Тема 2. Клинико-фармакологческие подходы к обоснованию выбора,

РЕЖИМА ДОЗИРОВАНИЯ, ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ И

БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ДИУРЕТИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Актуальность темы.

Комплексная терапия целого ряда заболеваний, синдромов требует применения мочегонных ЛС (МЛС). Мочегонные средства применяются при заболеваниях, в генезе которых имеют место: гиперволемия, генерализованный и локальные отеки, нарушение выделительной функции почек, эндо- и экзогенные интоксикации. Поскольку практически все мочегонные средства реализуют свой эффект за счет нарушения тех или иных механизмов реабсорбции солей и воды в почечных канальцах, изменения осмотического давления плазмы крови и кровотока в почках, то их применение не является совершенно безопасным для организма больного и может вызвать как существенные нарушения гомеостаза, так и усугубить поражение паренхимы почек. В связи с этим, крайне важным представляется глубокое изучение клинической фармакологии мочегонных средств, что позволяет применять их с максимальным лечебным эффектом и минимальным риском возникновения побочных эффектов и осложнений.

Мотивационная характеристика темы.

Диуретики, или мочегонные средства - группа ЛС, которые применяются для регуляции объема или состава жидкостей организма. Они повышают экскрецию натрия и воды, подавляя механизм активной реабсорбции в различных отделах почечных канальцев.

Объектом их деятельности является отёчный синдром, имеющий разную патогенетическую структуру. Исходя из клинической картины отёки образуются при:

• гемодинамической недостаточности миокарда;

• циррозе печени (портальной гипертензии);

• гломерулонефрите;

• геморрагическом нефрите;

• местном нарушении венозного оттока;

• нарушении оттока лимфы;

• гормональных нарушениях (микседеме, гиперсекреции минералокортикоидов);

• аллергических состояниях и др.

Мочегонные ЛС эффективны при синдроме сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, острой и хронической почечной недостаточности, отравлениях, муковисцидозе и др.

Диуретики изменяют экскрецию не только натрия и воды, но также калия, кальция, магния, хлора, фосфатов и бикарбонатов, что проявляется в основном нежелательными эффектами при длительной терапии этими ЛС. Диуретики различаются по механизму и силе действия, способности изменять кислотно-щелочное состояние, по скорости наступления и продолжительности действия. Они являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения артериальной гипертонии, так как дают самостоятельный гипотензивный эффект и усиливают эффективность практически всех других гипотензивных средств. Способность диуретиков уменьшать отек легких и венозный застой делает их незаменимыми при лечении как острой, так и хронической сердечной недостаточности.

Физиологические механизмы диуреза

Образование мочи начинается с выработки безбелкового ультрафильтрата плазмы крови. За 1 мин через капилляры клубочков проходит около 120-125 мл жидкости. В результате образуется только 1 мл мочи, так как 99% всей фильтруемой жидкости реабсорбируется по мере ее продвижения по канальцам почки.

Скорость образования ультрафильтрата определяется соотношением гидростатического и онкотического давления по разные стороны стенки капилляра, скоростью тока плазмы через клубочки, а также количеством фильтрующих капилляров. Ультрафильтрат по своему составу отличается от плазмы крови отсутствием белков и жиров, т.е. веществ, размер молекул которых приближается к размеру молекул альбуминов плазмы крови. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы, также не проходят через капиллярный барьер.

В почечных канальцах происходит обратное всасывание воды и электролитов и формируется конечная моча. В зависимости от механизмов реабсорбции электролитов и воды канальцы можно разделить на 4 зоны. Первая зона, известная как проксимальный каналец, высоко проницаема для воды. Здесь происходит реабсорбция приблизительно 65% всего натрия, профильтровавшегося через клубочки. Натрий и калий активно обмениваются на кислород. Сопровождающие анионы на 2/3 состоят из хлоридов, остальное составляют бикарбонаты. Во второй зоне (восходящая часть петли нефрона, или петли Генле) реабсорбируется 25% профильтровавшегося натрия. Ионы хлора, натрия и калия реабсорбируются здесь с помощью активных транспортных механизмов. Эта часть петли непроницаема для воды и концентрация натрия и хлора в ультрафильтрате последовательно падает. Третья зона, или начальный отдел дистальных извитых канальцев, как и предыдущая, непроницаема для воды, но активно пропускает ионы натрия и хлора, что еще больше снижает осмотическое давление ультрафильтрата. Объем реабсорбции натрия в этой зоне составляет около 5% от общего количества профильтровавшегося натрия. Четвертая зона (конечная часть дистальных канальцев и система собирательных трубочек) является местом окончательной регулировки состава и объема мочи. Здесь идет дальнейшая реабсорбция некоторого количества натрия в обмен на калий и водород. Этот процесс контролируется альдостероном и концентрацией натрия в ультрафильтрате. Любой диуретик, снижающий реабсорбцию натрия проксимальнее четвертой зоны, вызовет повышение его концентрации в этой зоне и стимуляцию обмена натрия на калий, что ведет к увеличению потерь калия с мочой. Реабсорбция воды в этой зоне контролируется антидиуретическим гормоном (АДГ). Собирательные трубочки проходят через мозговое вещество почки, интерстициальная жидкость которого содержит большое количество солей. В присутствии АДГ собирательные трубочки становятся проницаемы для воды, и она в соответствии с осмотическим градиентом давления выходит из просвета трубочек, где концентрация солей ниже, чем в интерстициальной ткани мозгового вещества почки. Этот процесс приводит к образованию концентрированной мочи.

Классификация диуретиков

Диуретики традиционно классифицируют по различным характеристикам: химической характеристике, месту, силе и механизму действия.

Характеристика основных групп диуретиков

Название группы	Основные представители	Основное место д-я	Сила д-я	Механизм действия	Химическая характеристика
Петлевые диуретики	Фуросемид, этакриновая к-та, буметанид, торасемид, пеританид	Восходящая часть петли нефрона	Мощная	Ингибиторы транспорта натрия, калия, хлора	Сульфонамидные производные, за исключением этакриновой кислоты
Тиазидные и им подобные	Гидрохлоротиазид, хлорталидон. клопамид, индапамид	Дистальный каналец	Умеренная	Ингибиторы транспорта натрия и хлора	Сульфонамидные, тиазидные и нетиазидные
Ингибиторы карбоангидразы	Ацетазоламид (Диакарб)	Проксимальный каналец	Слабая	Ингибитор карбоангидразы	Сульфонамидное производное
Калийсберегающие диуретики	Триамтерен, амилорид	Конечная часть проксимального канальца и собирательные трубочки	Слабая	Блокаторы натриевых каналов эпителия почек	Несульфонамидные соединения разной структуры
Антагонисты альдостероновых рецепторов	Спиронолактон, канренон, верошпирон	Конечная часть проксим. канальца и собирательные труб	Слабая	Блокатор альдостероновых рецепторов	Стероидное соединение
Осмотические диуретики	Маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин		Мощная	Создает высокое осмотическое давление в крови и в моче	Шестиатомный спирт

Петлевые (мощные) диуретики – представлены разнообразными химическими соединениями. Все они, за исключением этакриновой кислоты, имеют в своей структуре сульфонамидную группу. Препараты действуют в толстом сегменте восходящей части петли нефрона и оказывают мощное, но относительно короткое диуретическое действие. Зарегистрированы: фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид и этакриновая кислота.

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики

ЛС этой группы обладают способностью блокировать активный транспорт натрия. Эффект реализуется через ингибирование транспортного белка, обеспечивающего перенос ионов натрия, калия и хлора через эпителиальные клетки канальцев.

Петлевые диуретики повышают экскрецию не только натрия, но также калия, хлора, кальция и магния. Сульфаниламидные ЛС, за исключением буметанида и пиретанида, способны блокировать карбоангидразу и за счет этого повышать экскрецию бикарбонатов и фосфатов. Однократное применение петлевых диуретиков вызывает повышение экскреции мочевой кислоты, а регулярный прием снижает ее экскрецию. ЛС этой группы могут в разной степени повышать почечный кровоток. Возможно, этот эффект опосредуется простациклином, синтез которого диуретики увеличивают. Фуросемид и другие петлевые диуретики выражено стимулируют образование ренина, а при снижении объема циркулирующей жидкости вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы и стимулируют механизмы внутрипочечной барорецепции. Компенсаторное повышение синтеза альдостерона ограничивает дальнейшие потери электролитов и воды. Повышение синтеза простациклина приводит к расширению венозного русла и снижению давления наполнения в левом желудочке. Этот эффект особенно выражен у фуросемида и проявляется при отеке легких еще до начала диуретического действия ЛС.

Высокие дозы петлевых диуретиков могут блокировать транспорт электролитов во многих тканях, но клиническое значение имеет нарушение электролитного состава эндолимфы внутреннего уха, что проявляется в ототоксичности.

Петлевые диуретики достаточно полно всасываются из желудочно-кишечного тракта. Из-за выраженного связывания с белками плазмы клубочковая фильтрация ЛС ограничена. Однако благодаря наличию механизма активного транспорта они в достаточном количестве секретируются в проксимальном отделе канальцев и в неизмененном виде поступают к месту своего действия.

Показания к применению

Отечный синдром, вызванного задержкой натрия (хроническая СН, хроническая почечная недостаточность – ХПН, нефротический синдром, отеки и асцит при циррозе печени). Мочегонное действие ЛС не зависит от сдвигов кислотно-основного состояния. ЛС сохраняют эффективность и в условиях почечной недостаточности, даже при снижении клубочковой фильтрации до 2 мл/мин. При ежедневном приеме мочегонный эффект мощных диуретиков ослабляется, что связано с компенсаторной активацией ренина в ответ на снижение объема внеклеточной жидкости. Для сохранения диуретического эффекта ЛС рекомендуется применять в прерывистом режиме.

Отёк лёгкого - Эффект мощных диуретиков при отеке легких обусловлен быстрым расширением венозного узла и уменьшением объема внутрисосудистой жидкости, что приводит к снижению давления наполнения левого желудочка и повышению эффективности работы сердца.

Из-за выраженного, но короткого действия мощные диуретики не являются ЛС выбора для длительного лечения АГ. Однако их можно назначать для купирования гипертонического криза или больным с недостаточным гипотензивным эффектом других диуретиков.

Побочные эффекты

Большая часть побочных эффектов петлевых диуретиков связана с нарушением электролитного и водного баланса. Истощение запасов натрия в организме и уменьшение объема экстрацеллюлярной жидкости может сопровождаться артериальной гипотонией, снижением скорости клубочковой фильтрации, сосудистым коллапсом, тромбоэмболическими осложнениями и у больных с заболеваниями печени печеночной энцефалопатией. Гипокалиемия и гипомагниемия могут осложниться развитием аритмий, особенно у больных, получающих сердечные гликозиды. Возможно развитие гипокальциемии, но она редко становится причиной судорог.

Быстрое внутривенное введение мощных диуретиков чаще, чем прием их внутрь, может привести к развитию различных нарушений слуха и даже глухоте, которые в большинстве случаев, но не всегда, обратимы.

Петлевые диуретики могут вызывать гиперурикемию и гипергликемию, которые редко сами по себе способны стимулировать развитие подагры и сахарного диабета.

Длительный прием петлевых диуретиков вызывает повышение уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов и снижение уровня липопротеидов высокой плотности.

Среди других побочных эффектов встречаются кожная сыпь, фоточувствительность, парестезии, тромбоцитопения, агранулоцитоз и желудочно-кишечные нарушения.

Взаимодействие. Петлевые диуретики способны вступать в фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия со многими ЛС.

Они усиливают действие антикоагулянтов, гипотензивных средств, других диуретиков и недеполяризующих миорелаксантов; повышают риск развития побочных эффектов аминогликозидов, сердечных гликозидов, выводящих калий диуретиков и глюкокортикостероидов; повышают концентрацию пропранолола и лития в плазме крови; снижают эффекты пероральных гиполипидемических средств.

Действие самых мощных диуретиков может снижаться при одновременном применении с индометацином и другими нестероидными противовоспалительными средствами.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Эта группа ЛС включает в себя сульфонамидные производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, метиклотиазид) и нетиазидные сульфонамиды (хлорталидон, клопамид, индапамид). Основным местом действия всех этих ЛС является начальный отдел дистального извитого канальца. Проксимальный отдел рассматривается как дополнительное место действия. Все диуретики этой группы оказывают умеренное мочегонное действие. Достаточная продолжительность диуретического эффекта позволяет назначать ЛС 1 р/сут.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлоротиазид, бендрофлюметиазид, политиазид) и фталимидина (хлорталидон), второе поколение – производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид) и квиназолинона (метолазон). Второе поколение тиазидоподобных диуретиков отличается от первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при почечной недостаточности.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики ингибируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего снижается реабсорбция этих ионов в дистальных отделах канальцев. Некоторые ЛС этой группы обладают слабой способностью подавлять карбоангидразу в проксимальном отделе канальцев и повышают секрецию бикарбонатов и фосфатов. Повышение концентрации натрия в системе собирательных трубочек стимулирует его обмен на калий, что приводит к повышению потерь калия. Однократный прием ЛС повышает, а регулярный понижает экскрецию мочевой кислоты. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики вызывают слабую магнийурию.

Диуретики этой группы не изменяют почечный кровоток и только вариабельно снижают скорость клубочковой фильтрации в определенных условиях.

В отличие от тиазидных диуретиков первого поколения индапамид увеличивает скорость клубочковой фильтрации и оказывает антигипертензивное действие у больных АГ как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек.

Способность диуретиков снижать сосудистое сопротивление и вызывать гипотензивный эффект связана с основным салуретическим действием этих ЛС. Один из возможных механизмов уменьшения сосудистого сопротивления включает снижение концентрации натрия в клетках гладкой мускулатуры, что может опосредованно привести к снижению содержания внутриклеточного кальция. В результате гладкомышечные клетки становятся более устойчивыми к спазмирующим стимулам. Эффективная гипотензивная терапия диуретиками сопровождается небольшим снижением объема плазмы и повышением активности ренина.

Индапамид по основному механизму действия является периферическим вазодилататором. Предполагаются следующие механизмы его вазодилатирующего действия:

• блокада кальциевых каналов;

• стимуляция синтеза простагландинаI и 2 (простациклина), простагландина E₂, обладающих вазодилатирующими свойствами;

• агонизм в отношении калиевых каналов.

При назначении в высоких дозах индапамид способен оказывать диуретическое действие.

Фармакокинетика

ЛС обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь. Благодаря достаточной липофильности и умеренно выраженной связи с белками тиазидные диуретики хорошо проникают во многие органы и ткани. Они секретируются в проксимальном отделе канальца с помощью механизмов активного транспорта, небольшая их часть фильтруется через почечные клубочки. Гидрохлоротиазид и хлорталидон мало метаболизируются в печени и почти полностью выводятся почками в неизмененном виде. Индапамид подвергается в печени практически полной метаболизации и лишь небольшая часть активного ЛС экскретируется почками.

Показания к применению. В качестве мочегонных средств для лечения отеков при хронической СН, нефротическом синдроме, ХПН, остром гломерулонефрите. Диуретический эффект ЛС начинается примерно через 1-2 ч, достигая максимума действия через 3-6 ч. Продолжительность действия тиазидных сульфонамидов и клопамида составляет 6-15 ч, индапамида около 24 ч, а хлорталидона 24-72 ч. Все ЛС этой группы, за исключением индапамида, неэффективны при скорости клубочковой фильтрации менее 30-40 мл/мин.

Тиазидные диуретики широко применяют для длительного лечения АГ. С этой целью их назначают ежедневно длительно в малых дозах (не более 25 мг/сут гидрохлоротиазида или хлорталидона), так как показано, что более высокие дозы могут повышать риск внезапной смерти.

Гипотензивный эффект ЛС в большинстве случаев развивается после 2-4 нед регулярного приема. Гипотензивный эффект индапамида проявляется после нескольких дней лечения и постепенно нарастает, достигая максимума после 12 недель регулярного приема препарата. Гипотензивный эффект индапамида более выражен, чем у других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Выраженность его антигипертензивного действия зависит от тяжести АГ. У больных с мягкой и умеренной АГ монотерапия индапамидом позволяет получить хороший антигипертензивный эффект примерно у 70% больных. Высокая эффективность препарата сохраняется при его длительном применении более чем у 60% больных. Индапамид равномерно снижает АД в течение 24 ч и эффективно предотвращает подъем АД в ранние утренние часы. Он оказывает антигипертензивное действие у больных как с нормальной, так и с нарушенной функцией почек. Наряду с антигипертензивным действием индапамид вызывает обратное развитие гипертрофии миокарда левого желудочка у больных с АГ и обладает ренопротективными свойствами. У больных с диабетической нефропатией индапамид значительно уменьшает экскрецию альбуминов с мочой.

Другие области применения Тиазидные диуретики иногда используют при гиперкальцийурии и при остеопорозе для ограничения потерь кальция. Тиазидные диуретики применяют для уменьшения полиурии у больных сахарным диабетом, так как при этой патологии они повышают реабсорбцию воды в проксимальном отделе канальцев и значительно снижают общий объем образующейся мочи. Новая область применения индапамида – вторичная профилактика у больных, перенесших нарушение мозгового кровообращения.

Побочные эффекты

Электролитные

Истощение запасов внеклеточнй жидкости. Артериальная гипотония. Гипокалиемия. Гипонатриемия. Гипохлоремия. Метаболический алкалоз. Гипомагниемия, гиперкальциемия. Гиперурикемия. Нарушения ЦНС Головокружение. Головная боль. Слабость. Парестезии.

Желудочно-кишечные

Анорексия. Тошнота. Рвота, колика. Диарея. Запоры. Холецистит. Панкреатит.

Сексуальные

Импотенция. Снижение либидо.

Гематологические (дискразии крови)

Тромбоцитопения, агранулоцитоз. Тромбоцитопеническая пурпура.

Дерматологические

Кожная сыпь. Фотосенсибилизация.

Прочие

Гипергликемия. Повышение в крови уровня общего холестерина. Повышение уровня триглицеридов. Повышение уровня липопротеидов низкой плотности.

Взаимодействия. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают эффект противоподагрических средств, препаратов сульфонилмочевины, инсулина. Они могут усиливать действие анестетиков, диазоксида, сердечных гликозидов, препаратов лития и петлевых диуретиков. Такие ЛС, как НПВС и холестирамин, снижают эффективность диуретической терапии, а амфотерицин В и кортикостероиды могут усилить гипокалиемический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков.

Ингибиторы карбоангидразы

В настоящее время ЛС этой группы имеют ограниченное применение в качестве диуретических средств. Используется один препарат – ацетазоламид, являющийся сульфаниламидным производным. Он оказывает слабое диуретическое действие, которое реализуется в основном на уровне эпителия проксимального отдела канальцев.

Механизм действия, фармакологические эффекты и особенности фармакокинетики

Ацетазоламид ингибирует мембранную и цитоплазматическую формы фермента карбоангидразы, которая катализирует реакцию образования водородных ионов в цитоплазме эпителиальных клеток канальцев. Водородные ионы, поступая в просвет канальца, обмениваются на ионы натрия, которые поступают из просвета канальцев внутрь эпителиальной клетки. В просвете канальца карбоангидраза катализирует диссоциацию гидрокарбоната на углекислый газ и гидроксильный ион. В результате ингибирования карбоангидразы снижается реабсорбция ионов натрия (из-за недостатка ионов водорода) и одновременно повышается выведение гидрокарбонатов (из-за блокады их диссоциации), сопровождающееся повышением рН мочи до 8 и развитием метаболического ацидоза.

Дополнительным местом действия ацетазоламида является система собирательных трубочек, где ЛС блокирует карбоангидразу, участвующую в секреции титруемых кислот и аммония, что также вносит свой вклад в повышение рН мочи. Снижение реабсорбции натрия уменьшает реабсорбцию воды, обратное всасывание которой в проксимальном отделе идет в соответствии с осмотическим градиентом концентраций. Повышение концентрации натрия, а также ионов хлора в ультрафильтрате, поступающем в дистальные отделы канальца, стимулирует компенсаторное усиление реабсорбции электролитов в этих отделах, поэтому общие потери натрия и хлора невелики. Повышенная концентрация ионов натрия в собирательных трубочках вызывает усиление его объема на ионы калия, что вторично приводит к значительным потерям калия с мочой. Ацетазоламид повышает экскрецию фосфатов, но мало влияет на экскрецию кальция и магния. Диуретический эффект ингибиторов карбоангидразы носит самоограничивающийся характер: он снижается по мере нарастания метаболического ацидоза во внеклеточной жидкости. Это происходит примерно после 4 дней регулярного приема ЛС. При прекращении приема ацетазоламида щелочные резервы восстанавливаются через 1-2 дня. Такая особенность действия ингибиторов карбоангидразы обусловливает необходимость прерывистого лечения этими ЛС.

Ингибиторы карбоангидразы повышают сопротивление афферентных артериол, снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации.

Фермент карбоангидраза имеется и в других тканях организма, но блокада ее действия имеет клиническое значение только (кроме почек) в тканях глаза и в ЦНС. Снижение образования гидрокарбоната приводит к уменьшению секреции жидкости в передней камере глаза и уменьшению внутриглазного давления. Эффективность ацетазоламида при эпилепсии частично обусловлена развитием метаболического ацидоза, а частично прямым противосудорожным действием.

Ацетазоламид практически полностью всасывается из ЖКТ. В плазме крови до 95% ЛС связывается с белком. Ацетазоламид не метаболизируется в организме и полностью экскретируется почками в неизмененном виде. Его T_1/2 составляет 6-9 ч.

Показания к применению – Открытоугольная глаукома, вторичная глаукома и предоперационное снижение внутриглазного давления при острой форме закрытоугольной глаукомы. При приеме внутрь действие ЛС начинается через 1-1,5 ч, достигает наибольшей выраженности через 2-4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Быстрое развитие толерантности ограничивает применение ацетазоламида в качестве противосудорожного средства. Ацетазоламид может быть использован для коррекции метаболического алколоза, вызванного другими диуретиками.

Побочные эффекты – Большая часть побочных эффектов ингибиторов карбоангидразы вызваны ощелачиванием мочи и развитием метаболического ацидоза. Среди них: усиление явлений энцефалопатии у больных с циррозом печени (снижение выведения аммония), камнеобразование и развитие почечной колики вследствие преципитации фосфатов в щелочной моче, усиление метаболического или дыхательного ацидоза у больных с гиперхлоремическим ацидозом или тяжелой дыхательной недостаточностью. ЛС могут вызывать гипокалиемию и гипонатриемию. Тяжелые токсические реакции (подавление костномозгового кроветворения, поражение почек) развиваются редко. Возможно появление кожной сыпи как реакции на сульфаниламидную структуру ЛС. Высокие дозы ацетазоламида могут вызывать парестезии и сонливость, что объясняется ингибированием карбоангидразы в тканях ЦНС.

Основными противопоказаниями к назначению являются заболевания и патологические состояния, сопровождающиеся ацидозом (уремия, декомпенсированный СД, тяжелая дыхательная недостаточность).

Калийсберегающие диуретики

Триамтерен, амилорид и спиронолактон традиционно объединяют в группу калийсберегающих диуретиков, так как они способны снижать экскрецию калия почками. Другой общей для них характеристикой является способность действовать в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек и вызывать слабый диуретический эффект. Все они по своей структуре относятся к разным химическим соединениям.

Механизм действия и фармакологические эффекты

По механизму действия калийсберегающие диуретики можно разделить на 2 подгруппы: средства, блокирующие натриевые каналы эпителиальных клеток почек, и антагонисты альдостерона (блокаторы альдостероновых рецепторов).

Блокаторы натриевых каналов

Триамтерен и амилорид блокируют мембранные натриевые каналы эпителия, выстилающего конечную часть дистальных канальцев и собирательные трубочки. Они снижают трансмембранный потенциал, который является важной электродвижущей силой в переносе ионов калия, водорода, кальция и магния через мембраны клеток в просвет канальца. Таким образом, триамтерен и амилорид повышают концентрацию натрия в просвете канальцев и снижают потери калия. Однако диуретический эффект ЛС выражен довольно слабо, так как реабсорбционная способность собирательных трубочек ограничена и составляет примерно 2% всего профильтрованного объема солей. Длительный прием ЛС может привести к снижению экскреции мочевой кислоты.

Триамтерен и амилорид не оказывают клинически значимого действия на гемодинамику почек.

Фармакокинетические характеристики ЛС в значительной мере различаются. Всасываемость триамтерена вариабельна. Он на 56% связывается с белками плазмы, относительно быстро метаболизируется ферментами печени, образуя активный метаболит 4-гидрокситриамтерен сульфат, который с помощью механизма активного транспорта секретируется в просвет проксимального отдела почечного канальца. Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс триамтерена или его активного метаболита и могут повышать их токсичность.

В отличие от триамтерена, амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется в организме и экскретируется в проксимальном отделе канальцев почек в неизменном виде.

Показания к применению. Из-за слабого диуретического действия триамтерен и амилорид практически не применяют как самостоятельные средства для лечения отечного синдрома и АГ. Основной целью их применения является усиление диуретического действия других салуретиков и компенсация гипокалиемии, которую те вызывают.

Другие области применения Триамтерен и амилорид дают хороший эффект при псевдогиперальдостеронизме (синдром Лиддля), проявляющемся гипокалиемическим алкалозом и АГ на фоне низкого уровня альдостерона в крови.

Побочные эффекты, противопоказания

Наиболее опасным побочным эффектом блокаторов натриевых каналов является гиперкалиемия, поэтому ЛС противопоказаны при наличии этого состояния, а также в ситуациях повышенного риска ее развития (почечная недостаточность, прием других калийсберегающих, в частности ингибиторов АПФ, или ЛС, содержащих калий). У больных циррозом печени триамтерен может повысить вероятность развития мегалобластного типа кроветворения, так как он является слабым антагонистом фолиевой кислоты. В редких случаях триамтерен может снижать толерантность к глюкозе, вызывать фотосенсибилизацию и мочекаменную болезнь (ЛС плохо растворим и может давать осадок в моче). Наиболее частыми побочными эффектами амилорида являются тошнота, рвота, запоры, головная боль. Триамтерен чаще вызывает тошноту, рвоту, головокружение, судороги икроножных мышц. Оба ЛС в редких случаях могут быть причиной дискразий крови.

Антагонисты альдостероновых рецепторов

К этой группе ЛС относятся спиронолактон и его активный метаболит канренон.

Механизм действия и фармакологические эффекты. Оба вещества, имея стероидную структуру, конкурентно по отношению к альдостерону связываются с рецепторами альдостерона, блокируя таким образом биологические эффекты последнего. Действие самого альдостерона развивается в ядре клетки и заключается в регуляции синтеза специфических белков. Эти белки активируют различные звенья механизма переноса натрия из просвета канальцев в интерстициальное пространство, повышая трансмембранный потенциал, который, в свою очередь, является электродвижущей силой для переноса ионов калия и водорода из клеток в просвет канальцев.

Аналогично блокаторам натриевых каналов спиронолактон повышает экскрецию натрия и хлора и снижает экскрецию калия, водорода, кальция и магния. Выраженность клинического эффекта спиронолактона зависит от уровня эндогенного альдостерона. При нормальном уровне альдостерона в крови препарат неэффективен. Мочегонное действие проявляется через 3-5 дней после начала приема и сохраняется в течение 2-3 дней после окончания приема.

Помимо почечных канальцев и надпочечников, альдостероновые рецепторы обнаружены в головном мозге, сердце и стенке артерий. Предполагают, что повышенные концентрации альдостерона в плазме крови являются одной из причин развития диффузного интерстициального фиброза миокарда и его гипертрофии, а также утолщения средней оболочки артерий и периваскулярного фиброза у больных с хронической СН. Блокада альдостероновых рецепторов сердца и коронарных артерий способна уменьшить неблагоприятные эффекты гиперальдостеронемии.

Спиронолактон может тормозить активность альдостеронсинтетазы и таким образом уменьшать синтез альдостерона. Кроме того, он тормозит активность 5α-редуктазы, в результате чего уменьшается образование α-изомера альдостерона, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем его β-изомер. Спиронолактон блокирует не только альдостероновые рецепторы, к которым он проявляет выраженное сродство, но и рецепторы к андрогенам. ЛС оказывает слабое неспецифическое действие и в ряде случаев может быть использован для лечения гирсутизма, вызванного избытком андрогенов.

Спиронолактон не оказывает клинически значимого влияния на почечную гемодинамику. Спиронолактон медленно всасывается из ЖКТ и уже при первом прохождении через печень подвергается выраженной биотрансформации. При этом образуется несколько метаболитов, два из которых проявляют ту же фармакологическую активность, что и спиронолактон. Связь спиронолактонов с белками плазмы превышает 90%. ЛС имеет короткий период полувыведения (1,6 ч), однако период полувыведения его активного метаболита канренона достигает 10-16 ч, что удлиняет биологический эффект спиронолактона.

Показания к применению.

Место спиронолактона в лечении больных с легкой и умеренной степенью СН еще не определено, поэтому применение препарата у таких больных пока не рекомендуется.

Как самостоятельный диуретик он может быть полезен у больных с клинически значимой гиперурикемией, гипокалиемией и при снижении толерантности к глюкозе. Спиронолактон особенно показан для лечения первичного (аденома или двусторонняя гиперплазия надпочечников) и других форм вторичного гиперальдостеронизма (цирроз печени, нефротический синдром).

Побочные эффекты. Как и другие калийсберегающие ЛС, спиронолактон может вызывать гиперкалиемию. Поэтому он противопоказан больным с гиперкалиемией и больным с высоким риском ее развития (заболевания или прием других ЛС, способных повысить уровень калия в плазме). Спиронолактон может вызывать метаболический ацидоз у больных циррозом печени.

Кроме того, возможно развитие тошноты, рвоты, диареи, гастрита, пептической язвы, головокружения, головной боли. В редких случаях могут отмечаться сонливость, атаксия, кожная сыпь, дискразия крови. При длительном применении описаны случаи гинекомастии, нарушения эрекции у мужчин, нарушение менструального цикла и голоса у женщин.

Спиронолактон противопоказан при состояниях, сопровождающихся гиперкальциемией, гипонатриемией, при ОПН, тяжелых формах ХПН.

Взаимодействия

Спиронолактон может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови и увеличивать риск развития его побочных эффектов, включая аритмии. Сочетанное применение ЛС с ингибиторами АПФ, индометацином и другими калийсберегающими диуретиками может привести к развитию гиперкалиемии (особенно на фоне почечной недостаточности). НПВС, снижая клубочковую фильтрацию и диурез, ослабляют мочегонное действие спиронолактона.

Сфера клинического применения диуретиков в гастроэнтерологической практике охватывает главным образом больных с отечно-асцитическим синдромом на фоне цирротического поражения печени. Принимая во внимание сложный патогенез развития отеков при данном заболевании, в лечении используются диуретики различных фармакологических групп: антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон), калийсберегающие, петлевые, а также тиазидные диуретики. Особенности действия спиронолактона позволяют получить постепенно развивающийся и стабильный диуретический эффект, что и является задачей разгрузочной терапии при циррозе печени.

Альтернативным назначению спиронолактона может служить использование других калийсберегающих диуретиков – триамтерена, амилорида.

Осмотические диуретики

Маннитол, мочевина, концентрированные растворы глюкозы, глицерин — осмотические диуриетики

МАННИТОЛ (МАННИТ; Mannitolum) - шестиатомный спирт, являющийся наиболее сильным из существующих осмотических диуретиков. Он способен увеличить диурез на 20 % от всего профильтровавшегося в клубочках натрия. Выпускается в герметически закрытых флаконах по 500 мл, содержащих 30, 0 препарата, а также в ампулах по 200, 400, 500 мл 15 % раствора. Выводится медленно. При внутривенном введении, находясь в крови, маннитол, как и другие диуретики этой группы, резко повышает осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению ОЦК («высушивающий эффект»). Это приводит к снижению реабсорбции натрия и воды в дистальной части нефрона, а также обусловливает усиление фильтрации в клубочках. Кроме того, маннитол хорошо фильтруется через мембрану клубочков и создает высокое осмотическое давление в моче, а реабсорбции в канальцах не подвергается. Маннитол не подвергается биотрансформации и выводится неизмененным, а потому постоянно притягивает воду и первично выводит ее за собой. Применение осмотических диуретков не сопровождается гипокалиемией и изменением кислотно-основного состояния. По способности выводить воду из организма, маннитол — почти самый сильный препарат.

Показания к применению:

• Предупреждение развития или ликвидация отека мозга (шок, опухоль мозга, абцесс) является наиболее распространенным показанием.

• Маннитол показан как средство дегидратационной терапии при отеке легких, возникшем после токсического действия на них бензина, скипидара, формалина; а также при отеке гортани.

• При проведении форсированного диуреза, в частности при отравлении лекарственными средствами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой), при переливании несовместимой крови.

• При остром приступе глаукомы.

• Для уменьшения повреждения канальцев почек при резком падении фильтрации (у больных с шоками, ожогами, сепсисом, перитонитом, остеомиелитом, у которых препарат улучшает почечный кровоток), при тяжелых отравлениях гемолитическими ядами (выпадение в осадок белков, гемоглобина, опасность закупорки почечных канальцев и развития анурии).

Побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, иногда аллергические реакции.

Цель занятия.

1. Усвоить:

1. Фармакокинетику, фармакодинамику, фармакотоксикодинамику мочегонных лекарственных средств (МЛС):

2. Классификацию МЛС по химической структуре и механизмам действия:

I. Нарушающие транспорт натрия в канальцах:

1) Тормозящие транспорт натрия из просвета канальца в клетку (действующие апикально):

• антагонисты альдостерона – спиронолактон /верошпирон/;

• блокаторы натриевых каналов – триамтерен; амилорид;

2) Тормозящие транспорт натрия из клетки через базальную мембрану:

• ингибиторы карбоангидразы – диакарб, дорзоламид;

• петлевые^*: производные антраниловой кислоты – фуросемид /лазикс/; торасемид, производные дихлорфеноксиуксусной кислоты – этакриновая кислота /урегит/;

• тиазидные и тиазидоподобные сульфонамиды – гидрохлортиазид /дихлотиазид, гипотиазид/, циклометиазид /навидрекс/, оксодолин /хлорталидон/, производные сульфамоилбензойной кислоты – клопамид /бринальдикс/, буфенокс, индапамид;

II. Действующие на всем протяжении канальцев:

• осмотические: маннитол /маннит/, мочевина.

• ацидифицирующие - аммония хлорид.

III. Изменяющие кровоснабжение почек (ксантины) – теофиллин, теобромин, аминофиллин.

IV. Растения, обладающие диуретическим действием - хвощ полевой, горицвет, лист толокнянки, березовые почки, ягоды можжевельника, лист ортосифона, брусники, ягоды земляники, цветы василька, специальные сборы (почечный чай, нефрофит) и др.

3. Классификацию по силе действия:

1) Сильнодействующие диуретики:

1. "петлевые" диуретики - фуросемид, торасемид, этакриновая кислота, буфенокс;

2. осмотические диуретики.

2) Диуретики средней силы действия (тиазидные и тиазидоподобные) - дихлотиазид, циклометиазид, оксодолин, клопамид, индапамид.

3) Диуретики слабого действия:

а) калийсберегающие - спиронолактон, триамтерен, амилорид;

б) ингибиторы карбоангидразы – диакарб, дорзоламид;

в) разные диуретические препараты - ксантиновые, растительного происхождения и др.

4) Комбинированные диуретики, содержащие салуретик + калийсберегающий: модуретик (гидрохлортиазид+амилорид), триампур (гидрохлортиазид+триамтерен), фурезис (фуросемид+триамтерен) и др.

Знать:

1. Этиопатогенез отеков.

2. Основные патогенетические механизмы, являющиеся объектом медикаментозного воздействия при: отеке головного мозга, отеке легких, отечном синдроме различного генеза, артериальной гипертензии, интоксикации веществами способными к почечной экскреции.

3. Точки приложения основных групп диуретиков.

   • Сильнодействующих диуретиков («петлевые», осмотические). Механизмы действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты. Понятие о форсированном диурезе.

   • Диуретиков средней силы действия (тиазидные и нетиазидные). Механизмы действия. Показания к применению. Нежелательные эффекты.

   • Диуретиков слабой силы действия (ксантиновые, калийсберегающие, ингибиторы карбоангридразы). Механизмы действия. Нежелательные эффекты.

D. Общие принципы назначения диуретиков и их комбинаций.

E. Лекарственные растения, обладающие мочегонным действием.

Уметь:

а) выбрать и подобрать конкретному больному необходимые МЛСили их комбинацию.

б) выделить критерии оценки терапевтической эффективности и безопасности применяемых МЛС

в) оказать ургентную врачебную помощь при: гипертензивном кризе, отеке головного мозга, отеке легких, декомпенсации хронической недостаточности кровообращения, почечной недостаточности, интоксикации.

Задание для самопроверки исходного уровня.

1. Перечислить заболевания и синдромы, являющиеся показаниями к применению диуретиков.

2. Каковы основные патогенетические механизмы развития отеков и гиперволемии при недостаточности кровообращения, артериальных гипертензиях, циррозе печени.

3. Какова физиологическая роль кальция, магния, калия, натрия, хлора в обеспечении жизнедеятельности организма.

4. Назовите классификацию диуретиков по силе и продолжительности их действия.

5. Какие еще классификации мочегонных средств вам известны?

6. Назовите известные вам препараты, относящиеся к салуретикам, охарактеризуйте каждый из них.

7. Назовите препараты оказывающие калийсберегающий диуретический эффект и дайте их характеристику.

8. Какие лекарственные средства следует рассматривать как осмотические диуретики?

9. Какие лекарственные средства следует рассматривать как диуретики, улучшающие клубочковую фильтрацию?

10. Назовите препарат, оказывающий свое мочегонное действие при превращении в мочевину с образованием соляной кислоты.

11. Сочетанное применение, каких МЛС наиболее выгодно для проведения форсированного диуреза?

12. Назовите известные вам комбинированные мочегонные препараты МЛС.

Контрольные вопросы изучаемой темы

1. Перечислить клинико-фармакологические принципы выбора МЛС и подбора их доз при общем отечном синдроме, отеке мозга, отеке легких, почечной недостаточности, системных артер. гипертензиях.

2. Каким диуретинам следует отдать предпочтение при проведении дезинтоксикационной терапии?

3. Каким препаратом следует пользоваться для купирования повышенного внутричерепного и внутриглазного давления?

4. Каким образом целесообразно комбинировать МЛС для получения максимального диуретического эффекта (форсированного диуреза)?

5. При каких поражениях почек не следует назначать калийсберегающие МЛС и препараты калия; совместимы ли данные средства между собой?

6. Каковы клинико-лабораторные критерии оценки эффективности и безопасности применения МЛС?

7. Объясните механизм формирования резистентности к фуросемиду и обоснуйте режим его дозирования.

8. Опишите клинические признаки передозировки салуретиков и составьте план лечения интоксикации этими МЛС.

Перечень практических работ

А. Домашнее задание.

• Выписать рецепты на ЛС (таблетированные, ампулированные лекарственные формы) представленные в разделе "Цель занятия", указать точку приложения их в нефроне и спектр патологии, являющийся показанием к их назначению.

• Указать и объяснить возможные эффективные и нежелательные комбинации МЛС.

Б. Самостоятельная практическая работе на занятии:

1. Прокурировать тематического больного в палате.

2. Изучить рабочую историю болезни (данные лабораторно-инструментальных исследований, заключения консультантов) и лист врачебных назначений.

3. Написать протокол самостоятельной работы по выбору и подбору курируемому больному базисного ЛС и обоснованию назначения комбинированной медикаментозной терапии (см. приложение).

4. Выделить признаки, при субъективном и объективном исследовании больного, характеризующие нарушение выделительной функции почек и водно-электролитного баланса, написать клинический диагноз заболевания.

5. Определить группу МЛС, либо их сочетание, показанных к назначению у данного больного.

6. Выбрать конкретный препарат (препараты), определить оптимальный путь введения, режим дозирования с учетом фармакодинамики и фармакокинетики избранных МЛС, а также возраста и массы тела больного.

7. Выделить клинико-инструментальные и лабораторные критерии оценки эффективности и безопасности применяемого МЛС, осуществить оценку.

8. Обосновать необходимость комбинированной лекарственной терапии и предложить возможные варианты эффективных и безопасных комбинаций ЛС.

9. Составить прогноз побочных эффектов и осложнений проводи мой терапии, наметить план их профилактики и выявления на ранних стадиях.

10. Обосновать продолжительность основной и поддерживающей терапии у данного больного.

Контроль рубежного уровня знаний.

Решение ситуационных задач.

1. У больного мелкоузловой цирроз печени. На протяжении последних 2-х месяцев, появилась одышка, отёки на нижних конечностях, асцит. Больной принимал гепатопротекторы и глюкокортикоиды. Какую комбинацию диуретиков наиболее целесообразно добавить к лечению, которое проводится?

2. В больницу скорой помощи ургентно был доставлен больной, 38 лет, с отравилением неизвестным ядом. С каких мероприятий наиболее целесообразно начать интенсивное лечение?

3. Девочку, 5 лет, госпитализировали в нефрологическое отделение с выраженным отёком лица, поясницы, передней брюшной стенки, наружных половых органов, олигурией. Объективно: кожа бледная, сухая, печень на 5 см выступает из-под края рёберной дуги, асцит. АД – 90/50 мм рт. ст. В моче: белок – 9,2 г/л, микрогематурия, цилиндрурия. В крови резко увеличено СОЭ, гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия.

Сформулируйте диагноз. Составьте программу комбинированной терапии. Дайте ей клинико-фармакологическое обоснование.

4. У больного Н., 52 лет, развился отёчный синдром на фоне острой почечной недостаточности. Составьте программу комбинированной терапии. Дайте ей клинико-фармакологическое обоснование.

5. Больной, 34 лет, доставлен в больницу скорой помощи с клиникой отёка мозга, который развился в результате черепно-мозговой травмы, полученной в автодорожной катастрофе.

С какого препарата целесообразно начать лечение. Обоснуйте назначение диуретического препарата.

7. Больному В., с гипертоническим кризом была оказана помощь в виде парентерального введения анаприлина 20 мг и фуросемида 40 мг внутривенно. Через 20 минут артериальное давление уменьшилось.

Правильная ли тактика врача? Обоснуйте назначение мочегонного препарата.

8. У больной с диагнозом: Ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения ІІ ф. кл., хроническая сердечная недостаточность ІІ Б ст., в комплексной терапии была назначена этакриновая кислота.

Проведите оценку эффективности назначенного препарата и обоснуйте целесообразность его назначения.

9. В комплексном лечении гипертонической болезни больному был назначен мочегонный препарат. Через несколько дней АД снизилось, возникли слабость, тошнота, понос, гипокалиемия, метаболический ацидоз. Какой препарат мог вызвать такие осложнения? Дальнейшая тактика ведения больного.

10. У больного острая сердечно-легочная недостаточность, которая сопровождается отеком легких. Какой препарат из группы диуретиков необходимо назначить?

11. Больной с сердечной недостаточностью II стадии регулярно принимает фуросемид по 40 мг натощак три раза в неделю. У него возникла острая бронхопневмония, в связи, с чем врач назначил комбинированную фармакотерапию. Через 3 дня пациент начал терять слух.

Какие лекарственные средства при взаимодействии с фуросемидом вызывают глухоту,по какой причине?

12. Больной, 62 лет, на протяжении 10 лет страдает гипертонической болезнью. 2 года тому назад диагностирован хронический обструктивный бронхит. Объективно: пульс – 64 уд в 1 мин, АД – 210/130 мм рт. ст., левая граница относительной сердечной тупости смещена влево на 2,5 см от срединноключичной линии, I тон над верхушкой ослаблен, акцент II тона над аортой. На ЭКГ: гипертрофия левого желудочка. Назначение какого препарата наиболее целесообразно в данном случае?

ТЕСТЫ

1. У больной хронической сердечной недостаточностью с отечным синдромом в крови выявлено повышение содержания альдостерона. Какое диуретическое средство наиболее целесообразно назначить?

A. Триамтерен

B. Гидрохлортиазид

C. Спиронолактон

D. Диакарб

E. Фуросемид

2. В процессе лечения хронического отечного синдрома фуросемидом у больного возникло нарушение катионного состава плазмы крови. Какое средство следует использовать для его коррекции?

A. Кальция хлорид

B. Натрия хлорид

C. Лития карбонат

D. Натрия гидрокарбонат

E. Калия хлорид

3. Больной с гипертонической болезнью в комплексной терапии назначен гидрохлортиазид. Какой механизм действия препарата способствует снижению артериального давления?

A. Увеличение образования ангиотензина ІІ

B. Увеличение выделения ионов натрия и воды

C. Блокада кальциевых каналов

D. Уменьшение выделения ионов натрия и воды

E. Блокада фермента карбоангидразы

4. Для уменьшения отеков на ногах больному с хронической сердечно-сосудистой недостаточностью врач назначил диуретическое средство. Через 5 дней пациент начал жаловаться на общую слабость, судороги в икроножных мышцах, на ЭКГ появились экстрасистолы. Какой из препаратов мог этому способствовать?

A. Теофиллин

B. Спиронолактон

C. Триампур

D. Этакриновая кислота

E. Триамтерен

5. В комплексном лечении гипертонической болезни больному был назначен мочегонный препарат. Через несколько дней АД снизилось, возникли слабость, тошнота, понос, гипокалиемия, метаболический ацидоз. Какой препарат мог вызвать такие осложнения?

A. Спиронолактон

B. Фуросемид

C. Аллопуринол

D. Триамтерен

E. Этаперазин

6. У больного острая сердечно-легочная недостаточность, которая сопровождается отеком легких. Какой препарат из группы диуретиков необходимо назначить?

A. Триамтерен

B. Спиронолактон

C. Дихлотиазид

D. Фуросемид

E. Диакарб

7. Больной К., 54 лет поступил в офтальмологическое отделение с диагнозом глаукома. После дополнительного обследования врач назначил диакарб по 250 мг. курсами по 3 дня с перерывами.

8. Укажите механизм снижения внутриглазного давления под влиянием диакарба:

A. Уменьшение продукции спиномозговой жидкости

B. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела

C. Увеличение осмотического давления плазмы крови

D. Блокирование реабсорбции натрия в канальцах нефрона

E. Торможение синтеза альдостерона в надпочечниках

9. Диуретик, который вызывает сильное и быстрое, но непродолжительное (до 1 часа) мочегонное действие, - это:

А. Торасемид

В. Маннит

С. Гидрохлортиазид

D. Триамтерен

Е. Амилорид

10. Диуретик, который является стартовым при острой сердечной недостаточности, - это:

А. Фуросемид

В. Ацетазоламид

С. Сорбит

D. Маннит

Е. Спиронолактон

11. В случае острой задержки жидкости в организме при отравлении НПВЛС I поколения препаратом выбора является:

А. Фуросемид

В. Этакриновая кислота

С. Буметанид

D. Маннит

Е. Торасемид

12. Выберите диуретик, не относящийся к калийсберегающим препаратам:

А. Спиронолактон

В. Оксодолин

С. Триампур

D. Амилорид

Е. Триамтерен

13. Выберите фармакологический эффект, характерный для триамтерена и амилорида:

А. Уменьшение выведения калия с мочой

В. Существенное увеличение диуреза

С. Предотвращение ремоделирования сердечно-сосудистой системы

D. Уменьшение выведения кальция с мочой

Е. Увеличение скорости клубочковой фильтрации

14. Спиронолактон эффективен при условии:

А. Одновременного назначения препаратов кальция

В. Одновременного назначения препаратов калия

С. Наличия первичного или вторичного гиперальдостеронизма

D. Достаточного поступления жидкости в организм

Е. Одновременного назначения других диуретиков.

15. Больной С., 70 лет, поступил в терапевтическое отделение с диагнозом Цирроз печени. асцит. Страдает ревматоидным полиартритом, длительно принимает индометацин, врач интерн назначил фуросемид внутрь по 40 мг. Какое осложнение может развиться у больного при совместном применении индометацина и фуросемида?

А. Тугоухость.

В. Существенное увеличение диуреза

С. Уменьшение диуреза

D. Уменьшение выведения кальция с мочой

Е. Уменьшение выведения калия с мочой

ОТВЕТЫ: 1.-С; 2.- Е; 3.-В;. 4.- D; 5.- В; 6.- D; 7.- В; 8.- В; 9.- А;. 10.- D; 11.-В; 12.-А; 13.- С; 14.-А.