
- •Одесский национальный медицинский университет кафедра общей и клинической фармакологии
- •Одесса 2014
- •Содержание
- •Введение
- •Условные сокращения
- •Раздел I. Методические рекомендации к практическим
- •Тема 1. Общие принципы клинической фармакологии: клиническая фармакокинетика, фармакодинамика лекарственных средств.
- •Тема 2. Клинико-фармакологческие подходы к обоснованию выбора,
- •Тема 3. Клинико-фармакологческие подходы к обоснованию выбора, режима дозирования, оценки эффективности и безопасности применения антиангинальных и антиишемических лекарственных средств
- •Тема 4. Клинико-фармакологческая характеристика лекарственных средств, влияющих на липидный обмен
- •Факторы риска развития атеросклероза.
- •Контрольные вопросы изучаемой темы.
- •Тема 5. Клинико-фармакологческая характеристика сердечных гликозидов и других кардиотоников с положительным инотропным эффектом и антиаритмических лекарственных средств
- •Тема 6. Клинико-фармакологическая характеристика антибактериальных и противовирусных лекарственных средств
- •Тема 7. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, применяющихся для лечения синдрома бронхиальной обструкции
- •Тема 8. Клинико-фармакологическая характеристика противовоспалительных лекарственных средств (нестероидные и стероидные)
- •1 Группа.
- •2 Группа.
- •3 Группа.
- •Перечень практических работ.
- •Контроль рубежного уровня знаний.
- •Тема 9. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на функции желудочно-кишечного тракта
- •Тема 10. Клинико-фармакологическая характеристика лекарственных средств, влияющих на функции гепато-билиарной системы и поджелудочной железы
- •1. О чем нужно сообщать:
- •2. Как следует сообщать:
- •3. Кто должен сообщать:
- •4. Сроки подачи сообщений про нежелательные пд лз:
- •5. Куда должна направляться информация:
- •Учебно-исследовательская работа
- •Литература:
Тема 3. Клинико-фармакологческие подходы к обоснованию выбора, режима дозирования, оценки эффективности и безопасности применения антиангинальных и антиишемических лекарственных средств
Актуальность темы.
Ишемическая болезнь сердца является основной проблемой в клинике внутренних болезней, в материалах ВОЗ характеризуется как эпидемия ХХ века. Основанием для этого послужила возрастающая частота заболеваний ишемической болезнью сердца людей в различных возрастных группах, высокий процент потери трудоспособности, а также то, что она является одной из ведущих причин летальности.
Ишемическая болезнь сердца одна из главных причин смерти среди населения промышленно развитых стран. Она поражает работоспособных мужчин (в большей степени, чем женщин) неожиданно, в разгар самой активной деятельности. Те, кто не умирает, часто становятся инвалидами.
Впервые критерии стенокардии предложил английский врач В. Геберден в 1772 году. Еще 90 лет назад врачи редко встречались с этой патологией и обычно описывали ее как казуистику. Только в 1910 году В.П. Образцов и Н.Д. Стражеско в России, а в 1911 году Геррик (Herrik) в Соединенных Штатах Америки дали классическое описание клинической картины инфаркта миокарда. Сейчас инфаркт миокарда известен не только врачам, но и широким слоям населения. Это объясняется тем, что с каждым годом он встречается все чаще.
Ишемическая болезнь сердца является одним из наиболее распространённых заболеваний. В Европе 10 % взрослого населения и более 20% пожилых страдают ИБС, в Украине в 2010 году зарегистрировано 5,9 млн. пациентов данным заболеванием. ИБС занимает первое место среди причин смерти населения европейских стран и составляет более 21%. Смертность от ИБС в Украине составляет 48,9% от общей смертности.
Мотивационная характеристика темы.
Ишеми́ческая боле́знь се́рдца (ИБС; лат. morbus ischaemicus cordis от др.-греч. ἴσχω — «задерживаю, сдерживаю» и αἷμα — «кровь») — патологическое состояние, характеризующееся абсолютным или относительным нарушением кровоснабжения миокарда вследствие поражения коронарных артерий.
ИБС представляет собой обусловленное расстройством коронарного кровообращения поражение миокарда, возникающее в результате нарушения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями сердечной мышцы. ИБС может протекать остро (в виде инфаркта миокарда), а также хронически (периодические приступы стенокардии).
Многообразие механизмов, определяющих характер и скорость развития и прогрессирования ИБС, объясняет существование многочисленных вариантов клинических проявлений этого заболевания, главными из которых являются внезапная сердечная смерть (ВСС), стенокардия, безболевая ишемия миокарда (БИМ), инфаркт миокарда (ИМ) и постинфарктный кардиосклероз.
К сожалению, до сих пор общепринятой клинической классификации ИБС не существует. Это связано, прежде всего, с быстро меняющимися представлениями о механизмах развития коронарной недостаточности, с наличием общего морфологического субстрата различных форм ИБС и возможностью быстрого и часто непредсказуемого перехода одной клинической формы этого заболевания в другую, а также с существованием у одного и того же больного сразу нескольких форм ИБС (например, постинфарктного кардиосклероза, стенокардии и безболевой ишемии миокарда).
Классификация ИБС
1. Внезапная сердечная смерть (первичная остановка сердца).
2. Стенокардия.
2.1. Стабильная стенокардия напряжения (с указанием функционального класса от I до IV).
2.1.1. ФК I: приступы возникают при нагрузках высокой интенсивности;
2.1.2. ФК II: приступы возникают при ходьбе более 500 м и подъеме более чем на I этаж;
2.1.3. ФК III: приступы возникают при ходьбе 100-500 м, подъем на I этаж;
2.1.4. ФК IV: приступы возникают при ходьбе менее 100 м и в покое.
2.2. Нестабильная стенокардия:
2.2.1. Впервые возникшая стенокардия (ВВС).
2.2.2. Прогрессирующая стенокардия (ПС).
2.2.3. Ранняя постинфарктная или послеоперационная стенокардия.
2.3. Спонтанная (вазоспастическая, вариантная, Принцметала) стенокардия.**
3. Безболевая ишемия миокарда.
4. Микроваскулярная стенокардия ("синдром Х”).
5. Инфаркт миокарда.
5.1. Инфаркт миокарда с зубцом Q (крупноочаговый, трансмуральный).
5.2. Инфаркт миокарда без зубца Q (мелкоочаговый).
6. Постинфарктный кардиосклероз.
7. Сердечная недостаточность (с указанием формы и стадии).
8. Нарушения сердечного ритма и проводимости (с указанием формы).
Факторы риска ИБС — это обстоятельства, наличие которых предрасполагает к развитию ИБС. Эти факторы во многом сходны с факторами риска атеросклероза, поскольку основным звеном патогенеза ишемической болезни сердца является атеросклероз коронарных артерий.
Показатели риска можно классифицировать следующим образом.
Биологические детерминанты или факторы:
пожилой возраст;
мужской пол;
генетические факторы, способствующие возникновению дислипидемии, гипертензии, толерантности к глюкозе, сахарному диабету и ожирению.
Анатомические, физиологические и метаболические (биохимические) особенности:
дислипидемия;
артериальная гипертензия;
ожирение и характер распределения жира в организме;
сахарный диабет.
Поведенческие (бихевиоральные) факторы, которые могут привести к обострению ИБС:
пищевые привычки;
ожирение, как фактор развития ИБС;
курение;
недостаточная двигательная активность, или физические нагрузки превышающие адаптационные возможности организма;
потребление алкоголя;
поведение, способствующее возникновению заболеваний коронарных артерий.
Патогенез
Согласно современным представлениям, ИБС является патологией, основанной на поражении миокарда, которое обусловлено коронарной недостаточностью (недостаточным кровоснабжением). Нарушение баланса между потребностями миокарда в кровоснабжении и его реальным кровоснабжением может быть вызвано рядом причин:
Внутрисосудные причины:
Тромбоз и тромбоэмболия венечных артерий;
Атеросклеротическое сужение просвета венечных артерий;
Спазм венечных артерий.
Причины вне сосуда:
Гипертрофия миокарда;
Тахикардия;
Артериальная гипертензия.
ИБС является групповым понятием, включающим в себя как острые, так и протекающие хронически, состояния (в том числе и рассматриваемые в качестве самостоятельных нозологических форм), которые основываются на ишемии и обусловленными ей изменениями миокарда (склероз, дистрофия, некроз), однако лишь в тех случаях, когда ишемия вызвана сужением просвета венечных артерий, которое связано с атеросклерозом, или же причина несоответствия коронарного кровотока потребностям миокарда не установлена.
Клинические формы
Для обоснования диагноза ИБС следует доказательно установить её клиническую форму (согласно классификации) по общепринятым для диагностики данного заболевания критериям. В большинстве случаев для постановки диагноза ключевое значение имеет распознавание инфаркта миокарда или стенокардии – наиболее частых и типичных проявлений ИБС, прочие клинические формы заболевания встречаются значительно реже, их диагностика затруднена.
Внезапная коронарная смерть
Первичная остановка сердца согласно предположениям связана с электрической нестабильностью миокарда. К самостоятельной форме ишемической болезни сердца её относят лишь в том случае, если основания для постановки диагноза иной формы ИБС или иной болезни отсутствуют. К примеру, смерть, которая наступила в ранней фазе инфаркта миокарда, к данной категории не относится и рассматривается как смерть в результате инфаркта миокарда. В случае если реанимационные мероприятия не проводились или не дали результата, первичная остановка сердца относится к внезапной коронарной смерти. Последняя определяется как смерть, которая наступила в присутствии свидетелей мгновенно либо не позже чем через 6 часов после начала сердечного приступа.
Стенокардия
Как форма проявления ИБС стенокардия объединяет стенокардию напряжения, которая подразделяется на:
Возникшую впервые;
Стабильную;
Прогрессирующую;
Спонтанную (т. н. «стенокардию покоя», один из вариантов – стенокардия Принцметала).
Стенокардия напряжения Данная форма заболевания характеризуется преходящими приступами загрудинных болей, которые обусловлены физической или эмоциональной нагрузкой, либо прочими факторами, которые вызывают повышение метаболических потребностей миокарда (тахикардия, повышения артериального давления). В типичных случаях появившаяся во время эмоциональной либо физической нагрузки загрудинная боль (жжение, тяжесть дискомфорт) иррадирует в левую руку и/или лопатку. Достаточно редко локализация и иррадиация болей являются атипичными. Длительность приступа тахикардии варьируется от 1-й до 10-и минут, в редких случаях до 30-и минут. Как правило, боль быстро купируется после прекращения нагрузки либо в течение 2-4 минут после сублингвального (под язык) приёма нитроглицерина.
Диагноз «стабильная стенокардия напряжения» устанавливается при устойчивом по течению проявлении болезни в виде закономерного возникновения приступов боли (либо предшествующих приступу изменений ЭКГ) на определённую нагрузку за период не менее чем 3 месяца.
Степень тяжести стабильной стенокардии напряжения характеризуется пороговым уровнем физической нагрузки, переносимой больным. Функциональный класс тяжести заболевания в обязательном порядке указывается при формулировке диагноза.
При прогрессирующей стенокардии напряжения характерно относительно быстрое нарастание тяжести и быстроты болевых приступов при уменьшении толерантности к физической нагрузке. Приступы боли возникают в состоянии покоя либо при меньшей, нежели чем ранее нагрузке, значительно труднее купируются нитроглицерином (зачастую требуется увеличение разовой дозы), а в некоторых случаях купируются лишь введением наркотических анальгетиков.
Спонтанная стенокардия Данная форма ИБС отличается от стенокардии напряжения отсутствием видимой взаимосвязи между возникновением болевых приступов и факторами, которые ведут к увеличению метаболических потребностей миокарда. Развитие приступов может проходить в состоянии покоя, без очевидной причины, зачастую в ночной период либо ранние часы, в некоторых случаях имеют выраженный циклический характер. По локализации, продолжительности и иррадиации, а также по эффективности нитроглицерина приступы спонтанной стенокардии слабо отличаются от приступов стенокардии напряжения.
Вариантная стенокардия Под стенокардией Принцметала обозначают спонтанную стенокардию, которая сопровождается преходящими подъёмами сегмента ST на ЭКГ.
Инфаркт миокарда
Данный диагноз устанавливается при наличии клинических и/или лабораторных (динамика активности ферментов) и электрокардиографических данных, которые свидетельствуют о возникновении в миокарде мелкого либо крупного очага некроза. В случае если больной при возникновении инфаркта не будет максимально оперативно госпитализирован в ОРИТ, существует возможность развития тяжелых осложнений и высокая вероятность летального исхода.
Крупноочаговый инфаркт миокарда. Трансмуральный инфаркт миокарда обоснован патогномоничными изменениями ЭКГ либо специфическим увеличением активности ферментов в сыворотке крови (лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы и т. д.) даже при нетипичной клинической картине. Перечисленные выше ферменты относятся к ферментам окислительно-восстановительных реакций и в нормальных условиях наблюдаются лишь внутри клетки. Если происходит разрушение клетки (например, при некрозе), ферменты высвобождаются и определяются в ходе лабораторных исследований. Повышение при инфаркте миокарда концентрации данных ферментов в крови называется резорбционно-некротическим синдромом.
Мелкоочаговый инфаркт миокарда Данный диагноз ставится при развивающихся изменения сегмента ST либо зубца T при наличии типичных изменений в активности ферментов, но без патологических изменений в комплексе QRS.
Постынфарктный кардиосклероз Ссылку на постынфарктный кардиосклероз в качестве осложнения ИБС вносят в диагноз не раньше, чем спустя два месяца со дня появления инфаркта миокарда. В качестве самостоятельной клинической формы ишемической болезни сердца постинфарктный кардиосклероз устанавливается при отсутствии стенокардии и иных форм ИБС, предусмотренных классификацией, с одновременным наличием электрокардиографических и клинических признаков очагового склероза миокарда (устойчивых нарушений проводимости, ритма, выявляемых на ЭКГ признаков рубцовых изменений миокарда, хронической сердечной недостаточности). Если во время отдалённого периода обследования пациента ЭКГ-признаки перенесённого инфаркта миокарда отсутствуют, диагноз может быть обоснован имеющимися в медицинской документации данными, которые относятся к периоду острого инфаркта миокарда. При постановке диагноза обязательно указывается наличие внутренних разрывов миокарда, внутрисердечного тромбоза, хронической аневризмы сердца, дисфункции папиллярных мышц сердца, а также определяется характер нарушений сердечного ритма и проводимости, указывается стадия и форма сердечной недостаточности.
Аритмическая форма Аритмия сердца либо признаки левожелудочковой сердечной недостаточности (сердечная астма, приступы одышки, отёк легкого) возникают в качестве эквивалентных характерными для спонтанной стенокардии или стенокардии напряжения приступов. Диагностирование данных форм заболевания затруднено, диагноз окончательно формируется на основании анализа совокупности результатов ЭКГ в пробах с нагрузкой, либо при данных селективной коронарографии и мониторном наблюдении.
Диагностика
Клинические симптомы
При ИБС наиболее часто встречаются жалобы на:
Связанную с физической нагрузкой либо стрессами загрудинную боль;
Сильную одышку;
Признаки сердечной недостаточности (начинающиеся с нижних конечностей отёки, вынужденной положение сидя);
Перебои в работе сердца;
Слабость;
Ощущение нарушения сердечного ритма.
Анамнез
Из данных анамнеза существенное значение имеет продолжительность и характер болевых ощущений, аритмии или одышки, их взаимосвязь с физической нагрузкой, степень физической нагрузки, которую пациент выдерживает без возникновения приступа, действенность различных лекарственных средств во время приступа (например, эффективность нитроглицерина). Очень важно выяснить наличие факторов риска.
Физикальное исследование
При проведении данного исследования могут быть выявлены признаки сердечной недостаточности (крепитация и влажные хрипы в нижних отделах лёгких, гепатомегалия «сердечные» отёки). Характерных именно для ИБС объективных симптомов, которые могли бы быть выявлены без проведения инструментального либо лабораторного обследования, не существует. При любом подозрении на ИБС требуется выполнение ЭКГ.
Электрокардиография
ЭКГ является непрямым методом исследования, которые не даёт данных о количестве погибших клеток миокарда, однако, позволяет оценить некоторые его функции. При диагностике большей части патологических состояний миокарда (гипертрофия, кардиомиопатия и некоторые иные заболевания), электрокардиография выполняет вспомогательную функцию.
Некоторые признаки острого инфаркта миокарда
Характерным признаком для трансмурального инфаркта миокарда является присутствие в ЭКГ патологического зубца Q.
В I отведении:
Наличие патологического зубца Q (>0.03c, амплитуда более чем треть амплитуды зубца R);
Наличие отрицательного зубца T.
Во II отведении наличествует патологический зубец Q (>0.03c, амплитуда более чем четверть амплитуды зубца R).
В III отведении наличествует патологический зубец Q (>0.03c, амплитуда более чем половина амплитуды зубца R).
В отведениях V1,V2 и V.3 наличествует зубец QR либо QS, а зубец Т при этом отрицательный.
В отведениях V4,V5 иV6 наличествует патологический зубец Q (>0.04с), а зубец Т при этом отрицательный.
Зубец Т даёт возможность определять стадию процесса в динамике. Например, во II отведении:
Резко положителен в острейшей стадии инфаркта («кошачья спинка», кривая Парди);
Отрицателен в острой стадии (как правило, с меньшей амплитудой);
Поднимается к изолинии в стадию рубцевания и подострую стадию, однако в большинстве случаев (если наличествует крупноочаговый инфаркт) не достигает её).
Признаком рубца в ткани миокарда является слабо выраженный отрицательный зубец Т и патологический зубец Q.
Полученные в ходе ЭКГ данные являются объективным инструментальным критерием, позволяющим определить наличие инфаркта миокарда, давность и локализацию повреждения.
Эхокардиография
Суть данного метода состоит в облучении тканей ультразвуковыми импульсами фиксированной частоты и последующем приёме отражённого сигнала. Основываясь на величине отражения, формируется картина плотности пройденных импульсом тканей. Современные аппараты обеспечивают вывод графической информации в реальном времени, помимо этого существует возможность оценить кровоток за счёт эффекта Доплера.
При ИБС эхокардиография даёт возможность оценить состояние миокарда, а также сохранность и сократительную активность клапанного аппарата сердца.
Лабораторные показатели
Ишемическая болезнь сердца является объединением нескольких заболеваний с различными биохимическими процессами. Могут иметь место нижеследующие изменения:
Характерные для инфаркта миокарда изменения. Увеличенная концентрация специфических белков (таких как тропонин, креатинфософокиназа, аминотрансферазы, миоглобин, лактатдигедрогеназа). Все белки содержатся исключительно внутри клетки. При имеющем место в результате некроза массовом разрушении клеток, данные белки попадают в кровоток и определяются в ходе лабораторных исследований.
Неспецифическая реакция на повреждения миокарда. Нейтрофильный лейкоцитоз (3-7 суток) как воспалительный процесс, проявляющийся в ответ на некротические изменения, увеличение СОЭ (7-14 суток) как отражение изменений в соотношении количества между различными фракциями белков (происходят также в основном из-за развития воспаления) и увеличение уровня АЛТ АСТ – неспецифических маркеров цитолиза.
Характерные для атеросклероза изменения. Показатели концентрации триглицеридов, холестерин липопротеидов высокой и низкой плотности, общем холестерине, концентрации аполипротеинов А1 и B, а также индекс атерогенности.
Функциональные пробы
Как правило, функциональные пробы являются различными видами физической нагрузки, которая сопровождается регистрацией относящихся к работе сердца параметров (обычно ЭКГ). Целью проведения таких проб является определение паталогии на ранних стадиях развития, когда в состоянии покоя характерные изменения ещё не развиваются, а при нагрузке человек испытывает беспокойство. Нагрузочные пробы используются для проведения дифференциального диагноза и выяснения толерантности к физической нагрузке.
Данная нагрузка может быть дана разными способами: Беговая дорожка; Велотренажер; Степ-тест; Подъём по лестнице; Ходьба на определённую дистанцию.
Прочие инструментальные методы диагностики
Ангиография и КТ-ангиография коронарных артерий представляют собой способы проведения диагностики, при которых рентгеноконтрастное вещество вводится в сосудистое русло. На фоне этого проводится серия КТ-сканов либо рентгеновских снимков, что позволяет контрастрировать сосуды миокарда и, как следствие, определить их проходимость, степень окклюзии и сохранность просвета. Это, как правило, используются при решении вопроса о необходимости и целесообразности хирургического вмешательства. Указанные исследования не являются стопроцентно безопасными, возможно развитие аллергических реакций и тяжелых (вплоть до анафилаксии) осложнений.
Внутрипищеводная электрокардиография Применяется в качестве дополнительного метода, которые позволяет оценить отсутствие или наличие дополнительных очагов возбуждения, которые не регистрируются в стандартных отведениях. Суть методики состоит во введении в полость пищевода активного электрода. Способ даёт возможность детально оценить электрическую активность атриовентрикулярного соединения и предсердий.
Холтеровское мониторирование Является методом регистрации ЭКГ в течение суток, используется для выявления нарушений в работе сердца, которые возникают периодически. Даёт возможность соотнести клинику с полученными данными.
Запись ЭКГ ведётся посредством применения холтеровского монитора – специального портативного аппарата, который пациент в течение суток носит на поясе либо на ремне через плечо. В ходе исследования пациент ведёт обычный образ жизни, отмечая в дневнике точное время и обстоятельства возникновения проблем в работе сердца. По окончанию мониторирования данные передаются на компьютер, где проходят обработку. Некоторые мониторы имеют возможность непосредственной распечатки данных исследования на ленту кардиографа.
Лечение стенокардии напряжения предусматривает использование различных групп лекарственных средств, воздействующих на те, или иные звенья патогенеза ИБС.
Классификация средств лечения ИБС
1. Антиангинальные средства.
2. Антитромботические средства.
3. Средства, улучшающие метаболизм сердечной мышцы (триметазидин, триметазидин МВ).
4. Гиполипидемические средства.
5. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА
Классификация антиангинальных средств
I. Средства, снижающие кислородный запрос миокарда:
• Нитраты.
• Сиднонимины.
• β-адреноблокаторы.
• Блокаторы кальциевых каналов (производные фенилалкиламина, бензотиазепина).
• Селективные If-ингибиторы.
II. Средства, улучшающие доставку кислорода к миокарду:
• Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина, бензотиазепина).
• Потенциаторы аденозина.
НИТРАТЫ
1. Нитроглицерин и его депо-препараты: • Нитроглицерин. • Нитро-Мак. • Тринитролонг. • Нит-Рет. • Нитронг. • Сустак. • Нитродерм. • Сустонит.
2. Изосорбида динитрат (Нитросорбид, Изо-Мак).
3. Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак).
В эндотелии сосудов образуется высокоактивное сосудорасширяющее вещество - эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ). По химической структуре ЭРФ аналогичен оксиду азота (N0). Считается, что эндотелиальная дисфункция, сопровождающая патологию коронарных и других сосудов, может быть обусловлена недостаточным синтезом ЭРФ.
Нитраты в процессе метаболизма высвобождают N0, который активирует гуанилатциклазу и повышает содержание циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в гладкомышечных клетках сосудов (схема1). Циклический гуанозинмонофосфат способствует дефосфорилированию легких цепей миозина, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры и расширению сосудов.
Схема 1. Механизм антиангинального действия нитратов на клеточном уровне: ЛЦМ - легкие цепи миозина; КЛЦМ - киназа легких цепей миозина (а - активная, н - неактивная); ФЛЦМ - фосфатаза легких цепей миозина (а - активная, н - неактивная); ГТФ - гуанозинтрифосфат; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат.
Несмотря на то, что нитраты расширяют коронарные сосуды и перераспределяют кровоток в пользу субэндокардиальных слоев миокарда, основным в механизме их антиангинального действия является снижение работы сердца и, соответственно, кислородного запроса миокарда за счет уменьшения пред- и постнагрузки. Кроме того, редуцируются явления эндотелиальной дисфункции, тормозится агрегация тромбоцитов.
Вместе с тем, NO, основной эффекторный субстрат нитратов, обеспечивает в организме важные физиологические функции, такие как регуляция сосудистого тонуса и антикоагулянтных свойств крови, влияние на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных сосудистых элементов, апоптоз. Существуют экспериментальные доказательства антиатеросклеротическое действия NО. В экспериментах нитраты нормализовали эндотелиальную функцию, уменьшали повреждение интимы сосудов и препятствовали оксидации ЛПНП.
Схема 2. Механизм действия нитратов на системном уровне
Препараты, наиболее широко применяемые в кардиологической практике, представленывтабл. 1.
Таблица 1. Фармакокинетика препаратов органических нитратов
Показания к назначению нитроглицерина
• Приступ стенокардии (сублингвально).
• Нестабильная стенокардия (сублингвально, внутривенно).
• Острый период инфаркта миокарда (как правило, внутривенно).
• Спазм коронарных артерий при коронароангиографии (внутривенно).
Эффект при сублингвальном приеме наступает через 1-3 мин, продолжается 20-30 мин.
Следует иметь в виду, что срок хранения препарата в фабричной упаковке 1 год, а после вскрытия конвалюты при правильном хранении около 1-2 мес, после чего конвалюта должна быть заменена на новую. Более удобны в этом плане аэрозольные формы нитроглицерина, лекарственное вещество в которых не имеет контакта с воздухом.
Критерии достаточности дозы препаратов нитроглицерина при пероральном (сублингвальном) приеме
• Снижение артериального давления (АД) на 10-15 мм рт. ст.
• Увеличение ЧСС на 10-15 уд./мин.
• Прирост времени нагрузки на парной велоэргометрии 2 мин и более (один тест до приема, один на максимуме действия препарата).
Для профилактики приступов стенокардии и продления антиангинального действия нитроглицерина ранее использовали препараты депо-нитроглицерина: Сустак мите (2,6 мг), Сустак форте (6,4 мг), Нитронгмите (2,8 мг), Нитронг форте (6,5 мг), Нитро-Макретард (2,5 мг, 5 мг), Нит-Рет (2,5 мг). Доза препаратов депо-нитроглицерина устанавливается индивидуально в зависимости от чувствительности больного к нитратам и тяжести заболевания. Разовая доза обычно составляет 1- 2 таблетки (2,6-6,4 мг), максимальная разовая доза не более 13 мг, суточная - 39 мг. Таблетки ретард назначают 2 раза в сутки, остальные - 4-6 раз в сутки. Следует отметить, что формы препаратов с содержанием нитроглицерина до 5 мг практически полностью разрушаются в печени, не достигая системного кровотока. В настоящее время депо-препараты нитроглицерина ввиду их малой эффективности могут быть рекомендованы только больным с очень высокой чувствительностью к нитропрепаратам. Трансдермальные формы нитроглицерина (накожный пластырь, нитроглицериновая мазь) в настоящее время практически не применяются.
Изосорбида динитрат Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат оказывает антиангинальное действие за счет «гемодинамической разгрузки» миокарда в результате преимущественного (на 40%) снижения венозного тонуса. При сублингвальном приеме (после разжевывания таблетки) эффект развивается через 3-5 мин и сохраняется до 60 мин. При приеме внутрь скорость и длительность действия препарата составляют соответственно 20-30 мин и 2-3 часа, поэтому нитросорбид может использоваться и для лечения ИБС, и для купирования приступа стенокардии.
Пролонгированные формы изосорбида динитрата (Изомак-ретард) назначаются 2-3 раза в сутки. Изокет-ретард и Кардикет-ретард - препараты более длительного действия - могут назначаться 1-2 раза в сутки.
Изосорбида мононитрат (Мономак, Оликард-ретард) значительно отличается от других нитратов по своим фармакокинетическим показателям. Биодоступность его составляет 100%; кроме того, у препарата отсутствует эффект первого прохождения, а период полувыведения составляет 4-5 ч, что позволяет назначать его 2 или 3 раза в сутки, причем даже обычные, не пролонгированные формы. Препарат используется для лечения ИБС, начиная со стенокардии II функционального класса.
Побочные эффекты нитратов
Ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия. Следует подчеркнуть, что расширение вен и артерий, приводящее к понижению АД, лежит в основе терапевтического действия нитратов при ИБС, но если снижение АД превышает «терапевтические границы» более, чем на 10 мм рт. ст., может возникнуть коллаптоидная реакция.
Головные боли за счет расширения мозговых сосудов и повышения внутричерепного давления.
Толерантность (привыкание) к нитратам, развивающаяся при длительном, регулярном, частом применении препаратов (особенно в высоких дозах) или несоблюдении безнитратного периода.
Механизмы развития толерантности:
Уменьшение активности гуанилатциклазы и уровня цГМФ.
Снижение содержания SH-групп, обеспечивающих превращение нитратов в оксид азота и нитрозотиолы.
Активация симпатоадреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Увеличение продукции гипероксидов.
Уменьшение биотрансформации нитратов.
Мероприятия по профилактике толерантности к нитратам
Увеличение дозы препарата. Однако в большинстве случаев этот метод дает временный эффект, так как к большей дозе также развивается привыкание.
Прерывистый способ назначения нитратов. Он основан на восстановлении чувствительности организма к препаратам в «безнитратный период», продолжительность которого в течение суток должна составлять не менее 8-12 ч. В это время можно использовать антиангинальные препараты других групп.
Сочетание нитратов с иАПФ - каптоприлом, периндоприлом, зофеноприлом - для восстановления содержания SH-групп в эндотелии и снижения активности РААС
Сочетание нитратов с β-адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов, или антиоксидантными витаминами.
Для нитратов характерен феномен «отдачи», когда при внезапном прекращении приема препаратов после длительной терапии отмечается значительное ухудшение течения заболевания (учащаются приступы стенокардии, усиливается болевой синдром). Профилактика феномена отдачи осуществляется постепенным снижением дозы, частоты приема препаратов.
Противопоказания к применению нитропрепаратов
• АД ниже 100/60 мм рт. ст.
• Кардиогенный шок.
• Внутричерепные кровоизлияния.
• Гиповолемия.
• Токсический отек легких.
• Констриктивный перикардит.
• Повышенная чувствительность к нитропрепаратам.
Взаимодействие нитратов с другими лекарствами. Принципиальное значение имеет взаимодействие нитропрепаратов с ингибиторами фосфодиэстеразы, в частности с силденафилом (виагрой), поскольку такая комбинация создает риск потенциально опасной артериальной гипотензии. Использование силденафила возможно только при, как минимум, 24-часовом перерыве после приема нитратов, включая НГ. Усиление гипотензивного действия наблюдается при сочетании нитратов с барбитуратами, опиоидными анальгетиками, трициклическими антидепрессантами, алкоголем, а также другими средствами, снижающими артериальное давление. Ослабление эффекта вазодилатации возможно при одновременном применении нитратов с карбахолином, альфа-адреномиметиками (норадреналин, мезатон), гистамином, ангиотензином, кортикостероидами, стимуляторами ЦНС, М-холиноблокаторами (атропин).
Сиднонимины Единственным используемым препаратом этой группы является молсидомин (Сиднофарм, Корватон). Механизм его действия на клеточном и системном уровнях близок к таковому нитратов, но в отличие от последних, молсидомин увеличивает образование цГМФ, не образуя нитрозотиолы. Поэтому к нему практически не развивается толерантность. Начало действия молсидомина при пероральном приеме - 20 мин, длительность до 6 ч. При сублингвальном приеме эффект наступает через 5 мин и длится 6-7 ч. Чаще используются ретардные формы препарата, содержащие по 8 мг активного вещества. Такие формы молсидомина удобно применять в «безнитратный период», так как препарат не дает перекрестной резистентности с нитратами. Побочные эффекты молсидомина сходны с таковыми нитратов, но они менее выражены и в целом препарат лучше переносится.
Никорандил – новый препарат с нитратоподобным действием, который сочетает несколько механизмов действия: высвобождение N0 и дополнительный сосудорасширяющий эффект за счет активации калиевых каналов (при этом происходит гиперполяризация мембран гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к снижению цитоплазматической концентрации ионов кальция). Препарат снижает тонус артерий и вен, расширяет коронарные сосуды.
Классификация β-адреноблокаторов и смешанных адреноблокаторов
1. β-адреноблокаторы
1.1. Неселективные (β1, β2) без внутренней симпатомиметической активности
• Пропранолол (Анаприлин).
• Тимолол (Блокадрен).
• Надолол (Коргард).
1.2. Неселективные (β1, β2) с внутренней симпатомиметической активностью
• Пиндолол (Вискен)
• Окспренолол (Тразикор)
• Пенбутолол (Бетапрессин)
• Бопиндолол (Сандонорм)
1.3. Селективные (β1) без внутренней симпатомиметической активности
• Талинолол (Кордан).
• Бисопролол (Конкор).
• Метопролола тартрат (Эгилок).
• Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК).
• Атенолол (Тенормин).
• Бетаксолол (Локрен).
• Эсмолол (Бревиблок).
1.4. Селективные (β1) с внутренней симпатомиметической активностью
• Ацебутолол (Сектраль).
1.5. Селективные (β1) с вазодилатирующимдействием
• Небиволол (Небилет).
• Бусиндолол.
• Целипролол (Селектол).
2. Смешанные адреноблокаторы (β, α1)
• Лабеталол (Трандат).
• Карведилол (Дилатренд).
β-адреноблокаторы (БАБ) - одна из основных групп лекарственных средств, применяемых для лечения ИБС. Это пока единственные препараты, которые снижают вероятность внезапной смерти у больных с ИБС. Кроме того, они уменьшают летальность в остром периоде инфаркта миокарда и частоту повторного инфаркта миокарда.
Основной механизм действия БАБ - обратимое связывание с β-адренорецепторами и конкурентная блокада адренергических влияний на различные органы и ткани (табл. 2.). Именно блокада симпатических влияний лежит в основе главного благоприятного эффекта препаратов этой группы, а именно - способности снижать смертность от сердечно-сосудистых причин.
В основе фармакологической классификации БАБ лежит несколько специфических характеристик, таких как кардиоселективность - способность препаратов в терапевтических дозах избирательно блокировать β1-адренорецепторы сердца. Кардиоселективные препараты дают меньше побочных эффектов, связанных с блокадой β2-адрено- рецепторов (бронхоспазм, спазм периферических сосудов, повышение сократительной активности миометрия). Иногда β1-адреноблокаторы называют «кардиоселективными», но, к сожалению, кардиоселективность снижается или полностью исчезает с увеличением дозы, поэтому безопасность этих средств, например, при лечении пациентов с обструктивными заболеваниями легких относительна.
Таблица 2 Фармакологические эффекты, обусловленные блокадой β1- и β2-адренорецепторов
У части препаратов есть внутренняя симпатомиметическая активность (ВСМА). Они, экранируя β-адренорецепторы от действия катехоламинов, в то же время поддерживают определенный уровень активации сопряженной с рецепторами аденилатциклазы. Эти препараты в меньшей степени снижают силу и частоту сердечных сокращений, реже вызывают бронхоспазм и спазм периферических сосудов, практически не влияют на углеводный обмен и уровень липидов крови.
Большое клиническое значение имеют такие свойства β-адреноблокаторов, как липо- и гидрофильность. На основании этого показателя БАБ разделяют на три группы:
липофильные,
гидрофильные;
амфофильные (табл. 3.).
Липофильные β-адреноблокаторы (бетаксолол, метопролол, пропранолол и др.) быстро и достаточно полно (до 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), метаболизируются в печени (80-100%), хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что обусловливает развитие центральных побочных эффектов. Доза данных препаратов должна быть скорректирована у больных с заболеваниями печени, а также при одновременном назначении с лекарственными средствами - ингибиторами микросомального окисления. Риск кумуляции липофильных β-адреноблокаторов возникает при снижении кровотока через печень (пожилые пациенты, цирроз печени, венозный застой).
Таблица 3 Некоторые фармакокинетические показатели β-адреноблокаторов
Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол, надолол и др.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ. Обычно они в незначительной степени метаболизируются в печени и экскретируются почками либо в неизменном виде (40-70%), либо в виде метаболитов. Вследствие этого при их назначении следует учитывать функцию почек, и у пациентов с низкой клубочковой фильтрацией (30- 50 мл в мин) дозу препаратов необходимо уменьшать.
Гидрофильные β-адреноблокаторы проникают через гематоэнцефалический барьер хуже, чем липофильные, поэтому принято счи- тать, что они реже вызывают побочные эффекты со стороны ЦНС. Амфофильные β-адреноблокаторы (ацебутолол, целипролол, бисопролол), растворяющиеся как в липидах, так и в воде, имеют два основных пути элиминации из организма - печеночный метаболизм (40-60%) и почечную экскрецию (в неизмененном виде).
Лишь липофильные β-адреноблокаторы (метопролол, пропранолол, тимолол) и амфофильный бисопролол оказывают кардиопротекторное действие независимо от наличия или отсутствия у них селективности. Эти препараты при длительном применении после инфаркта миокарда снижают смертность на 20-50%.
Особую группу представляют собой β-адреноблокаторы с вазодилатирующими свойствами. Данное свойство реализуется различными путями. Так, например, у целипролола расширение сосудов достигается за счет β2-адреномиметического действия и дополнительного прямого вазодилатирующего эффекта на гладкомышечные элементы сосудов. У небиволола, который представляет собой рацемат, β-адреноблокирующее действие реализуется за счет D-изомера (SRRR), а расширение сосудов, опосредующееся увеличением содержания ЭРФ в эндотелии сосудов, развивается за счет антагонизма Г-изомера (RSSS) с N-монометил-Г-аргинином (Γ-ΝΜΜΑ) - конкурентным ингибитором NO-синтазы.
Действие неселективных β-адреноблокаторов на центральную гемодинамику характеризуется уменьшением сердечного выброса (как за счет уменьшения ЧСС, так и за счет кардиодепрессии), закономерным снижением АД (табл. 4.). Периферический кровоток ухудшается из-за относительного роста периферического сосудистого сопротивления (при длительном приеме выраженность этого эффекта меньше). Кровоток в поперечно-полосатых мышцах ухудшается, мозговой кровоток не изменяется, а почечный зависит от используемого β-адреноблокатора; при лечении неселективным пропранололом - ухудшается, при лечении селективным атенололом - увеличивается и т. д. Ухудшение бронхиальной проходимости под действием β-адреноблокаторов может приводить к тяжелым расстройствам дыхания у пациентов с обструктивными болезнями легких.
Таблица 4 Гемодинамические эффекты β-адреноблокаторов
Механизм антиангинального действия β-адреноблокаторов заключается в блокаде β1-адренорецепторов сердца, приводящей к уменьшению частоты и силы сердечных сокращений, а соответственно, работы сердца и кислородного запроса миокарда. Кроме того, БАБ перераспределяют коронарный кровоток в пользу ишемизированных субэндокардиальных слоев миокарда.
Показания к применению β-адреноблокаторов при ИБС
1. Лечение стабильной стенокардии, начиная со II функционального класса.
2. Нестабильная стенокардия.
3. Инфаркт миокарда (острый период).
4. Постинфарктный период (1-3 года после инфаркта миокарда).
5. Желудочковые аритмии у больных ИБС.
Предпочтительнее назначать β-адреноблокаторы больным, страдающим ИБС с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией, суправентрикулярными тахикардиями, желудочковыми экстрасистолиями. Учитывая, что стабильность антиангинального эффекта β-адреноблокаторов определяется не столько силой воздействия на β1-адренорецепторы, сколько равномерностью нейрогуморальной блокады, для уверенного подавления приступов стенокардии предпочтительны препараты с длительным периодом полувыведения.
Пациентам с ИБС, перенесшим инфаркт миокарда, более целесообразно назначение липофильных β-адреноблокаторов, для которых доказана возможность снижения летальности в отдаленные сроки после ИМ, - метопролола, тимолола, пропранолола и смешанного БАБ карведилола. При этом метопролол и тимолол являются препаратами выбора у больных с неизмененной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), а карведилол и метопролола сукцинат - у больных со сниженной ФВ ЛЖ.
Терапию β-блокаторами начинают с минимальных суточных доз с последующим их увеличением через 4-5 сут до необходимого эффекта. Критерием достаточности дозы принято считать снижение ЧСС до 55-60 уд./мин в покое. Но при подборе доз препаратов с внутренней симпатомиметической активностью не следует ориентироваться на частоту сердечных сокращений.
Основные сведения по применению β-адреноблокаторов при ИБС представлены в табл. 5
Таблица 5 Рекомендуемые дозы, кратность назначения и отдельные фармакокинетические параметры β-адреноблокаторов, используемых для лечения ИБС
Побочные эффекты β-адреноблокаторов
1. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов сердца (кардиальные ПЭ):
• брадикардия;
• атриовентрикулярная блокада;
• снижение силы сердечных сокращений - кардиодепрессия;
• гипотензия.
2. Связанные с блокадой β1- адренорецепторов гладкой мускулатуры (внекардиальные):
• бронхоспазм;
• спазм периферических сосудов;
• повышение сократительной активности миометрия.
3. Другие:
β-адреноблокаторы нарушают толерантность к глюкозе, подавляя механизмы, противодействующие гипогликемии при сахарном диабете: у лиц с сахарным диабетом 1-го типа эти препараты могут вызвать гипогликемию. Кроме того, они маскируют некоторые симптомы гипогликемии (тремор, тахикардия), не влияя при этом на характерную потливость.
БАБ оказывают проатерогенное действие, повышая уровень триглицеридов, липопротеидов очень низкой плотности и снижая содержание липопротеидов высокой плотности. В наибольшей степени эти эффекты выражены в первые 6 мес терапии (особенно при одновременном назначении тиазидных диуретиков), а в последующем они несколько ослабевают.
Возможно развитие эректильной дисфункции у мужчин. Селективные β1-адреноблокаторы и β-адреноблокаторы с ВСМА данные побочные эффекты вызывают в меньшей степени.
Липофильные β-адреноблокаторы могут вызывать ПЭ со стороны ЦНС (слабость, апатия, сонливость, кошмарные сновидения, депрессия). БАБ вызывают феномен «отдачи», который может развиться уже через 2-3 дня (обычно 3 мес) регулярного приема; он связан с повышением чувствительности и плотности β-адренорецепторов (ир-регуляция). Клинические проявления синдрома отдачи включают: развитие тахикардии или рецидив тахиаритмии, появление, учащение или утяжеление стенокардии, развитие инфаркта миокарда, сердцебиение, дрожь, беспокойство. Эти признаки возникают на 3-5-е сутки после прекращения приема β-адреноблокаторов и сохраняются иногда на протяжении недели и более (от 1 до 21 дней). Для профилактики этого осложнения препараты следует отменять в течение 2 недель, постепенно снижая дозу.
В меньшей степени кардиальные и внекардиальные побочные эффекты вызывают препараты с ВСМА.
Блокаторы кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - это препараты, блокирующие потенциалзависимые кальциевые каналы мембран и препятствующие входу кальция в клетку. Кальциевые каналы подразделяются на 6 основных типов.
Функцией кальциевых каналов L-типа в сердце является автоматизм клеток синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение мышечных волокон кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Селективными блокаторами кальциевых каналов L-типа являются верапамил, дилтиазем, нифедипин и др.
Кальциевые каналы Т-типа ответственны за автоматизм синусного узла, проведение импульса через атриовентрикулярный узел, сокращение гладкомышечных клеток, регуляцию синтеза белка и пролиферацию клеток. Селективными блокаторами являются мибефрадил, циннаризин, флунаризин.
Через кальциевые каналы Ν-, Р- Q-типа происходит высвобождение некоторых нейромедиаторов и гормонов.
Кальциевые каналы R-типа участвуют в высвобождении ЭРФ.
Селективным блокатором является препарат исрадипин. Для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы используются в основном блокаторы кальциевых каналов L-типа.
Классификация блокаторов кальциевых каналов представлена в табл. 6.
Блокаторы кальциевых каналов различаются по тропности действия на миокард и сосуды.
Производные фенилалкиламинов действуют, в первую очередь, на типичные и атипичные кардиомиоциты, производные дигидропиридинов - на сосуды. Производные бензотиазепинов оказывают примерно одинаковое действие на гладкие мышцы сосудов и сердце. Дифенилпиперазины и нимодипин (дигидропиридин, группа IIб) оказывают преобладающее воздействие на мозговые сосуды.
Таблица 6. Блокаторы кальциевых каналов
Примечание: SR - sustained release (постоянное высвобождение); GITS - gastrointestinal therapeutic system (гастроинтестинальная терапевтическая система); ER - extended release (длительное высвобождение).
Механизм антиангинального действия фенилалкиламинов связан с уменьшением поступления кальция в типичные кардиомиоциты, клетки синусового узла и проводящей системы сердца. Следовательно, снижаются сила и частота сердечных сокращений, работа сердца и кислородный запрос миокарда. Антиангинальный эффект производных дигидропиридина преимущественно обусловлен снижением поступления кальция в гладкомышечные клетки как коронарных, так и периферических сосудов, что приводит к их расширению. Результатом этого является улучшение коронарного кровотока, снижение пред- и постнагрузки.
Таблица 7 Гемодинамические эффекты блокаторов кальциевыхканалов
Основные компоненты антиангинального действия блокаторов кальциевых каналов
Прямое снижение потребления кислорода миокардом вследствие отрицательного ино- и хронотропного эффектов.
Непрямое уменьшение потребления кислорода миокардом, благодаря снижению пред- и постнагрузки.
Улучшение доставки кислорода к миокарду вследствие расширения коронарных сосудов.
Наличие антиагрегантного эффекта.
Непрямое антиатерогенное действие.
Показания к применению блокаторов кальциевых каналов
1. Стабильная стенокардия, начиная со II функционального класса.
2. Вариантная стенокардия (Принцметала).
Таблица 8. Рекомендуемые дозы, кратность назначения и отдельные фармакокинетические параметры блокаторов кальциевых каналов
Примечание: * - только для купирования приступа вариантной стенокардии; ** - фармакокинетика сильно различается в зависимости от фирмы-производителя; прол. - пролонгированные формы.
В настоящее время короткодействующий нифедипин не используется для систематического лечения ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии, так как при длительном применении препарата увеличивается смертность больных с данными заболеваниями. Это ограничение не распространяется на ретардные формы препарата.
Препараты II-III поколения обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами и вызывают меньше побочных эффектов
Побочные эффекты
• Наиболее характерные для производных фенилалкиламина:
- брадикардия;
- атриовентрикулярная блокада;
- снижение силы сердечных сокращений;
- гипотензия.
• Наиболее характерные для производных дигидропиридина:
- компенсаторная тахикардия;
- отеки несердечного происхождения;
- покраснение лица;
- запоры.
Таблица 9. Достоинства и недостатки различных поколений блокаторов кальциевых каналов
Селективные If-ингибиторы
• Ивабрадин (Кораксан).
В последние годы интенсивно проводится изучение селективных If- ингибиторов (специфических блокаторов входящего ионного тока по смешанным Na+/K+ каналам, активируемым в момент гиперполяризации). Ионный ток If играет важную роль в пейсмекерной активности, поскольку ответствен за возникновение фазы спонтанной медленной диастолической деполяризации в клетках синусного узла, и следовательно, определяет частоту сердечных сокращений. В результате блокады If-каналов в синоатриальном узле за счет уменьшения ЧСС снижается потребность миокарда в кислороде без сопутствующего снижения силы сердечных сокращений (эффект дозозависимый).
Одним из препаратов - блокаторов If-каналов - является Ивабрадин (Кораксан), назначаемый по 5-10 мг 2 раза в сутки. При применении обычной рекомендованной дозы (7,5 мг 2 раза в сутки) отмечается снижение ЧСС приблизительно на 10 уд./мин в состоянии покоя и при нагрузке. Это уменьшает работу сердца и снижает потребление кислорода миокардом.
Препарат сопоставим по антиангинальной активности с атенололом, но в отличие от β-адреноблокаторов, не вызывает бронхоспазма, АV-блокад и эректильной дисфункции. Противопоказан ивабрадин при брадикардии (ЧСС меньше 50 уд./мин), АV-блокаде II-III ст., синдроме слабости синусного узла.
Побочные эффекты преимущественно обусловлены влиянием препарата на родственные f-каналам h-каналы сетчатки, что является причиной зрительных симптомов различной степени выраженности у 10-15% пациентов (фотопсии, усиленная яркость в визуальном поле, размытое видение). Эти симптомы, как правило, возникают в первые 2 месяца терапии, умеренно выражены, обратимы и не требуют специального лечения.
Антиагреганты
1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ):
• Ацетилсалициловая кислота (Аспирин).
2. Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов (тиенопиридины):
• Тиклопидин (Тиклид).
• Клопидогрел (Плавикc).
• Прасугрел.
3. Блокаторы GP IIb/IIIа-рецепторов
3.1. Моноклональные антитела:
• Абциксимаб (Рео-Про).
• Монафрам (Фрамон).
3.2. Циклические пептиды:
• Эптифибатид (Интегрилин).
3.3. Непептидные блокаторы
• Тирофибан (Агростат).
• Орбофибан.
• Ксемилофибан.
• Ламифибан.
• Сибрафибан.
4. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина:
• Дипиридамол (Курантил).
Одной их причин развития ИБС является изменение функции тромбоцитов (Тц), активация синтеза тромбоксана А2 и снижение образования простациклина. Каскадная активация тромбоцитов представлена на схеме 3. Общим финальным механизмом активации тромбоцитов является повышение экспрессии гликопротеиновых рецепторов (GP IIb/IIIa-R) на поверхности тромбоцита, что приводит к образованию межтромбоцитарных связей, усилению агрегации тромбоцитов и, как следствие, - формированию тромба.
ФЛ - фосфолипаза; ТхA2 - тромбоксан А2; 5-НТ - серотонин; ФАТ – фактор активации тромбоцитов; Тр - тромбин; R - рецептор; ДАГ - диацилглицерол; 3-ФМЭ - 3-фосфомоноэстераза; КМ - кальмодулин; И3Ф - инозитолтрифосфат; АЦ - аденилатциклаза; ФДЭ - фосфодиэстераза; ПК - протеинкиназа; КЛМЦ - киназа легких цепей миозина; GP IIb/IIIa-R - гликопротеиновый рецептор; P2Y12-R - пуриновый рецептор. Следовательно, активная, целенаправленная и длительная антитромбоцитарная терапия является патогенетически обоснованным компонентом лечения больных с острым коронарным синдромом.
Общие показания к назначению антиагрегантов
• Стабильная стенокардия II-IV функционального класса.
• Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.
• Первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий.
• Постинфарктный кардиосклероз.
• Профилактика тромбозов при интракоронарных вмешательствах.
Ацетилсалициловая кислота (АЦСК) является неселективным необратимым ингибитором ЦОГ, что приводит к нарушению синтеза циклических эндоперекисей и их метаболитов (тромбоксана и проста - циклина). Тромбоксан (Тх-А2), являющийся одним из самых мощных агрегационных факторов, синтезируется преимущественно в тромбоцитах, длительность жизни которых составляет 7-10 дней. При введении АЦСК происходит необратимая блокада ЦОГ, ресинтез которой невозможен, так как тромбоциты являются безъядерными клетками.
В эндотелии сосудов под влиянием ЦОГ происходит преимущественный синтез простациклина (Pgl2), являющегося функциональным антагонистом Тх-А2. АЦСК блокирует этот процесс в эндотелиоцитах, но так как они являются ядерными клетками, в них быстро происходит ресинтез фермента и восстанавливается продукция простациклина.
Антиагрегантный эффект при применении АЦСК достигается уже в малых дозах (30-325 мг/сут) и сохраняется в течение нескольких дней.
Схема 3. Схема каскадной активации тромбоцитов:
При стабильном течении ИБС АЦСК назначают по 75-125 мг внутрь 1 раз в сутки, при обострении заболевания - по 250-325 мг 1 раз в сутки. В этих же дозах препарат назначают при кардиохирургических вмешательствах. Следует учитывать, что у женщин АЦСК менее эффективна в отношении первичной и вторичной профилактики инфаркта миокарда, чем у мужчин.
Применение АЦСК ограничивается при:
• язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (вследствие снижения продукции цитопротекторных простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ);
• бронхоспастических состояниях (вследствие активации липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты и возможного увеличения продукции лейкотриенов, в том числе входящих в состав медленно реагирующей субстанции анафилаксии - МРСА);
• повышенной кровоточивости;
• неконтролируемой артериальной гипертензии (АГ) или ее кризовом течении (вследствие возрастания риска фатальных геморрагических осложнений).
Кроме того, определенную осторожность следует соблюдать при назначении АЦСК с целью первичной профилактики ИМ и ишемического инсульта пациентам старше 70 лет, у которых на фоне препарата отмечается увеличение числа случаев желудочно-кишечных кровотечений и внутричерепных кровоизлияний.
Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов
Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, прасугрел) преимущественно подавляют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, снижая количество функционирующих АДФ(Р2Y12)-рецепторов и блокируя связывание с ними АДФ. Вследствие этого ограничивается вход кальция в тромбоциты и понижается экспрессия GP IIb/IIIа-рецепторов.
Антиагрегантный эффект тиклопидина примерно равен АЦСК и развивается на 5-е сутки, поэтому препарат не годится для использования в неотложных ситуациях. Максимальный эффект на АДФстимулированную агрегацию тромбоцитов отмечается на 8-11 день и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата. Тиклопидин назначают по 500 мг/сут в 1-2 приема, при хорошей переносимости суточная доза может быть увеличена до 750 мг. Он является препаратом выбора при непереносимости АЦСК. Побочные эффекты включают лейко- и нейтропению, диспепсические расстройства, аллергические реакции и гепатотоксичность.
Клопидогрель, являющийся одним из метаболитов тиклопидина, при применении в дозе 75 мг/сут по активности и безопасности значительно превосходит тиклопидин и АЦСК, но имеет более высокую стоимость. Он может использоваться в комбинации с АЦСК при остром коронарном синдроме, включая инфаркт миокарда, и чрескожных вмешательствах на коронарных артериях, когда необходима комбинированная терапия двумя антиагрегантами. Доза клопидогреля в этом случае составляет 75 мг/сут (после нагрузочной в 300 мг/сут), а длительность комбинированной терапии достигает 12 мес. Кроме того, комбинированная терапия может быть показана в течение длительного срока больным группы высокого риска и ишемическим инсультом.
Новый тиенопиридин прасугрел, который в нагрузочной дозе 60 мг (поддерживающая доза 10 мг) позволяет достичь более быстрого и выраженного ингибирования агрегации тромбоцитов по сравнению с приемом клопидогрела в нагрузочной дозе 300 мг или более высокой - 600 мг (поддерживающая доза - 150 мг). Прасугрел более эффективен, чем клопидогрел, в профилактике ишемических событий после выполненного чрескожного коронарного вмешательства (снижение на 19% сердечнососудистой смерти, нефатального ИМ, нефатального инсульта; на 42% - риска фатального ИМ, на 34% - риска повторных экстренных реваскуляризаций целевой артерии, на 52% - риска тромбозов стентов). Однако по сравнению с клопидогрелем, терапия прасугрелем сопровождается повышенным риском больших кровотечений (на 32%) и угрожающихжизни геморрагий, включая смертельные (на 52%).
Блокаторы GP llb/llla-рецепторов – абциксимаб, монафрам, эптифибатид, тирофибан
Селективные блокаторы GP IIb/IIIa-рецепторов, независимо от своей природы, способны полностью блокировать агрегацию тромбоцитов, индуцированную всеми известными физиологическими индукторами. Кроме того, они способны ингибировать дегрануляцию Тц и Тц-зависимое образование тромбина. Препараты этой группы действуют значительно эффективнее, чем все реально использующиеся антиагреганты
Показания к применению блокаторов GP IIb/IIIа-рецепторов
• Выполнение эндоваскулярных вмешательств.
• «Острый» период у больных с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q.
• В качестве средств вторичной профилактики больным с высоким риском коронарных и сосудистых событий.
• В сочетании с тромболитической и антикоагулянтной терапией у больных с трансмуральным инфарктом миокарда с целью предотвращения ретромбоза.
Побочные эффекты препаратов данной группы включают тромбоцитопению и кровотечения.
Противопоказания к применению блокаторов GP IIЬ/IIIа-рецепторов
• Внутреннее кровотечение, в том числе недавнее (до 6 недель) или подозрение на него.
• Обширные оперативные вмешательства (до 6 недель).
• Тяжелая травма (до 6 недель).
• Нарушения мозгового кровообращения (до 2 лет), остаточные явления после нарушения мозгового кровообращения независимо от давности.
• Тяжелая АГ.
• Злокачественные новообразования.
Блокаторы ФДЭ и потенциаторы аденозина
Дипиридамол является блокатором ФДЭ и аденозиндезаминазы. Ингибирование ФДЭ в тромбоцитах приводит к накоплению цАМФ и через активацию ряда промежуточных звеньев к снижению концентрации Са2+ в клетке. В результате уменьшается Са2+-зависимый процесс агрегации тромбоцитов. Кроме того, блокада ФДЭ в сосудах (в том числе коронарных) приводит к повышению уровня цАМФ, и, соответственно, их расширению.
Ингибирование аденозиндезаминазы дипиридамолом предотвращает разрушение аденозина, реализующего свои эффекты через аденозиновые рецепторы 1-го или 2-го типа. Активация A1-аденозиновых рецепторов в миокарде приводит к снижению уровня цАМФ (через ингибирование аденилатциклазы) и развитию кардиодепрессивного эффекта со снижением потребности миокарда в кислороде. Активация А2-аденозиновых рецепторов в гдадкой мускулатуре сосудов способствует повышению активности аденилатциклазы, накоплению цАМФ и расширению сосудов (в том числе коронарных). Очевидно, дополнительно дипиридамол способен усиливать синтез простациклина и ЭРФ в эндотелии сосудов. Кроме того, при длительном применении (не менее 6 месяцев) препарат способен улучшать коллатеральное кровообращение в сердце. Сравнительная характеристика эффектов АЦСК, тиенопиридинов и дипиридамола дана в табл. 10.
Таблица 10. Сравнительная характеристика эффектов некоторых антиагрегантов
Средние суточные дозы дипиридамола составляют 75-600 мг (в 3- 4 приема). По антиагрегантной активности препарат значительно уступает АЦСК и тиенопиридинам. Побочные эффекты включают тахикардию (за счет ингибирования ФДЭ) и феномен «обкрадывания» (перераспределение кровотока из зоны ишемии в неишемизированную зону).
СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МЕТАБОЛИЗМ СЕРДЕЧНОЙ МЫШЦЫ
Основная категория больных, у которых могут применяться метаболические препараты в рамках терапии ИБС - это пациенты с резистентной формой заболевания, когда:
- возможности базовой терапии исчерпаны;
- реваскуляризация миокарда невозможна (по различным причинам);
- стенокардия имеет III-IV функциональный класс;
- нет возможности применить ни один метод лечения резистентности.
При этом следует отметить, что средства метаболической терапии не оказывают доказанного действия на конечные твердые точки, но иногда могут давать определенный клинический эффект.
ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА
• Рамиприл (Тритаце).
• Периндоприл (Престариум).
Одним из перспективных классов лекарственных препаратов для улучшения прогноза жизни больных с ИБС являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. В настоящее время по этому показанию наиболее изучены рамиприл и периндоприл, обладающие общими свойствами, несколько отличающими их от остальных иАПФ (выраженное сродство к тканевому компоненту ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), большая длительность действия). В основе позитивного клинического эффекта иАПФ при ИБС лежат следующие механизмы:
• Антиангинальное действие, опосредуемое расширением периферических сосудов (снижением пост- и преднагрузки), что сопровождается уменьшением кислородного запроса миокарда. Кроме того, происходит непосредственное расширение коронарных сосудов и улучшение коронарного кровотока. Такая вазодилатация обусловлена снижением вазоконстрикторного эффекта ангиотензина II и повышением синтеза ЭРФ в эндотелии сосудов.
• Непрямой профибринолитический эффект, развивающийся за счет блокады секреции ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (ИТАП-1).
• Антиатерогенное действие, обусловленное нормализацией эндотелиальной функции, антимитогенным, антиоксидантным и непрямым профибринолитический эффектами.
• Снижение гипертрофии левого желудочка независимо от снижения АД, связанное с уменьшением активности РААС и САС.
Включение иАПФ в комплексную терапию ИБС позволяет оказывать позитивное влияние на сердце, сосуды, почки, улучшая отдаленные исходы (инфаркт миокарда, сердечно-сосудистая смертность).
Рекомендуемая доза периндоприла составляет 8 мг/сут, рамиприла - 10 мг/сут. По-видимому, максимальный эффект от применения иАПФ у больных ИБС будет наблюдаться у лиц со средним и высоким риском, имеющих неконтролируемые факторы риска (курение, гиперхолестеринемия) и другие показания к приему иАПФ (ИМ в анамнезе и/или дисфункция левого желудочка, гипертензия, диабет). Согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, назначение этих препаратов является обязательным при сочетании ИБС с сахарным диабетом и желательным при выраженном атеросклеротическом поражении сосудов нижних конечностей.
ЛЕЧЕНИЕ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ
Лечение стенокардии преследует две основные цели.
Первая - улучшить прогноз и предупредить возникновение инфаркта миокарда или внезапной смерти, и, соответственно, увеличить продолжительность жизни.
Вторая - уменьшить частоту и снизить интенсивность приступов стенокардии для улучшения качества жизни.
Лекарственные препараты, улучшающие прогноз у больных стенокардией, рекомендуются всем пациентам с ангинозными приступами при отсутствии противопоказаний. В первую очередь речь идет об антиагрегантах (ацетилсалициловая кислота), β-адреноблокаторах (как препаратах выбора у пациентов с приступами стенокардии или при диагностике эпизодов ишемии миокарда с помощью инструментальных методов) и гиполипидемических средствах (при наличии дислипидемий), а также иАПФ. По отношению к антиангинальный средствам у больных стабильной стенокардией справедливы следующие положения:
- антиангинальные препараты устраняют или уменьшают симптомы заболевания;
- антиангинальная комбинированная терапия несколько эффективнее, чем монотерапия;
- увеличение продолжительности жизни при применении антиангинальных препаратов требует дополнительных доказательств;
- острые ишемические эпизоды предотвращают ацетилсалициловая кислота, β-адреноблокаторы, статины, ингибиторыАПФ.
Лечение пациентов со стабильной стенокардией следует проводить с учетом ее функционального класса (ФК). Это предполагает у больных с I ФК купирование приступа стенокардии при тяжелых физических нагрузках. Как правило, назначают нитроглицерин сублингвально (прерывистое применение). Дальнейшая терапия складывается из мероприятий, связанных с нормализацией режима труда и отдыха, устранения психоэмоциональных стрессов, факторов риска. Для лечения стенокардии I ФК возможно назначение антиагрегантов и гипо- липидемических средств (в случае наличия дислипидемий).
У больных II ФК можно использовать антиангинальные препараты, принадлежащие к одной из следующих групп: β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, нитраты - либо в качестве монотерапии, либо в комбинации. Именно в такой последовательности рекомендуется назначать эти классы лекарственных средств для лечения стабильной стенокардии, а также использовать их различные комбинации. Препаратами выбора в этом случае являются β-адреноблокаторы, при неэффективности или выраженных побочных эффектах которых следует назначать нитраты или БКК.
Если сопутствующими заболеваниями являются артериальная гипертензия или тахиаритмии, целесообразно назначение β-адреноблокаторов или фенилалкиламиновых БКК. При наличии бронхиальной астмы препаратами выбора являются БКК или нитраты. Если стабильная стенокардия протекает на фоне сердечной недостаточности, предпочтение следует отдавать β-адреноблокаторам или нитратам, а назначение фенилалкиламиновых БКК не рекомендуется. Наличие у больных ИБС сахарного диабета делает необходимым дополнительное введение в терапию иАПФ. Кроме того, больным со II ФК показана антиагрегантная терапия и назначение гиполипидемических средств (в случае наличия дислипидемий).
Если монотерапия неэффективна, то используют комбинированную антиангинальную терапию. Показаниями к ее проведению являются:
- неэффективность монотерапии у больных II ФК;
- непереносимость стандартных доз препаратов;
- ИБС с частыми нарушениями сердечного ритма (II-IV ФК);
- ИБС, протекающая с сердечной недостаточностью (IV ФК) или другими сопутствующими заболеваниями;
- коррекция неблагоприятных гемодинамических сдвигов, возникающих при монотерапии.
Наиболее часто используют следующие комбинации:
1. β-адреноблокаторы и нитраты. Сочетание препаратов этих групп дает выраженный антиангинальный эффект и оказывает положительное влияние на гемодинамические показатели. Комбинация предпоч- тительнее у больных с нарушениями сердечного ритма и артериальной гипертензией. Кроме того, данная комбинация может быть использована у пациентов с сочетанием ИБС и ХСН.
2. Блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Результаты комбинированного применения БКК и нитратов противоречивы. По данным ряда исследователей, при добавлении БКК к нитратам можно получить более выраженный антиангинальный эффект, чем при монотерапии. Наряду с этим показано, что присоединение к изосорбида динитрату нифедипина или верапамила не приводит к усилению антиангинального эффекта по сравнению с монотерапией этими препаратами. Дополнительное назначение БКК (фенилалкиламинов и бензотиазе- пинов), безусловно, целесообразно для профилактики резистентности к нитратам (в безнитратный период).
3. β-адреноблокаторы и БКК (производные дигидропиридинов) - комбинация препаратов не превосходит лечение каждым из этих препаратов в отдельности. Хотя β-адреноблокатор в этой комбинации способен нивелировать рефлекторную тахикардию, вызываемую дигидропиридиновыми БКК. Комбинация β-адреноблокаторов и БКК - производных фенилалкиламинов практически не используется из-за взаимного потенцирования кардиодепрессивного действия.
Таблица 11. Схема ступенчатого назначения антиангинальных препаратов больным со стабильной стенокардией различных функциональных классов
При лечении больных ИБС важные задачи решаются в рамках вторичной профилактики. К ним относятся: предотвращение преждевременной смерти, торможение прогрессирования и достижение частичного регресса атеросклероза коронарных артерий, предупреждение клинических осложнений и обострений болезни, уменьшение частоты и сроков госпитализаций, особенно срочных. Для этого используют антиагреганты, β-адреноблокаторы, иАПФ и статины.
Таким образом, можно сделать следующие выводы:
• Лечение стабильной стенокардии II-III ФК следует проводить одним или несколькими антиангинальными препаратами, которые пациент должен принимать регулярно.
• Препаратами первой линии при отсутствии противопоказаний являются β-адреноблокаторы.
• Интенсивность лекарственной терапии и необходимость комбинирования нескольких антиангинальных средств в значительной степени определяются тяжестью проявлений стенокардии.
• Дополнительно к антиангинальным средствам необходимо назначение антиагрегантных и гиполипидемических препаратов, а у значительной части больных - иАПФ.
Лечение вариантной стенокардии
Установлено, что в генезе вариантной стенокардии Принцметала (ВС) ведущую роль играет локальный спазм эпикардиальной коронарной артерии, вызывающий трансмуральную ишемию в соответствующей зоне кровоснабжения миокарда. Отмечается повышенная чувствительность данного участка коронарной артерии к вазоспастическим стимулам (эргоновин, ацетилхолин, лейкотриены, серотонин и пр.). Вариантная стенокардия может возникать как на фоне стенозирующего атеросклероза сонных артерий (часто зона спазма находится в области бляшки), так и у лиц с внешне интактными коронарными артериями. Самыми эффективными средствами купирования приступов вариантной стенокардии являются нитраты (сублингвально таблетки или спрей), а их пролонгированные формы можно с успехом применять для профилактики приступов. Центральную роль в лечении ВС играют блокаторы кальциевых каналов, способные предупредить и разрешить возникающий спазм артерий. Разные точки приложения эффекта делают выгодной комбинацию БКК с нитратами - это является основой терапии ВС. Есть также сведения о потенциальной эффективности α-адреноблокаторов (празозин) у пациентов с ВС.
У большинства пациентов в течение 3-6 месяцев симптомы ВС спонтанно регрессируют, но могут возникать рецидивы болезни, чувствительные к ранее проводимому лечению.
Таблица 12. Классификация нестабильной стенокардии (Hamm С. W., Braunwald E., 2000)
ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ (НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИИ И ИМ)
Основной причиной развития ОКС является разрыв атеросклеротической бляшки или эрозия эндотелия с последующим тромбозом коронарной артерии и возникновением острой ишемии. Как показали многочисленные исследования, чем раньше начато необходимое лечение, тем больше надежды на благоприятный прогноз у конкретного пациента. На этапе первичного обследования больным с подозрением на нестабильную стенокардию или инфаркт миокарда устанавливают диагноз «острый коронарный синдром». Это означает, что лечение следует начинать до выяснения окончательного диагноза, при этом пациентов следует вести как больных инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией.
Острая ишемия миокарда может быть признаком развивающегося ИМ, но далеко не всегда означает некроз кардиомиоцитов (нестабильная стенокардия). При определении тактики лечения важно диффе- ренцировать ОКС со стойким подъемом сегмента SТ на ЭКГ и ОКС без стойкого подъема сегмента ST (схема 4).
С
хема
4. Классификация
и исходы острых коронарных синдромов
Больные с ОКС со стойким подъемом ST- это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и стойким подъемом сегментаST или «новой» (впервые возникшей или предположительно впервые возникшей) полной блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ. Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. Главной задачей лечения в данной ситуации является быстрое и стойкое восстановление просвета сосуда - реперфузия ишемизированного миокарда. Для этого используют как фармакологические методы - введение тромболитиков, так и хирургические - чрескожное коронарное вмешательство (ЧKB).
Больные с ОКС без стойкого подъема ST - это пациенты с болью или дискомфортом в грудной клетке и изменениями на ЭКГ, свидетельствующими об острой ишемии миокарда, но без подъемов сегмента ST. У этих больных могут отмечаться стойкие или преходящие депрессии ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т, хотя у части пациентов ЭКГ при поступлении может быть нормальной. Тромболитические агенты в лечении таких больных не используют. Основные задачи лечения заключаются в поддержании проходимости коронарной артерии путем ограничения и предупреждении внутрикоронарного тромбообразования и дистальных тромбоэмболии, ликвидации ишемии (консервативным или оперативным путем).
Цель лечения ОКС - ликвидация ишемии и ее осложнений, предупреждение развития некроза миокарда (или дальнейшего его распространения), в конечном счете - улучшение прогноза.
Основные направления их медикаментозной терапии, исходя из общности патогенеза ОКС:
лизис тромба, обтурирующего коронарную артерию (для ОКС с подъемом ST);
предупреждение дальнейшего тромбообразования, микроэмболизации и создание условий для спонтанного лизиса тромба, не закрывающего просвет сосуда;
ликвидация ишемии и предупреждение ее возникновения;
обезболивание;
профилактика и лечение осложнений (лечение СН, шока, профилактику и лечение аритмий и т. д.);
начало мероприятий по вторичной профилактике.
Основные группы фармакологических средств, используемых при лечении ОКС:
• Антитромботические средства (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики).
• Антиишемические средства (нитраты, β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов).
• Препараты других групп (анальгетики, ИАПФ, статины и пр.).
Антитромботические средства
1. Антиагреганты (см. выше).
2. Антикоагулянты:
2.1. Прямогодействия.
2.1.1. Нефракционированный гепарин:
• Гепарин.
2.1.2. Низкомолекулярные гепарины:
• Дальтепарин (Фрагмин).
• Надропаприн (Фраксипарин).
• Цертопарин (Сандопарин).
• Тинзапарин (Логипарин).
• Эноксапарин (Клексан).
2.1.3. Гепариноиды (парентеральные ингибиторы Ха фактора):
• Фондапаринукс (Арикстра).
• Идрапаринукс.
2.1.4. Пероральные ингибиторы Ха фактора:
• Ривароксабан (Ксарелто).
• Апиксабан.
2.1.5. Гирудин и гирудиноиды:
• Гирудин (Лепирудин).
• Бивалирудин (Ангиомакс, Ангиокс).
2.2. Непрямого действия.
2.2.1. Производные кумарина:
2.2.1.1. Монокумарины.
• Варфарин (Кумадин).
• Фенпрокумон (Маркумар).
• Аценокумарол (Синкумар).
2.2.1.2. Дикумарины.
• Бисгидроксикумарол (Дикумарин).
• Этилбискумацетат (Неодикумарин).
2.2.2. Производные индандиона:
• Фениндион (Фенилин).
• Дифенадион (Дипаксин).
2.2.3. Непрямые фибринолитики:
I поколение:
• Урокиназа (Урокидан).
• Стрептокиназа (Стрептолиаза).
II поколение:
• Ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (Анистреплаза, АПСАК).
• Алтеплаза (Актилизе).
• Проурокиназа (Пуролаза).
III поколение (мутантные):
• Тенектеплаза (Метализе).
• Ретеплаза (Рапилизин).
Основные точки приложения средств, влияющих на свертываемость крови, представлены на схеме 5.
У больных ИМ без подъема ST лечение начинается с назначения антиагрегантных и антикоагулянтных препаратов, в то время как у пациентов со стойким подъемом сегмента SТ терапия включает при- менение фибринолитиков. У больных ИМ без подъема SТ использование фибринолитиков опасно.
Принципы использования антиагрегантов при ОКС:
антиагреганты - обязательный компонент терапии ОКС, их следует назначить как можно раньше, при этом лечение начинают с нагрузочных доз;
ацетилсалициловую кислоту назначают всем пациентам с ОКС при отсутствии противопоказаний; в случае непереносимости АЦСК препарат заменяют на клопидогрел;
антиагреганты, как правило, сочетают с введением гепарина или его низкомолекулярных фракций;
активность антиагрегантной терапии определяется тяжестью течения ОКС и прогнозом больного, целесообразно комбинировать антиагреганты с разным механизмом действия перед планируемым ЧKB и у больных с высоким риском неблагоприятного прогноза.
Средством выбора среди антиагрегантов при ОКС является ацетилсалициловая кислота в первой дозе 250 мг (желательно разжевать таблетку обычной, а не кишечнорастворимой АЦСК) и в дальнейшем по 75-160 мг 1 раз в сутки ежедневно. Принимать препарат необходимо неопределенно долго (пожизненно). Пациентам, у которых планируется проведение тромболитической терапии, более безопасно ограничить первую дозу АЦСК 160 мг.
Схема 5. Основные точки приложения некоторых средств, влияющие на свертываемость крови
При непереносимости ацетилсалициловой кислоты назначают антиагреганты из группы тиенопиридинов (клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг однократно с последующим переходом на дозу 75 мг/сут; тиклопидин по 250 мг 2 раза в сутки с нагрузочной дозой в 500 мг). В последние годы показана целесообразность комбинированного назначения всем больным с ОКС (АЦСК и клопидогрела). Такую терапию следует продолжать в течении по крайней мере 1 месяц, оптимально до 1 года.
Таблица 13. Применение некоторых антиагрегантов при ОКС
К антиагрегантным препаратам (АЦСК и/или тиенопиридинам) следует добавить нефракционированный гепарин, низкомолекулярные гепарины, фондапаримукс или бивалирудин.
Длительный прием препаратов этой группы в добавление к АЦСК нежелателен, так как сопровождается увеличением летальности.
Принципы назначения прямых антикоагулянтов при ОКС
Антикоагулянты прямого действия, в первую очередь гепарины - обязательный элемент лечения ОКС, терапию гепаринами начинают сразу при поступлении больного.
Нефракционированный гепарин при терапии коронарного тромбоза применяют внутривенно для поддержания устойчивой его концентрации в крови.
Вместо нефракционированного гепарина при ОКС без подъема ST можно использовать низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс или бивалирудин.
Если гепарины вызывают тромбоцитопению, в качестве антикоагулянта возможно использование гирудина или бивалирудина.
Отмену гепаринов целесообразно выполнять постепенно для предупреждения возможной реактивной гиперкоагуляции.
Не рекомендуется менять антикоагулянт в процессе лечения ОКС.
НФГ вводят внутривенно болюсом 60-70 ЕД/кг (но не более 5000 ЕД) с последующим переходом на постоянную внутривенную инфузию с начальной скоростью 12-15 ЕД/кг в час (но не более 1000 ЕД/ч). Длительность введения НФГ должна быть не менее 48 ч, но не более 7 дней. Следует помнить, что нитроглицерин снижает антикоагулянтную активность гепарина.
Таблица 14. Применение низкомолекулярных гепаринов при остром коронарном синдроме
Непрямые антикоагулянты в терапии острого периода ИМ. Из-за медленного наступления эффекта при ОКС их назначают только для профилактики тромбозов и эмболии в особых случаях (сопутствующая мерцательная аритмия, имплантированные искусственные клапаны сердца, признаки внутрисердечного тромбоза, тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии в анамнезе) после стабилизации состояния больных.
Механизм действия препаратов связан с блокадой фермента эпоксидредуктазы в печени, что приводит к снижению синтеза II, VII, IX и X факторов свертывания крови, вследствие чего нарушается процесс гидроксилирования γ-карбоксиглютаминовой кислоты и, соответственно, синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (схема 6).
Скорость снижения в плазме крови уровней этих факторов определяется их периодом полужизни, который составляет для фактора II - 80-120 ч, для фактора VII - 4-6 ч, для фактора IX- 24 ч, для фактора X - 48-72 ч. Таким образом, клинически значимые изменения в свертываемости крови после приема первой дозы непрямого антикоагулянта определяются не ранее, чем через 8-12 ч, максимальный эффект проявляется спустя 72-96 ч, а продолжительность действия однократно принятой дозы может составлять от 2 до 5 суток.
Схема 6. Механизм действия непрямых антикоагулянтов
Наиболее широко применяется производное кумарина - варфарин. Рекомендуемые дозы непрямых антикоагулянтов и отдельные фармакокинетические параметры представлены в табл. 15.
Таблица 15. Рекомендуемые дозы, кратность назначения и отдельные фармакокинетические параметры непрямых антикоагулянтов
Непрямые антикоагулянты могут использоваться в сочетании с АЦСК после нескольких дней парентерального введения прямых антикоагулянтов в ранние сроки заболевания. При комбинировании варфарина с АЦСК доза последней должна составлять 75 мг/сут, в то время как дозу варфарина следует подбирать индивидуально с таким расчетом, чтобы MHO было равно 2. При этом следует учитывать, что комбинация АЦСК и варфарина в 2 раза увеличивает риск больших кровотечений, но более эффективно, чем одна ацетилсалициловая кислота, предотвращает основные сердечно-сосудистые осложнения.
Важную роль при лечении непрямыми антикоагулянтами играет взаимодействие препаратов данной группы с другими фармакологическими средствами, что обусловлено особенностями их фармакокинетики (высокая степень связывания с белками плазмы крови, конкурентный метаболизм в печени) и фармакодинамики.
Препараты, усиливающие эффект НАК
• Амиодарон.
• Ципрофлоксацин.
• Ко-тримоксазолы.
• Флуконазол.
• Циметидин.
• Клофибрат.
• Эритромицин, азитромицин, рокситромицин, кларитромицин.
• Метронидазол.
Препараты, уменьшающие эффект НАК
• Барбитураты.
• Холестирамин.
• Нафциллин.
• Карбамазепин.
• Гризеофульвин.
• Рифампицин.
• Витамин К.
Противопоказаны непрямые антикоагулянты при кровотечениях, выраженных нарушениях функции печени и почек, неконтролируемой артериальной гипертензии.
Тромболитическая терапия сегодня входит в перечень стандартных лечебных мероприятий у больных ИМ с подъемом сегмента ST.Стойкий подъем сегмента ST подразумевает наличие острой полной окклюзии коронарной артерии тромбом. По данным обобщенных клинических исследований, более чем на 100 ООО больных показано, что эффективная тромболитическая терапия позволяет снизить риск смерти на 10-50%.
Современные фибринолитики можно условно разделить на три основные группы.
Препараты I поколения, которые приблизительно в одинаковой мере активируют плазминоген, связанный с фибрином и циркулирующий в крови.
Препараты II поколения, обладающие относительной специфичностью к связанному с фибрином плазминогену. Эти препараты считаются более эффективными, чем стрептокиназа, но их общий недостаток состоит в необходимости достаточно длительной внутривенной инфузии.
Препараты III поколения (мутантные фибринолитики) обладают более высокой фибринолитической активностью, благодаря их модификации с помощью методов генной инженерии. Так, например, тенектеплаза, по сравнению с алтеплазой, имеет большую продолжительность действия, в 14 раз более высокую специфичность к фибрину и в 70 раз выше резистентность к ингибитору тканевого активатора плазминогена (ИТАП-1). Кроме того, фибринолитики III поколения гораздо проще в использовании, так как их можно вводить болюсом.
В большинстве контролируемых клинических исследований показана линейная зависимость между временем от начала лечения ИМ и летальностью. Этим объясняется необходимость возможно более раннего начала тромболитической терапии. Считается, что тромболизис в течение первого часа от начала симптомов ИМ будет не только способствовать уменьшению смертности, но у 40% больных оборвет процесс развития ИМ, а также будет препятствовать развитию необратимого повреждения миокарда, его дисфункции и внезапной смерти, более половины случаев которой приходится на первые часы ИМ.
При отсутствии противопоказаний тромболитическую терапию необходимо начинать в первый час от начала симптомов ИМ («золотой час»). Однако даже у больных, которым фибринолитик (в частности, стрептокиназу) вводили поздно (через 12-24 ч от начала симптомов ИМ), также отмечено снижение смертности на 19% за 5 недель наблюдения. Механизмы снижения летальности при «позднем» тромболизисе неясны. Следует отметить, что внутрикоронарное введение тромболитиков (в частности, препаратов I и II поколений) в остром периоде ИМ значительно более эффективно, чем его внутривенное введение.
Общие принципы применения тромболитиков при ОКС
Тромболитики следует применять как можно раньше после появления первых симптомов тромбоза. Наилучшие результаты тромболизиса отмечаются в течение первых 1-4 ч от начала клинических симптомов, поэтому тромболизис начинают не дожидаясь результатов исследований на маркеры некроза миокарда, тем более, что в первые часы результат может быть отрицательным. Время от момента поступления пациента до начала введения тромболитика не должно превышать 30 мин.
Решение о назначении тромболитиков принимают после тщательного сопоставления возможной пользы и риска такого лечения. При относительных противопоказаниях к тромболизису иногда предпочтительнее хирургическое вмешательство, если оно возможно в короткие сроки.
Тромболитики вводят внутривенно, не смешивая с другими лекарственными средствами. Ввиду короткого периода полувыведения для реализации эффекта необходима сравнительно продолжительная или повторная внутривенная инфузия препарата. Исключение составляют препараты с более длительным периодом полувыведения (анистреплаза, ретеплаза, тенектеплаза), которые можно вводить болюсом однократно, что удобно на догоспитальном этапе.
Медикаментозно индуцированный фибринолиз сопровождается реактивным ростом тромбогенности крови (главным образом за счет активации тромбоцитов), поэтому для предотвращения реокклюзии при ОКС (15-20% больных) необходимо одновременное назначение антитромбоцитарных средств (АЦСК + клопидогрел) и антитромбинов (гепарин, НМГ (эноксапарин), фондапаринукс) на протяжении несколькихдней.
Положительное влияние тромболизиса на прогноз при ОКС существенно сильнее у более тяжелых пациентов, оно растет пропорционально риску смерти.
У 10-40% больных с артериальными тромбозами тромболитики могут быть неэффективны. Среди возможных причин: нетромботическая окклюзия артерии (кровоизлияние в бляшку, расслоение, окклюзия кусочком ткани после ЧKB, тяжелый коронароспазм при отравлении кокаином), плохой доступ тромболитиков (нарушения перфузии вследствие кардиогенного шока или плохого коллатерального кровотока), некоторые особенности тромбоза.
Требуется постоянное наблюдение за пациентом в течение не менее 3, а лучше - 24 ч после начала тромболизиса для оценки его эффективности и своевременного распознавания осложнений.
Главное осложнение тромболитической терапии - кровотечения, в том числе внутричерепные кровоизлияния. Стрептокиназе и анистреплазе (АПСАК) свойственны также аллергические реакции и редко - анафилактический шок.
Показания к проведению тромболизиса (при отсутствии противопоказаний):
• ОКС с подъемом сегмента ST в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов при условии подъема ST более 1 мм как минимум в 2 соседних грудных отведениях или как минимум в 2 отведениях от конечностей;
• ОКС в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов с возникновением «новой» или предположительно «новой» полной блокады левой ножки пучка Гиса.
Тромболизис также целесообразен, если имеет место:
• заднебазальный (истинный задний) инфаркт миокарда в течение первых 12 ч с начала клинических симптомов (характеризуется
• высокими зубцами R в V1-2, депрессией сегмента ST в V1-3 и/или изолированным подъемом ST в задних отведениях (V) и нередко высокими остроконечными зубцами Тв V1-3); инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST(в период 12-24 ч после начала симптоматики) при сохраняющихся симптомах ишемии и подъеме SТ более 1 мм как минимум в двух соседних грудных или как минимум в двух отведениях от конечностей. Несмотря на большое количество фибринолитиков, изученных в ангиографических и клинических исследованиях, на практике предпочтение отдают стрептокиназе, алтеплазе, а также более удобным в использовании тенектеплазе и ретеплазе.
Абсолютные противопоказания к применению фибринолитиков
• Предшествующее внутричерепное кровоизлияние любой природы.
• Известные структурные аномалии внутричерепных сосудов.
• Известная внутричерепная злокачественная опухоль (первичная или метастатическая).
• Ишемический инсульт в течение 3 месяцев (исключая острый ишемический инсульт давностью до 3 часов).
• Подозрение на расслоение аорты.
• Активное кровотечение или геморрагический диатез (кроме менструации).
• Значительная закрытая черепно-мозговая травма или травма лица в течение 3 предшествующих месяцев.
Осложнения тромболитической терапии нечасты, но иногда весьма опасны. Они могут быть связаны либо с основным механизмом действия (кровотечение, гипотензия, озноб, реперфузионные аритмии), либо со специфическими свойствами и особенностями препарата.
Некоторые принципы применения нитроглицерина и других нитратов при ОКС
• Нитраты целесообразно назначать всем больным ОКС с персистирующей ишемией, сердечной недостаточностью или гипертензией при отсутствии противопоказаний.
• Назначение нитратов не должно препятствовать использованию при ОКС лекарственных средств с доказанной эффективностью (β-адреноблокаторы, иАПФ).
• При лечении ОКС используют различные способы введения нитратов; сублингвально и ингаляционно применяют на догоспитальном и раннем госпитальном этапах; внутривенно - при персистирующей ишемии, левожелудочковой недостаточности или неконтролируемой гипертензии; перорально и трансдермально - для профилактики ишемии после относительной стабилизации коронарного кровотока.
• Внутривенное введение нитратов целесообразно начать в ближайшее время после поступления больного с ОКС, длительность непрерывной инфузии составляет 24-48 ч, далее существенно возрастает риск толерантности.
• Контроль действия при внутривенном введении нитратов осуществляют методом оценки гемодинамических эффектов: степени снижения АД и прироста ЧСС
• Для предупреждения абсорбции нитроглицерина на стенках системы для инфузии при его внутривенном введении желательно использовать только стеклянные флаконы и соединительные трубки из полиэтилена или полипропилена (но не из поливинилхлорида или полиуретана). В противном случае потери нитроглицерина необходимо компенсировать увеличением дозы.
• Нитраты лучше отменять постепенно из-за риска синдрома отмены; после прекращения внутривенного введения целесообразно перевести пациента на пероральные формы нитратов, соблюдая режим приема, необходимый для профилактики толерантности (безнитратный интервал 10-12 ч).
Для внутривенного введения нитроглицерин разводят в изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы до концентрации 100 мкг/мл (20 мл 0,1% раствора нитроглицерина на 200 мл общего объема раствора). Эффективная доза (5-200 мкг в мин, обычно 40-100 мкг в мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Начальная скорость внутривенной инфузии 10-20 мкг в мин (2-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-20 мкг в мин каждые 3-5 мин до достижения клинического эффекта или появления побочного действия. Снижение артериального давления на 10-20% от исходного уровня считают показателем гемодинамического действия нитратов. Вводят нитроглицерин внутривенно в течение 24- 48 ч, при этом уже после 24 ч непрерывного введения нитроглицерина может понадобиться увеличение скорости инфузии из-за развития толерантности. После окончания внутривенного введения переходят на прием длительно действующих нитратов.
Особенно показано внутривенное введение нитроглицерина при осложнении инфаркта миокарда острой сердечной недостаточностью. Использование нитроглицерина снижает летальность от инфаркта миокарда на 35% в первую неделю и дает хороший эффект в последующие несколько месяцев.
Внутривенное введение изосорбида динитрата проводят по тем же показаниям и аналогичным правилам, что и нитроглицерина. Эффективная доза (33-200 мкг в мин) зависит от индивидуальной чувствительности пациента. Начальная скорость внутривенной инфузии 15-20 мкг в мин (3-4 капли в мин), при необходимости дозу повышают на 10-15 мкг в мин (2-3 капли) каждые 5-15 мин до уровня 200 мкг в мин (40 капель в мин). Критерии эффективной дозы те же, что и для нитроглицерина.
β-адреноблокаторы
β-адреноблокаторы способствуют уменьшению боли, ограничивают размеры очага некроза, снижают риск развития тяжелых аритмий. Ранняя терапия БАБ у больных с ИМ снижает общую смертность за 7 дней на 14%, частоту реинфаркта - на 18%, частоту остановки сердца (фибрилляция желудочков) - на 15%. Наибольшее снижение летальности наблюдается в первые 48 ч заболевания (в среднем на 25%), что указывает на важность назначения β-адреноблокаторов в первые сутки развития инфаркта. Установлено, что ограничение зоны некроза при инфаркте миокарда достигается только β-адреноблокаторами без ВСМА независимо от кардиоселективности, но при этом нет убедительных доказательств, что какой-то конкретный β-адреноблокатор более эффективен, чем другой.
Принципы применения β-адреноблокаторов при ОКС – β-адреноблокаторы следует назначать как можно раньше всем больным ОКС при отсутствии противопоказаний.
При наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов в острый период ОКС они могут быть назначены позже, при стабилизации состояния (компенсация сердечной недостаточности, ликвидация гипотензии и брадикардии, эффективная кардиостимуляция).
При относительных противопоказаниях к применению β-адреноблокаторов и высоком риске побочных эффектов лучше начинать лечение с малых доз короткодействующих кардиоселективных средств (метопролол 12,5 мг внутрь или 2,5 мг внутривенно; эсмолол 25 мкг/кг в мин), нежели совсем отказаться от применения β-адреноблокаторов.
Внутривенное введение β-адреноблокаторов с последующим переходом на пероральный прием целесообразно у пациентов с артериальной гипертензией или тахиаритмиями, а также у пациентов с продолжающейся ишемической болью и у лиц группы высокого риска при ОКС без подъема сегмента ST; остальным пациентам препараты назначают внутрь. Целевая доза β -адреноблокаторов должна обеспечивать снижение ЧСС в покое до 50-60 уд./мин, при внутривенном введении необходим непрерывный мониторинг ЭКГ, частые контроль АД и аускультация легких.
Важным клиническим критерием эффективности лечения БАБ является уменьшение ЧСС в покое до 55-60 уд./мин. Достижение ука- занных значений ЧСС рассматривается как цель терапии, поскольку риск развития реинфаркта и смерти возрастает параллельно увеличению ЧСС, а адекватное урежение пульса (вне зависимости от проведения тромболитической терапии) способствует улучшению прогноза.
β-адреноблокаторы не назначают или их внутривенное введение прекращают, если ЧСС становится ниже 50 уд./мин, систолическое давление ниже 100 мм рт. ст., интервал PQ превышает 0,22 с. Нежелательно применение этих препаратов на фоне острой сердечной недостаточности, брадикардии и атриовентрикулярной блокады (без имплантированного кардиостимулятора), бронхоспазма.
Блокаторы кальциевых каналов – Блокаторы кальциевых каналов уменьшают медленный трансмембранный входящий ток кальция в клетку из внеклеточного пространства, что уменьшает сократимость миокарда и гладких мышц сосудов. Некоторые БКК угнетают также автоматизм синусного узла и замедляют АВ-проведение. Все препараты этого класса вызывают расширение коронарных артерий. Таким образом, антиишемическое действие блокаторов кальциевых каналов включает:
- улучшение коронарного кровотока из-за ликвидации коронароспазма (динамического стеноза коронарных артерий);
- уменьшение потребности миокарда в кислороде посредством снижения постнагрузки (периферическая вазодилатация) и угнетение сократимости миокарда, а также за счет уменьшения ЧСС (некоторые представители).
Несмотря на высокую клиническую эффективность блокаторы кальциевых каналов пока не доказали способности положительно влиять на прогноз при ОКС, а некоторые из них (нифедипин короткого действия) могут ухудшать исходы лечения. Однако накопленных данных слишком мало для окончательных выводов о месте этого фармакологического класса в терапии ОКС, тем более что эффективность БКК II поколения еще не изучена.
Принципы применения блокаторов кальциевых каналов при лечении ОКС
Блокаторы кальциевых каналов не являются антиишемическими средствами первой линии при лечении ОКС из-за отсутствия достоверного влияния на прогноз. Основная цель их назначения - облегчение симптомов.
Препараты, замедляющие ритм (верапамил или дилтиазем), назначают при персистирующей ишемии или для контроля ЧСС при фибрилляции-трепетании предсердий, если БАБ неэффективны или противопоказаны (бронхиальная астма, вариантная стенокардия, вазоспазм при интоксикации кокаином).
Дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов используют только в комбинации с БАБ, как средства резерва при неэффективности лечения; нифедипин в лекарственной форме короткого действия при ОКС противопоказан из-за симпатической активации, тахикардии и возможной гипотензии.
Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны больным со значительной систолической дисфункцией ЛЖ, с хронической сердечной недостаточностью, с нарушениями АВ-проведения; их применение возможно у лиц с легкой систолической дисфункцией ЛЖ в условиях стационара.
В процессе лечения фенилалкиламиновыми блокаторами кальциевых каналов не следует допускать снижения ЧСС менее 50-60 уд./мин, возникновения пауз и гипотензии (АД < 90/60 мм рт. ст.). При назначении дигидропиридиновых препаратов следует опасаться развития ги- потензии и рефлекторной тахикардии.
Верапамил и дилтиазем противопоказаны при ЧСС менее 50 уд./мин, АДменее90/50 мм рт. ст., СА- и АВ-блокаде II-Ш ст. (без имплантированного кардиостимулятора), WPW-синдроме, приеме дигиталиса, выраженной сердечной недостаточности (2-4-й класс по Killip), кровотечении, шоке.
Анальгетики
Для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда используют опиоидные анальгетики.
Морфин, который оказывает достаточное анальгетическое и седативное действие, несколько расширяет вены, снижает венозный возврат к сердцу, преднагрузку и, следовательно, потребность миокарда в кислороде. Однако морфин снижает А/Д и за счет ваготонического действия вызывает брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, особенно у больных с нижнезадним инфарктом миокарда. Кроме того, препарат угнетает дыхательный центр, вызывает тошноту, рвоту, запоры. Но благоприятное влияние - купирование боли - превалирует над этими побочными эффектами. Морфин вводят внутривенно в дозе 2-4 мг (0,2-0,4 мл 1% раствора) при выраженном болевом синдроме. В дальнейшем возможно повторное введение 2-4 мг препарата до купирования боли или появления побочных эффектов. Полного обезболивания при применении препарата, как правило, удается достичь в 15-30% случаев, неполного - в 40-60%. Кроме морфина, могут использоваться и другие опиоидные анальгетики (промедол, фентанил, омнопон, пентазоцин).
При использовании морфина возможно возникновение гипотензии (устраняется в горизонтальном положении или введением 0,9% раствора NaCl), брадикардии (уменьшается внутривенным введением 0,5-1,0 мг атропина), тошноты и рвоты (купируется внутривенным применением 5-10 мг метоклопрамида), угнетения дыхания (снимается внутривенным введением 0,1-0,2 мг налоксона).
Большей безопасностью и гораздо меньшим наркогенным потенциалом, по сравнению с классическими опиоидными анальгетиками, обладает трамадол (трамал), который воздействует на опиатные рецепторы (мю, дельта и каппа). При ИМ средние дозы трамадола, дающие достаточное обезболивание в 58,8% случаев, составляют около 1,4 мг/кг.
В случае неэффективности опиоидных анальгетиков и при отсутствии у больного гипотензии можно использовать нейролептаналгезию (НЛА): внутривенное введение 1-2 мл 0,005% раствора опиоидного анальгетика фентанила и 2-4 мл 0,25% раствора нейролептика дроперидола.
Атараналгезия (АА) - метод комбинированного использования опиодных анальгетиков и бензодиазепиновых транквилизаторов (например, 2 мл 0,005% раствора фентанила и 2 мл 0,5% раствора диазепама (Сибазона, Седуксена, Релиума)). При этом, в отличие от НЛА, атараналгезия характеризуется меньшими нарушениями дыхания и гемодинамики. Входящий в состав АА диазепам не оказывает непосредственного влияния на миокард, однако способен кратковременно снижать ОПСС, что приводит к некоторому снижению АД и сердечного выброса.
При недостаточном эффекте от применения опиоидных анальгетиков, НЛА или АА следует проводить обезболивание с помощью управляемого наркоза закисью азота. Анальгезирующее действие закиси наступает при концентрации 35-45 об.%, а утрата сознания наблюдается при концентрации 60-80 об.% (но не у всех пациентов).
Цель занятия.
1. Усвоить:
этиопатогенетические факторы ишемической болезни сердца.
фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику ЛС применяемых при ИБС:
1. Антиангинальные средства.
I. Средства, снижающие кислородный запрос миокарда:
• Нитраты –
Нитроглицерин и его депо-препараты: (Нитроглицерин. Нитро-Мак Тринитролонг Нит-Рет Нитронг Сустак Нитродерм Сустонит).
Изосорбида динитрат (Нитросорбид Изо-Мак).
Изосорбида мононитрат (Монизол, Моно-Мак).
• Сиднонимины. Молсидомин.
• β-адреноблокаторы и смешанные адреноблокаторы.
1. β-адреноблокаторы
Неселективные (β1, β2) без внутренней симпатомиметической активности – Пропранолол (Анаприлин), Тимолол (Блокадрен), Надолол (Коргард).
Неселективные (β1, β2) с внутренней симпатомиметической активностью – Пиндолол (Вискен) Окспренолол (Тразикор) Пенбутолол (Бетапрессин) Бопиндолол (Сандонорм)
Селективные (β1) без внутренней симпатомиметической активности – Талинолол (Кордан) Бисопролол (Конкор)• Метопролола тартрат (Эгилок)• Метопролола сукцинат (Беталок ЗОК)• Атенолол (Тенормин)• Бетаксолол (Локрен)• Эсмолол (Бревиблок).
Селективные (β1) с внутренней симпатомиметической активностью – Ацебутолол (Сектраль).
Селективные (β1) с вазодилатирующим действием – Небиволол (Небилет) Бусиндолол Целипролол (Селектол).
2. Смешанные адреноблокаторы (β, α1) - Лабеталол (Трандат) Карведилол (Дилатренд).
• Блокаторы медленных кальциевых каналов.
дигидропиридиновые – амлодипин (норваск), нифедипин, нифедипин ретард - длительного действия (адалат), исрадипин (ломир), лацидипин (лаципил), нислодипин (сискор), фелодипин, нитрендипин (байпрес);
недигидропиридиновые – верапамил, дилтиазем, мибефрадил (позикор);
• Селективные If-ингибиторы – Ивабрадин.
II. Средства, улучшающие доставку кислорода к миокарду:
Блокаторы кальциевых каналов (производные дигидропиридина).
Миотропного действия – ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин, но-шпа, аминофиллин, карбокромен /интенкордин/); ингибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол /курантил/, др.).
Антитромботические средства (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики).
Антиагреганты.
1. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) Ацетилсалициловая кислота (Аспирин).
2. Блокаторы АДФ (Р2Y12)-рецепторов (тиенопиридины): Тиклопидин (Тиклид) Клопидогрел (Плавикc) Прасугрел.
3. Блокаторы GP IIb/IIIа-рецепторов –
Моноклональные антитела: Абциксимаб (Рео-Про) Монафрам (Фрамон).
Циклические пептиды: Эптифибатид (Интегрилин).
Непептидные блокаторы – Тирофибан (Агростат) Орбофибан Ксемилофибан Ламифибан Сибрафибан.
4. Блокаторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) и потенциаторы аденозина: Дипиридамол (Курантил).
Антикоагулянты:
1. Прямогодействия.
Нефракционированный гепарин: Гепарин.
Низкомолекулярные гепарины: Дальтепарин (Фрагмин) Надропаприн (Фраксипарин) Цертопарин (Сандопарин) Тинзапарин (Логипарин) Эноксапарин (Клексан).
Гепариноиды (парентеральные ингибиторы Ха фактора): Фондапаринукс (Арикстра) Идрапаринукс.
Пероральные ингибиторы Ха фактора: Ривароксабан (Ксарелто) Апиксабан.
Гирудин и гирудиноиды: Гирудин (Лепирудин) Бивалирудин (Ангиомакс, Ангиокс).
2. Непрямого действия.
Производные кумарина: Монокумарины (Варфарин (Кумадин), Фенпрокумон (Маркумар), Аценокумарол (Синкумар).
Дикумарины: Бисгидроксикумарол (Дикумарин), Этилбискумацетат (Неодикумарин).
Производные индандиона: Фениндион (Фенилин), • Дифенадион (Дипаксин).
Фибринолитики – прямые (фибринолизин), непрямые. I поколение: Урокиназа (Урокидан), Стрептокиназа (Стрептолиаза). II поколение: Ацетилированный плазминоген-стрептокиназный активаторный комплекс (Анистреплаза, АПСАК), Алтеплаза (Актилизе), Проурокиназа (Пуролаза). III поколение (мутантные): Тенектеплаза (Метализе), Ретеплаза (Рапилизин).
3. Средства, улучшающие метаболизм сердечной мышцы.
а) антигипоксанты – триметазидин /предуктал/, милдронат, АТФ-лонг, фосфаден, неотон, кислота аскорбиновая, рибофлавин, никотиновая кислота и др.;
б) антиоксиданты – токоферол, дибунол, эссенциале и др.;
в) анаболические – стероидные (ретаболил, неробол), нестероидные (рибоксин /инозин/, оротат калия);
г) нормализующие обмен электролитов – панангин /аспаркам/.
4. Препараты других групп (анальгетики).
5. Ингибиторы АПФ Рамиприл (Тритаце) Периндоприл (Преста риум).
6. Гиполипидемические средства.
2. Знать:
Основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия при ишемической болезни сердца:
Нитратов. Механизмы действия. Фармакодинамика, фармакокинетика. Нежелательные эффекты. Сравнительная характеристика нитратов. Других нитровазодилататоров.
Особенности применения. Блокаторов кальциевых каналов. Механизмы антиангинального действия. Нежелательные эффекты. Противопоказания к назначению.
Бета-адреноблокаторов. Сравнительная характеристика. Преимущества и недостатки.
Средств миотропного действия и средств, повышающих резистентность миокарда к гипоксии. Нежелательные эффекты. Понятие о синдроме „обкрадывания”.
Комплексная терапия ИБС. Применение антиагрегантов (ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол). Перспективы поиска новых высокоэффективных антиангинальных средств.
Принципы комплексной терапии инфаркта миокарда:
устранение болевого синдрома – наркотические аналгетики;
предупреждение и лечение тромбообразования –антикоагулянты, фибринолитики и антиагреганты;
устранение страха, эмоционального возбуждения – нейролептики, транквилизаторы;
устранение нарушений ритма – антиаритмические;
ограничение некроза – нитраты;
устранение нарушений электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия – гидрокарбонат натрия, панангин и др.;
борьба с гипотонией – адреномиметики, кровозаменители;
предупреждение рвоты – нейролептики.
3. Уметь:
а) выбрать конкретному больному с указанной патологией необходимое ЛС, выделить критерии терапевтической эффективности и безопасности;
б) назначить комбинированную терапию;
в) обосновать и оказать ургентную дифференцированную медикаментозную помощь при:
шоке, коллапсе;
приступе стенокардии
при инфаркте миокарда.
Задание для самопроверки исходного уровня.
Этиология, патогенез, классификация ИБС.
Перечислите основные группы антиангинальных и антиишемических ЛС.
Укажите пути фармакологического воздействия при коронарной недостаточности.
Приведите примеры патогенетических механизмов коррекции антиангинальных ЛС.
Объясните механизмы антиангинальных эффектов основных групп ЛС, исходя из их фармакодинамики.
Сформулируйте значимость ведущих фармакокинетических характеристик (Т1/2el, %, связь с белками плазмы, \/d л/кг) в индивидуальном подбор антиангинальных ЛС.
Перечислите другие факторы, определяющие индивидуальный подбор ЛС у больных приступом стенокардии.
Выделите клинические и лабораторно-функциональные критерии терапевтической эффективности применения антиангинальных ЛС.
Перечислите клинико-лабораторные критерии безопасности применения ЛС при анализируемых клинических синдромах.
Дайте клинико-фармакологическую характеристику ЛС, широко применяемых в ургентной практике ОКС
Сформулируйте ургентную медикаментозную терапию приступа стенокардии ОКС.
Контрольные вопросы изучаемой темы.
Перечислите клинико-фармакологические принципы выбора и подбора ЛС при коронарной недостаточности.
Какие принципы положены в основу классификации антиангинальных ЛС?
Объясните антиангинальный эффект нитроглицерина, подходы к выбору разовой дозы и частоты приема препарата.
Назовите нежелательные эффекты нитроглицерина и лечебные мероприятия при их возникновении.
Объясните антиангинальный эффект бета-адреноблокаторов, подходы к выбору разовой дозы и частоты приема препарата.
Объясните антиангинальный эффект блокаторов медленных кальциевых канальцев, подходы к выбору разовой дозы и частоты приема препарата.
Объясните антиангинальный эффект антикоагулянтов, подходы к выбору разовой дозы и частоты приема препарата.
Объясните антиангинальный эффект антиагрегантов, подходы к выбору разовой дозы и частоты приема препарата.
Перечень практических работ.
А. Домашнее задание.
Выписать рецепты на ЛС (таблетки и/или ампулы), представленные в разделе "Цель занятия", указать точку приложения действия, спектр болезней (синдромов), показанных к их назначению.
Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации ЛС.
Б. Самостоятельная практическая работа на занятии.
Прокурировать тематического больного в палате.
Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.
Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подбору курируемому больному базисного ЛС и обоснованию назначения комбинированной медикаментозной терапии.
Выделить признаки при субъективном и объективном исследовании больного, характеризующие стенокардию, ОКС, написать клинический диагноз заболевания.
Определить группу ЛС, необходимых больному.
На основании теоретических данных фармакодинамики и собственных наблюдений выбрать ЛС курируемому больному.
Выбрать оптимальный режим дозирования лекарственного препарата с учетом особенностей фармакокинетики, патогенеза заболевания, способа введения, возраста, массы тела.
Выделить клинико-инструментальные критерии оценки эффективности и безопасности примененного ЛС, осуществить оценку.
Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты безопасной комбинации ЛС.
Составить прогноз побочных эффектов ЛС, назначенных больному, и наметить план выявления их на ранних стадиях.
Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии.
Составить план ургентной медикаментозной помощи при: острой коронарной недостаточности.
Контроль рубежного уровня знаний.
Решение ситуационных задач.
1. У мужчины, 65 лет, страдающего ИБС стабильная стенокардия напряжения III функциональный класс, экстрасистолическая аритмия, СН I - возникли сильные, жгучего характера боли за грудиной, удушье, потеря сознания. Объективно общее состояние тяжелое Кожа бледная, покрыта обильным холодным потом выраженный акроцианоз Пульс -140 уд в 1 мин по типу мерцательной тахиаритмии, малый АКД - 70/40 мм рт. ст. Тоны сердца глухие. Анурия. На ЭКГ – монофазная кривая в отведениях III, АУР, \/4 - V 6
Сформулируйте диагноз, программу экстренной терапии. Обоснуйте выбор ЛС
2. Мужчину, 48 лет, беспокоят сжимающего характера боли за грудиной, возникающие при ходьбе по ровной местности через 500 – 800 м, при подъеме на 2 -3 этаж, после нервных нагрузок. Указанные приступы отмечает в течение 3-х месяцев. Прибегал к сублингвальному приему нитроглицерина, однако отказался от дальнейшего применения, так как он вызывал сильную головную боль Объективно гиперстеник повышенного питания Пульс - 76 уд в 1 мин, ритмичный, периодически экстрасистолы - 2 - 4 в 1 мин, АКД - 136/84 мм рт. ст. Гипертрофия левого желудочка. Слабый акцент II тона и систолический шум над аортой. На ЭКГ признаки гипоксии миокарда в переднеперегородочном отделе левого желудочка. Врач прописал следующее лечение изодинит (20 мг) по 1 табл. 3 раза в день финоптин (80 мг) по 1 табл. 3 раза в день и анаприлин (40 мг) по 0,5 табл. 3 раза в день
Сформулируйте диагноз. Оцените правильность рекомендованного лечения.
3. Больного, 62 лет госпитализировали с жалобами на сильную боль за грудиной, которая длится 1 час и не купируется нитроглицерином. Страдает стенокардией, раньше приступ купировал нитратами. Сопутствующих заболеваний нет. Объективно: цианоз губ. Тоны сердца глухие, деятельность ритмическая. На ЭКГ: острая фаза трансмурального инфаркта передней стенки левого желудочка. Ваши действия.
4. Мужчину, 62 лет, госпитализировали в блок интенсивной терапии с длительным приступом загрудинной боли, которая не купируется приемом нитроглицерина. Объективно: АД – 80/60 мм рт. ст., ЧСС – 106 в 1 мин, ЧД - 22 в 1 мин. Во время аускультации тоны сердца глухие, ритм галопа. Чем объясняется снижение АД?
5. Мужчина, 60 лет, жалуется на приступы стенокардии во время ходьбы, подъёма на второй этаж. Много лет болеет ИБС. Объективно в лёгких везикулярное дыхание, ЧД – 18 в мин. Тоны сердца приглушены. ЧСС – совпадает с величиной пульса и составляет 90 в 1 мин, АД – 140/70 мм рт. ст., голени пастозные. На ЭКГ: гипертрофия левого желудочка.
Сформулируйте диагноз. Составьте план лечения.
6. Мужчина, 52 лет, жалуется на приступы стенокардии, которые возникают при ходьбе на расстояние 500 метров, перебои в работе сердца. Болеет около года. Объективно: ЧД 16 в 1 мин. Границы сердца смещены на 1 см влево, тоны приглушены, ЧСС – 84 в 1 мин, единичные экстрасистолы, пульс – 78 в мин, АД – 150/70 мм рт. ст.
Сформулируйте диагноз. Составьте план лечения. Какие препаратов показаны для улучшения долгосрочного прогноза?
7. У мужчины, 47 лет, в предутреннее время появляются приступы стенокардии. Во время холтеровского мониторинга в это время фиксируется дугообразное смещение сегмента ST вверх в грудных отведениях, которое сохраняется на протяжении 15 мин. Объективно: тоны сердца приглушены, ЧСС – 64 в мин, АД – 140/80 мм рт. ст.
Сформулируйте диагноз. Какой препарат целесообразно назначить?
8. Больного, 48 лет, беспокоит сжимающая боль в области сердца и за грудиной, которая возникает при ходьбе на расстояние 150-200 м и подъёме на 2 -й этаж и исчезает в состоянии покоя. Пульс и ЧСС постоянно 50-52 в 1 мин, АД – 120/70 мм рт. ст. На ЭКГ ритм синусовый правильный. На велоэргометрии – ишемические изменения на ЭКГ при мощности напряжения 40 Вт. Какой препарат следует назначить больному в первую очередь?
9. Больной, 62 лет, почувствовал выраженную боль за грудиной, одышку. Объективно: больной бледный, мокрый, акроцианоз. ЧД – 28 в 1 мин, ортопноэ. АД – 100/60 мм рт. ст. В лёгких с обеих сторон влажные хрипы. На ЭКГ: ЧСС – 240 в мин, зубец Р не определяется, R- R одинаковые и составляют 0,25 с, QRS – 0,18 с , в отведениях V5 – V6 дугообразная депрессия сегмента ST до 3 мм.
Сформулируйте диагноз. Предложите наиболее эффективную тактику ведения данного больного.
10. Больной, 50 лет, жалуется на нестерпимые боли за грудиной, которые появились 5 мин тому назад. Боли появляются 1-2 раза в месяц, чаще между 5-ю и 6-ю часами утра, длятся 15-20 мин. В течение дня чувствует себя здоровым. Объективно: пульс – 78 уд в 1 мин, АД – 120/80 мм рт. ст. Границы сердца не изменены. Тоны ритмичные. На ЭКГ, зарегистрированных в покое и после нагрузки, изменений не выявлено. Ночью, во время приступа, было зарегистрировано краткосрочное повышение сегмента S-T в отведениях I, aVL, V2-V6.
Какой препарат целесообразно назначить для купирования приступа?
ТЕСТЫ
1. Больной 57 лет перенес инфаркт миокарда. Для профилактики повторного нарушения коронарного кровообращения Вы порекомендуете:
А. Нитронг + панангин.
В. *Бисопролол + аспекард.
С. Изокет + ретаболил.
D. Анаприлин + верапамил.
Е. Нифедипин + никошпан.
2. Укажите лекарственное средство, не обладающее селективностью к бета-адренорецепторам:
А. Атенолол.
В. Метопролол.
С. Бисопролол.
D. Бетаксолол.
Е. *Пропранолол.
3. Для лечения стенокардии Принцметала применяются:
А. Бета-адреноблокаторы.
В. Нитраты.
С. *Блокаторы кальциевых каналов.
D. Антиагреганты.
Е. Витамины.
4. В процессе лечения стабильной стенокардии напряжения комбинацией антиангинальных средств больной пожаловался на головную боль, шум в ушах, головокружение. Какая группа препаратов может вызывать указанные побочные эффекты?
А. Блокаторы кальциевых каналов.
В. Бета-адреноблокаторы.
С. Антикоагулянты.
D. *Нитраты.
Е. Антиагреганты.
5. Во время выполнения физической нагрузки у больного возникла сжимающая загрудинная боль, сопровождающаяся скованностью и чувством страха. Что можно порекомендовать для купирования ангинозного приступа?
А. Нифедипин.
В. *Нитроглицерин.
С. Анаприлин.
D. Верапамил.
Е. Дилтиазем.
6. Ацетилсалициловая кислота используется при ишемической болезни сердца в качестве антиагреганта. Укажите суточную дозу препарата:
А. 500 мг.
В. 3000 мг.
С. *100 мг.
D. 2000 мг.
Е. 1000 мг.
7. На чем основана медикаментозная проба с изадрином в диагностике ишемической болезни сердца:
А. *Возникновение тахикардии.
В. Перераспределение коронарного кровотока.
С. Возникновение брадикардии.
D. Коронароспазм.
Е. Уменьшение венозного возврата крови.
8. Укажите путь введения нитроглицерина для купирования ангинозного приступа:
А. Внутримышечно.
В. Подкожно.
С. Внутривенно.
D. *Сублингвально.
Е. Ректально.
9. Больной 49 лет с ишемической болезнью сердца и дуоденальной язвой в анамнезе нуждается в назначении антиагреганта. Какой препарат Вы выберите?
А. Аспирин-кардио.
В. Курантил.
С. Аспекард.
D. *Плавикс.
Е. Варфарин.
10. Больному в отделении интенсивной терапии внутривенно капельно вводят нитроглицерин в качестве антиангинальной терапии. Какой критерий безопасности применения препарата Вам известен?
А. *Снижение артериального давления.
В. Брадикардия.
С. Повышение артериального давления.
D. Атриовентрикулярная блокада.
Е. Экстрасистолия.
11. После применения нитроглицерина для купирования приступа стенокардии эффект наступает через:
А. 45 минут.
В. 15 минут.
С. *1 минуту.
D. 30 минут.
Е. 60 минут.
12. Механизм антиагрегационного действия аспирина связан с:
А. Повышением циклооксигеназной активности.
В. Ингибированием синтеза простациклина.
С. Нормализацией синтеза аденозина.
D. Стимулированием синтеза простагландина Е.
Е. *Ингибированием синтеза тромбоксана А2.
13. Загрудинные боли беспокоят больного при ходьбе до 200 м, подъеме по ступенькам на 2 этаж. ЧП и ЧСС – 55-60 в 1 минуту, АД – 130/75 мм рт.ст.. ЭКГ – без изменений. С какого препарата необходимо начать лечение?
А. Дигоксин.
В. Пропранолол.
С. *Дилтиазем.
D. Рибоксин.
Е. Верапамил.
14. При поступлении больного в отделении кардиореанимации с острым инфарктом миокарда, выявлено нарастающая одышка, загрудинная боль, сухой кашель, ЧД – 28-30 в 1 минуту, ЧСС – 125 в 1 минуту, АД – 90/70 мм рт.ст. Тоны сердца ослаблены, в нижних отделах легких – мелкопузырчатые хрипы. Какой препарат необходимо использовать в первую очередь?
А. Строфантин.
В. *Морфин.
С. Гепарин.
D. Эуфиллин.
Е. Дигоксин.
15. У больного 52 лет острый трансмуральный инфаркт миокарда. Применение какого препарата наименее показано?
А. *Нифедипина.
В. Морфина.
С. Фентанила.
D. Нитросорбида.
Е. Анаприлина.
16. Мужчина 62 лет болеет ишемической болезнью сердца. Приступы стенокардии возникают при быстрой ходьбе, подъеме на 2-й этаж. Объективно: ЧД – 18 в 1 минуту, ЧП – 94 в 1 минуту, АД – 140/70 мм рт.ст., гипертрофия левого желудочка. Наиболее целесообразным является назначение:
А. Нитросорбида.
В. *Метопролола.
С. Нифедипина.
D. Кордарона.
Е. Рибоксина.
17. Учитывая ведущий механизм патофизиологических и патологоанатомических изменений при остром инфаркте миокарда, произведите выбор наиболее обоснованного лекарственного средства:
А. Нифедипин.
В. Нитросорбид.
С. *Стрептокиназа.
D. Аспекард.
Е. Верапамил.
18. При обследовании в гастроэнтерологическом отделении у больного 42 лет выявлено повышение уровня холестерина, триглицеридов, бета-липопротеидов. Из анамнеза известно, что его отец умер от ИБС в возрасте 51 года. Какой препарат необходимо назначить для первичной профилактики ИБС?
А. Гемфиброзил.
В. Липостабил.
С. Холестирамин.
D. Никотиновая кислота.
Е. *Аторвастатин.
19. Больной 56 лет страдает ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией напряжения 2 ф.кл. в течение 1 года. Объективно: ЧП – 100-110 в 1 минуту, напряжен, аритмичен, АД – 170/100 мм рт.ст. Какой препарат необходим больному для длительной терапии?
А. Гипотиазид.
В. Капотен.
С. Адельфан.
D. *Метопролол.
Е. Нитросорбид.
20. При непереносимости нитратов для купирования ангинозного приступа возможно использование:
А. Нифедипина.
В. *Молсидомина.
С. Аналгина.
D. Верапамила.
Е. Баралгина.