – форма 137/о).

    • Другие системы организации наблюдений на этапах широкого клинического использования ЛС

    1. Методы получения сообщений о побочных действиях ЛС классифицируются:

    • Спонтанные сообщения.

    • Активный мониторинг стационаров.

    • Рецептурный мониторинг.

    • Изучение в группах ПР/ПД.

    Перечень практических работ:

    А. Домашнее задание.

    1. Выписать примеры развития нежелательных эффектов характерных для различных групп ЛС.

    2. Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные сочетания ЛС.

    Б.Самостоятельная работа:

    1. Прокурировать больного в палате с выраженными побочными реакциями.

    2. Изучить его историю болезни (данные осмотров специалистов, записи лечащего врача, лабораторно-инструментальные исследования), лист врачебных назначений и провести экспертную оценку назначенной больному фармакотерапии.

    3. Написать протокол самостоятельной работы (см. приложение 1) по выбору курируемому больному необходимого ЛС, обосновать назначение комбинированной медикаментозной терапии.

    6. Заполнить ф-137/о.

    7. Выбрать оптимальный режим дозирования препарата с учетом пола, возраста, массы тела, пути введения и фармакокинетики данного средства.

    Контроль рубежного уровня знаний.

    Решение ситуационных задач:

    1. Для проведения проводниковой анестезии мужчине, 35 лет, без отягощённого анамнеза было введено 2 мл 1 % раствора лидокаина. Через несколько минут у больного появилось обильное потоотделение, общая слабость, нарушение зрения, резкая бледность, тошнота, затруднение дыхания. Пульс слабого наполнения и напряжения, ЧСС – 118 в 1мин, АД – 60/20 мм рт. ст., ЧД – 28 в 1 мин.

    Какое нежелательное действие развилось у больного? Тактика лечения.

    5. Врач-интерн назначил больному с энтероколитом одновременный прием фторхинолона (ципрофлоксацин) и обволакивающего препарата (сукральфат). Заведующий отделением считает назначение ошибочным. К какому последствию приводит совместное назначение этих препаратов?

    1. К усилению токсичности фторхинолонов.

    2. К повышению риска развития почечной недостаточности.

    3. К значительному уменьшению всасывания фторхинолонов.*

    4. К усилению аллергии фторхинолонов.

    5. К усилению способности сукральфата вызывать запор.

    36. Больному с инфильтративным туберкулёзом лёгких назначено: стрептомицин, рифампицин, изониазид, пиразинамид, витамин С. Через 1 месяц от начала лечения больной начал жаловаться на снижение слуха, шум в ушах. Какой из назначенных препаратов имеет такое побочное действие?

    1. Пиразинамид.

    2. Рифампицин.

    3. Изониазид.

    4. Стрептомицин.

    5. Витамин С.

    46. Мужчина страдает хронической сердечной недостаточностью II ст.. Регулярно три раза в неделю принимает фуросемид. В связи с острой бронхопневмонией врачом назначена комбинированная фармакотерапия. На 5-ый день её проведения у больного ухудшился слух. Какой лекарственный препарат при совместном применении с фуросемидом привёл к тугоухости?

    1. Мукалтин.

    2. Линекс.

    3. Нистатин.

    4. Тавегил.

    5. Амикацин.

    84. Больной, 56 лет, пребывает в стационаре по поводу гипертонической болезни. Принимал лекарства: капотен по 25 мг трижды в сутки, адверзутен – по 1 мг 3 раза в сутки. Через 30 мин после приёма препаратов больной упал и на несколько секунд потерял сознание. Объективно: кожа бледная, влажная. Пульс – 100 в мин, ритмичный. АД 60/20 мм рт. ст. Какое осложнение возникло у больного?

    А. Анафилактический шок.

    В. Эпилептический приступ.

    С. Острое нарушение мозгового кровообращения.

    D. Ортостатический коллапс.

    Е. Острая левожелудочковая недостаточность.

    118. Мужчина, 60 лет, жалуется на одышку с затрудненным выдохом, сухой кашель. На протяжении 30 лет болеет хроническим обструктивным бронхитом. Ухудшение состояния отметил 3 недели назад, часто пользуется беротеком. Выкуривает до 1,5 пачек сигарет в день. Последний месяц лечится по поводу стенокардии принимает фенигидин, нитроглицерин, анаприлин. Объективно: температура тела – 36,40С, ЧД – 28 в мин, ЧСС – 98 в мин, АД – 120/80 мм рт ст. В лёгких дыхание везикулярное, рассеянные сухие свистящие хрипы преимущественно во время выдоха. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Что наиболее вероятно стало причиной ухудшения состояния?

    А. Курение.

    В. Прием анаприлина.

    С. Назначение фенигидина.

    D. Злоупотребление беротеком.

    Е. Обострение хронического бронхита.

    136. Мужчине, 40 лет, с гипертонической болезнью было назначено лекарственное средство, которое за 3 дня улучшило состояние больного и нормализовало АД. Через некоторое время пациент обратился к врачу с жалобами на непродуктивный кашель, который не снимался после применения противокашлевых средств и вызвал нарушение сна больного. В анамнезе обструктивных заболеваний лёгких нет. Какой препарат наиболее вероятно принимал больной?

    А. Анаприлин

    В. Эналаприл

    С. Клофелин

    D. Верапамил

    Е. Резерпин

    142. Больную, 60 лет, доставили в отделение реанимации и интенсивной терапии с диагнозом: укус осы, анафилактический шок. Какой из перечисленных препаратов является первоочередным и наиболее эффективным для оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке?

    1. Супрастин.

    2. Преднизолон.

    3. Кальция хлорид.

    4. Димедрол.

    5. Эфедрина гидрохлорид.

    147. Женщине, 32 лет, страдающей бронхиальной астмой, планируется операция холецистэктомия. Какой из перечисленных препаратов следует включить в премедикацию с целью с профилактики аллергических состояний?

    1. Седуксен.

    2. Дроперидол.

    3. Пипольфен.

    4. Аминазин.

    5. Промедол.

    169. У ребёнка, 3 лет, которого доставили в больницу, регистрируют сопорозное состояние, резкое снижение тонуса мышц, угнетение сухожильных и периостальных рефлексов, обнаружен миоз, снижение реакций зрачков на свет. Корнеальные рефлексы сохранены. Пульс частый, ослабленный. АД – 80/50 мм рт. ст. Родители подозревают, что ребёнок проглотил таблетированное лекарство. Отравлению какими таблетироваными лекарствами соответствует такая клиническая картина?

    А. Барбитуратами.

    В. β2-адреномиметиками.

    С. Транквилизаторами.

    D. Гипотензивными препаратами.

    Е. Атропиноподобными препаратами.

    185. Больной прочитал инструкцию на назначенный антибиотик, где в разделе нежелательных эффектов отмечена возможность миорелаксантного, ототоксичного, тератогенного, мутагенного эффектов. Какой препарат был назначен?

    A. Левомицетин

    B. Пенициллин

    C. Стрептомицин

    D. Левомицетин

    E. Диклоксациллин

    186. Больной принимал антибиотик для лечения хронического бронхита. На фоне приема возникли тошнота, рвота, стоматит, дерматит на коже лица и рук (фотосенсибилизация), боли в области печени. Какой препарат принимал больной?

    A. Ампициллин

    B. Тетрациклин

    C. Эритромицин

    D. Полимиксин

    E. Канамицин

    190. Больному с гипертензивным кризом был введен ганглиоблокатор - бензогексоний. Каких явлений следует опасаться после введения препарата?

    A. Угнетающего действия на центральную нервную систему.

    B. Синдрома отдачи

    C. Ортостатической гипотензии

    D. Нарушения вкусовых ощущений

    E. Диареи

    195. У больной 59 лет после лечения бронхиальной астмы таблетками изадрина появились боли в области сердца. Чем обусловлено это осложнение?

    A. Стимуляцией М-холинорецепторов

    B. Угнетением β1-адренорецепторов

    C. Стимуляцией α1 -адренорецепторов

    D. Угнетением α1-адренорецепторов

    E. Стимуляцией β1 –адренорецепторов

    199. Больной с хроническим бронхитом длительное время принимал отхаркивающую микстуру. Однако со временем у него появились насморк, слёзотечение, зуд кожи. Какой из компонентов микстуры мог вызвать указанные побочные эффекты?

    A. Терпингидрат

    B. Ацетилцистеин

    C. Настой травы термопсиса

    D. Калия йодид

    E. Натрия гидрокарбонат

    202. Больному острым бронхитом назначили отхаркивающее средства, после приёма которого возникла рвота. Какой из перечисленных препаратов мог вызвать подобное действие?

    A. Калия йодид

    B. Бромгексин

    C. Настой травы термопсиса

    D. Натрия гидрокарбонат

    E. Ацетилцистеин

    206. При лихорадке врач назначил парацетамол. Больной нарушил предписания врача и многократно увеличил дозу препарата. Чем опасна передозировка парацетамола?

    A. Аритмии

    B. Повышение АД

    C. Сонливость

    D. Острый гепатит

    E. Экстрапирамидные расстройства

    208. При передозировке аспирина применяют метод ощелачивания мочи. Этот метод направлен на то, чтобы:

    A. Угнетать секрецию кислоты в проксимальных канальцах

    B. Стимулировать секрецию кислоты в проксимальных канальцах

    C. Нейтрализовать кислоту в крови

    D. Стимулировать реабсорбцию кислоты в канальцах

    E. Угнетать реабсорбцию кислоты в почечных канальцах

    210. Больная 63 лет с артритом на фоне лечения ацетилсалициловой кислотой (аспирин) пожаловалась на тошноту, тяжесть в эпигастрии. Врач отменил аспирин и назначил противовоспалительное средство из группы оксикамов. Назовите нужный для больной препарат.

    A. Индометацин

    B. Мовалис

    C. Бутадион

    D. Вольтарен (ортофен)

    E. Ибупрофен

    212. Для лечения хронического ревматоидного артрита больной продолжительное время принимал лечебное средство. Спустя некоторое время развилась общая слабость, недомогание, некротическая ангина. В анализе крови отмечается резкое уменьшение гранулоцитов. Какой препарат мог вызвать такое осложнение?

    A. Анальгтн

    B. Димексид

    C. Пироксикам

    D. Мефенамовая кислота

    E. Парацетамол

    213. У больного 55 лет на 4-й день лечения диклофенаком натрия возникло желудочное кровотечение в результате изъязвления слизистой оболочки желудка. С чем связано ульцерогенное действие препарата?

    A. Уменьшение образования простагландина Е1

    B. Уменьшение образования лейкотриенов

    C. Уменьшение образования простагландина Е2

    D. Уменьшение образования циклических эндоперекисей

    E. Уменьшение образования тромбоксана

    215. У наркоманов после окончания действия наркотика возникают тяжелые психические, неврологические и соматические нарушения. Как называется этот симптомокомплекс?

    A. Идиосинкразия

    B. Кумуляция

    C. Сенсибилизация

    D. Абстинентный синдром

    E. Толерантность

    226. У больного с нормальным артериальным давлением развился приступ мерцательной аритмии. Для его купирования врач внутривенно ввел больному 1 мл дигоксина (на физиологическом растворе), 10 мл панангина, 10 мл новокаинамида. Через несколько минут у больного резко снизилось артериальное давление. Какое средство могло вызвать такой нежелательный эффект?

    A. Физиологический раствор

    B. Дигоксин

    C. Панангин

    D. Новокаинамид

    E. ---

    246. Для уменьшения отеков на ногах больному с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью врач назначил диуретическое средство. Через 5 дней пациент начал жаловаться на общую слабость, судороги в икроножных мышцах, на ЭКГ появились экстрасистолы. Какой из препаратов мог этому способствовать?

    A. Теофиллин

    B. Спиронолактон

    C. Триампур

    D. Этакриновая кислота

    E. Триамтерен

    247. В комплексном лечении гипертонической болезни больному был назначен мочегонный препарат. Через несколько дней АД снизилось, возникли слабость, тошнота, понос, гипокалиемия, метаболический ацидоз. Какой препарат мог вызвать такие осложнения?

    A. Спиронолактон

    B. Фуросемид

    C. Аллопуринол

    D. Триамтерен

    E. Этаперазин

    254. На фоне приема алкоголя у больного, получающего клофелин для лечения гипертонической болезни, появились признаки резкого угнетения центральной нервной системы. С чем это может быть связано?

    A. Идиосинкразия

    B. Суммация эффектов

    C. Кумуляция

    D. Потенцирование эффектов

    E. Интоксикация

    255. У больного с гипертонической болезнью при систематическом лечении антигипертензивным средство появился кашель. Какое из названных средств может быть причиной данного побочного эффекта?

    А. Празозин

    В. Дихлотиазид

    С. Верапамил

    D. Клофелин

    Е. Эналаприл

    260. У больного, длительно принимавшего глюкокортикоиды, в результате отмены препарата возникло обострение имеющегося заболевания, понижение артериального давления, слабость. Эти явления можно связать с:

    A. Сенсибилизацией

    B. Возникновением недостаточности надпочечников

    C. Привыканием к препарату

    D. Гиперпродукцией АКТГ

    E. Кумуляцией

    263. Больному с инфарктом миокарда вводили внутривенно антикоагулянт через каждые 6 часов. Через несколько дней у него возникла кровоточивость десен, носа, появились эритроциты в мочи. Какой препарат вводили больному?

    A. Тромбин

    B. Неодикумарин

    C. Викасол

    D. Гепарин

    E. Кальция глюконат

    267. Врач назначил больному препарат стрептокиназу, который имеет серьезные нежелательные эффекты. Что не относится к характерным нежелательным эффектам этого препарата?

    А. Гематурия

    В. Тромбоз

    С. Носовые геморрагии

    D. Аллергические реакции

    Е. Пирогенные реакции

    271. Какой препарат следует назначить больному, у которого из-за сыпи аллергического характера с покраснением, отеком, сильным зудом появилась бессонница?

    A. Натрия оксибутират

    B. Фенобарбитал

    C. Нитразепам

    D. Хлоралгидрат

    E. Димедрол

    275. Больная 35-ти лет после двухнедельной фармакотерапии язвы желудка обратилась к врачу с жалобами на дрожание рук, повышенный тонус мышц, скованость движений. Какой из перечисленных препаратов мог вызвать такое осложнение?

    A. Сукралфат

    B. Метоклопрамид

    C. Омепразол

    D. Висмута субцитрат

    E. Пирензепин

    286. Фармакологическая несовместимость лекарств, которая обнаруживается на уровне специфического эффекта (например, введение адреномиметиков и адреноблокаторов), называется:

    A. Физической

    B. Фармакокинетической

    C. Химической

    D. Фармакодинамической

    E. Фармацевтической

    287. Влияние определенных неблагоприятных факторов, в частности некоторых лечебных средств, которые предшествуют беременности, увеличивают риск рождения ребенка с генетическими дефектами. Как называется это действие?

    A. Эмбриотоксичный эффект

    B. Мутагенный эффект

    C. Тератогенный эффект

    D. Фетотоксичный эффект

    E. Бластомогенный эффект

    293. Одновременно с ингибиторами АПФ нельзя назначать:

    А. Бета-адреноблокаторы

    В. Блокаторы кальциевых каналов

    С. Препараты калия

    D. Тиазидные диуретики

    Е. Празозин

    294. К нежелательным эффектам ингибиторов АПФ не относят:

    А. Аллергические реакции

    В. Микро- и макропсию

    С. Кашель

    D. Гипотензивный эффект

    Е. Гиперкалиемию

    295. Бета-адренолитики можно комбинировать с:

    А. Клофелином

    В. Резерпином

    С. Пилокарпином

    D. Лозартаном

    Е. Верапамилом

    296. К нежелательным эффектам бета-адреноблокаторов не относят:

    А. Брадикардию

    В. Бронхоспазм

    С. Импотенцию

    D. Перемежающуюся хромоту, болезнь Рейно

    Е. Понижение тонуса беременной матки

    321. Первые признаки передозировки теофиллина – это:

    А. Гипертермия

    В. Кардиостимулирующее действие

    С. Гематемезис

    D. Понос

    Е. Бессонница

    322. К нежелательным эффектам кромогликата натрия не относят:

    А. Бронхоспазм

    В. Снижение кислотности желудочного сока, гастроэнтерит

    С. Кандидоз ротовой полости

    D. Першение, кашель, охриплость голоса

    Е. Сухость в горле

    345. Выберите фактор, который увеличивает риск развития нежелательных эффектов естественных глюкокортикоидов:

    А. Гипонатриемия

    В. Назначение глюкокортикоидов в физиологических дозах

    С. Совместное назначение с антигипотензивными ЛС

    D. Совместное назначение с гистамино2-блокаторами

    Е. Назначение глюкокортикоидов утром

    346. Назовите необратимое осложнение, которое может возникнуть при назначении глюкокортикоидов:

    А. Артериальная гипертензия

    В. Склонность к тромбозам

    С. Глаукома

    D. Задержка роста

    Е. «Немые язвы»

    Приложение

    ОДЕССКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

    Кафедра общей и клинической фармакологии

    Заведующий кафедрой, член-корреспондент

    АМН Украины, профессор В.И.Кресюн

    Учебно-исследовательская работа

    Студента __________________________________________________________________________________

    (фамилия, имя, отчество, курс, группа, факультет)

    Руководитель_______________________________________________________________________________

    П Р О Т О К О Л

    Исследования фармакодинамики лекарственного средства________________________________________

    (выписать международное и коммерческое название)

    Больной (Ф.И.О., возраст, масса тела) __________________________________________________________

    __________________________________________________________________________________________

    Клинический диагноз основного заболевания:____________________________________________________

    __________________________________________________________________________________________

    Осложнений основного заболевания:__________________________________________________________

    сопутствующих заболеваний: ________________________________________________________________

    Дата исследования: с____________________по __________________

    1. Лечение (представить в виде рецептов от 3-х до 5-ти наиболее значимых лекарственных средств, в том числе и избранное для анализа фармакодинамики)

    Rp.:

    2. Обоснование назначения лекарственного средства (международное, коммерческое название, химическая структура, фармакодинамика, фармакокинетика, определяющие назначение, особенности введения)

    ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

    3. Ожидаемый терапевтический эффект________________________________________________________

    ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

    4. Возможные побочные действия _____________________________________________________________

    ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

    5. Перечислить признаки, с помощью которых будет осуществляться контроль за терапевтической эффективностью ЛС

    До лечения После лечения

    Субъективные

    а)__________________________ ____________________________

    б)__________________________ ____________________________

    в)__________________________ ____________________________

    г)__________________________ ____________________________

    Физикальные

    а)___________________________ _____________________________

    б)__________________________ ____________________________

    в)__________________________ ____________________________

    г)__________________________ ____________________________

    д)__________________________ ____________________________

    Лабораторно-инструментальные

    а)__________________________ ____________________________

    б)__________________________ ____________________________

    в)___________________________ ____________________________

    г)__________________________ ____________________________

    д)__________________________ ____________________________

    6. Перечислить симптомы, с помощью которых будут контролироваться побочные действия ЛС:

    Наличие реакции у больного (появилась, нет)

    Субъективные

    а)__________________________ ____________________________

    б)__________________________ ____________________________

    в)__________________________ ____________________________

    г)__________________________ ____________________________

    Физикальные

    а)__________________________ ____________________________

    б)__________________________ ____________________________

    в)__________________________ ____________________________

    г)__________________________ ____________________________

    д)__________________________ ____________________________

    Лабораторно-инструментальные

    а)__________________________ ____________________________

    б)__________________________ ____________________________

    в)__________________________ ____________________________

    г)__________________________ ____________________________

    д)__________________________ ____________________________

    е)__________________________ ____________________________

    7. Оценка комбинированной терапии (рассмотреть целесообразность совместного назначения ведущего препарата с другими раздела № 1: фармакокинетическая, фармакодинамическая, физико-химическая, фармацевтическая совместимость)_____________________________________________

    ____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

    8. Выводы и рекомендации (эффективность, прогноз дальнейшего применения, возможность замены другими ЛС) ___________________________________________________________________________

    ______________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

    Исследование проводил_______________________________________________

    Протокол проверил___________________________________________________

    Литература:

    ОСНОВНАЯ:

    1. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум Паблишинг, 2000. – 541 с.

    2. Бертрам Г.Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х томах. – М.-СПб.: Бином-Невский диалект, 2003. – Т.1. – 612 с., Т.2. – 670 с.

    3. Давидович О.В., Давидович Н.Я. Клінічна фармакологія з рецептурою. – К.: Здоров’я, 2004. – 282 с.

    4. Клінічна фармакологія: Підручник у 2-х томах / За ред. І.К.Латогуза, Л.Т.Малої, А.Я.Циганенка. – Харків: Основа, 1995 – Т.1. – 528 с., Т.2. – 702 с.

    5. Клінічна фармакологія: Підручник для студентів вищ. Навч. Закл. У 2-х томах / За ред. І.А.Зупанця, С.В.Нальотова, О.П.Вікторова. – Харків: Вид-во НФАУ: Золоті сторінки, 2007. – Т.1. – 348 с., Т.2. – 312 с.

    6. Клінічна фармакологія: Підручник / За ред. О.Я.Бабака, І.С.Чекмана. – К.: Медицина, 2008. – 760 с.

    7. Клиническая фармакология: Учебник для ВУЗов/ Под ред. акад.РАМН, проф.В.Г.Кукеса. – М.: Гэотар Медиа, 2006. – 936 с.

    8. Клиническая фармакология: Учебник в 2-х томах / Под ред. И.А.Зупанца, С.В.Налётова, А.П.Викторова. Харьков: Изд-во НФАУ: Золотые страницы, 2005. – Т.1. – 448 с., Т.2. – 400 с.

    9. Лоуренс Д.П., Бенитт П.Н. Клиническая фармакология: Руководство в 2-х томах. – М.: Медицина, 1993. – Т.1. – 565 с., Т.2. – 701 с.

    10. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология: Учебник для студентов медицинских вузов.- СПб.: «Сотис-Мед», 2013. – 587 с.

    11. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов: в 4-х томах. – Минск: Вышейшая школа, 1997. – Т.1. – 552 с., Т.2. – 596 с., Т.3. – 464 с., Т.4. – 480 с.

    12. Фармакотерапия. Клиническая фармакология: Практическое руководство / Ф. Фон Бруххакзен, Х. Гробекер и др. / Под ред. Г. Фюльграффа, Д. Пальма; Пер. С нем. Г.И.Шаранды и р.. – Минск: Беларусь, 1996. – 689 с.

    13. Руководство по фармакологии к практическим занятиям /Под ред. П.А.Галенко-Ярошевского, А.И.Ханкоевой. – М.: Из-во РАМН, 2000. – 704 с.

    ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ:

    1. Бекетов А.И. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – Симферополь, 2001. – 230 с.

    2. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. – М.: ОАО Изд-во Бионика, 2002. – 254 с.

    3. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В.Деримедведь, И.М.Перцев, Е.В.Шуванова, И.А.Зупанец, В.Н.Хоменко; Под ред. проф. И.М.Перцева. – Харьков: Изд-во «Мегаполис», 2001. – 784 с.

    4. Грэхам-Смит Д.Г., Аронсон Дж.К. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии: Пер. с англ. – М.: Медицина, 2000. – 744 с.

    5. Давыдович О.В., Давыдович Н.Я. Клиническая фармакология и фармакотерапия в кардиологии. – Тернополь: «Підручники і посібники», 2007. – 320 с.

    6. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. – М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. – 656 с.

    7. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: Медицинское информационное агенство, 2009. – 443 с.

    8. Мавродий В.М. Неотложная интенсивная терапия. – 3-е изд., доп.- Одесса «Фотосинтетика», 2009. – 349 с.

    9. Передерий В.Г., Ткач С.М. Клинические лекции по внутренним болезням: в 2-х томах. – Киев, 1998. – Т.1. – 512 с., Т.2. – 574 с.

    10. Рациональная диагностика и фармакотерапия заболеваний внутренних органов / Под ред. проф. О.Я.Бабака. – 2-е изд., доп. – Киев, 2011. – Т.1. – 618 с., Т.2. – 454 с.

    11. Хухліна О.С., Шоріков Є.І., Квасницька О.Б., Воєвідка О.С. Клінічна фармакологія засобів, які застосовуються у гастроентерології: Навчальний посібник. – Чернівці, 2010. – 273 с.

    12. Окороков А.Н. Лечение болезней внутренних органов. - М.:Медлитература, 2002. - Т.3. - 446 с.

    13. Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. СПб.: “Элби-СПб”. – 2003. – 734 с

    14. Сумин С.А.Неотложные состояния. 3-е изд., перераб.и доп.- Москва: ООО “Медицинское информационное агентство”, 2002. – 656 с.

    15. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии / Л.В.Деримедведь, И.М.Перцев, Е.В.Шуванова, И.А.Зупанец, В.Н.Хоменко; под ред. Проф. И.М.Перцева. – Х.: Изд-во “Мегаполис”, 2001. – 784 с.

    16. Артериальная гипертензия в таблицах и схемах. Диагностика и лечение. С.Б.Шустов, А.В.Барсуков. - СПб.: "Элби-СПб", 2002. - 100 с.

    17. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Под ред. В.Г.Кукеса, А.К.Страодубцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С.201-

     Общепринятая классификация Воген-Вильямса.

    Бета-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью.

     По сути, это 4 основных механизма действия не только антибиотиков, но и других химиотерапевтических средств.

     “Инструкция об осуществлении надзора за побочными реакциями / действиями лекарственных средств” (Приказ МЗ Украины № 347 от 19.12.00 г.).

    0