5. Современное представление о патогенезе лимфомы Ходжкина

В последнее десятилетие значительное развитие получили методы иммунофенотипирования и цитогенетики. Долгое время расшифровать природу клеток Березовского-Штернберга было очень трудно в связи с тем, что они редко разбросаны среди эозинофилов, лимфоцитов и плазматических клеток. Только методики, позволяющие работать с отдельной клеткой, дали возможность уточнить патофизиологическую характеристику клетки Березовского-Штернберга. В 1997г. немецкие ученые предложили гипотезу патогенеза лимфогранулематоза, которая в настоящее время принята большинством исследователей.

В ряде работ было показано, что клетки Ходжкина и Березовского - Рид — Штернберга в 80% случаев происходят из зрелых, медленно пролиферирующих В-лимфоцитов герминального (зародышевого) центра фолликулов лимфатического узла, а в 20%, – являются потомками Т-клеточной линии цитотоксичеких лимфоцитов и, что менее вероятно, — дериватами натуральных киллеров (NK-клеток).

В зародышевом (герминальном) центре лимфатического узла в процессе нормального иммунного ответа антигензависимые В-лимфоциты трансформируются в медленно пролиферирующие центробласты. Одновременно с пролиферацией и дифференцировкой центробластов в центроциты происходят соматические мутации в вариабельных участках генов, отвечающих за синтез иммуноглобулина. Следствием этих мутаций является переключение синтеза иммуноглобулинов с продукции IgM на продукцию IgG и IgA. В процессе мутации в генах Ig некоторых клеток возникают различные поломки (до 45% в генах, кодирующих тяжелые цепи, и до 50% в генах, кодирующих легкие цепи), в результате чего клетка в большинстве случаев не может продуцировать Ig. Процесс соматической мутации необходим для повышения специфичности (аффинности) иммуноглобулиновых цепей. В результате соматической мутации происходит разделение В-лимфоцитов на центроциты, способные синтезировать высокоаффинные к данному антигену иммуноглобулины, и центроциты, которые не могут синтезировать иммуноглобулины или синтезируют лишь низкоаффинные иммуноглобулины. При нормальном развитии лимфоцитов происходит селекция центроцитов с нормальным генотипом и высокоаффинным Ig на поверхности, а затем дальнейшая их дифференцировка в клетки памяти или в длительно живущие плазматические клетки.

В-лимфоциты с измененным генотипом подвергаются апоптозу (запрограммированная смерть), так как не могут экспрессировать на своей поверхности высокоаффинные иммуноглобулины. Именно отсутствие экспрессии иммуноглобулинов характеризует клетки Ходжкина и Березовского- Рид — Штернберга, хотя соматические мутации в этих клетках происходят с обычной интенсивностью. Поскольку клетки Ходжкина и Березовского- Штернберга, являющиеся дериватами В-клеток герминального центра лимфатического узла, и несут в себе нежелательные мутации, они должны были бы подвергнуться апоптозу, но этого не происходит , так как апоптоз в этих клетках блокирован. Факторами, блокирующими апоптоз, могут быть вирусы (например, вирус Эпштейна — Барр), дисфункция генов, контролирующих клетки с нежелательными генетическими нарушениями, и(или) медиаторы апоптоза, такие как р53, BCL-2, МYС. Предполагается, что вируc Эпштейна — Барр может активировать протоонкоген BCL-2, который в свою очередь блокирует процесс апоптоза, и таким образом клетка Штернберга избегает запрограммированную смерть. Роль вируса Эпштейна — Барр подтверждена L.M.Weiss и соавт., M.Hummel и соавт. при исследовании отдельной клетки Березовского- Штернберга. Эти авторы показали, что вирус Эпштейна — Барр внутриклеточно присутствует приблизительно в 50% клеток Ходжкина и Березовского- Штернберга. Элиминацией вируса Эпштейна — Барр после начала опухолевой трансформации объясняются случаи лимфогранулематоза с негативной реакцией на этот вирус. В последнее время появляется все больше сообщений о том, что апоптоз может индуцироваться при посредстве цитокиновых рецепторов CD30. Если это так, то наличие рецепторов CD30 на клетках Ходжкина и Березовского - Штернберга может быть объяснено тем, что передача в клетку сигнала о начале апоптоза через рецепторы CD30 заблокирована и они остаются свободными на поверхности клетки.

Как установлено в ряде исследований, большинство лимфоцитов, окружающих клетки Ходжкина и Березовского – Штернберга, и сами клетки Ходжкина и Березовского- Штернберга в большинстве случаев несут на своей поверхности рецепторы CD15 и CD30, что позволяет предположить об их опухолевом характере. Многоядерность клеток Березовского - Штернберга объясняется нарушениями в центромере, которые возникают в результате соматической мутации и приводят к делению ядра, но последующего деления клетки не наступает.

Современные данные о патогенезе классического лимфогранулематоза, для которого характерно наличие клеток Березовского – Рид — Штернберга, являющихся результатом моноклональной пролиферации зрелых В-лимфоцитов герминального центра лимфатического узла, которые утратили способность экспрессировать иммуноглобулин и, избежав апоптоза, получили возможность неконтролируемой пролиферации.

Специфическими, имеющими дифференциально-диагностическое значение иммунологическими маркерами являются CD15+ и CD30+ клональные клетки Березовского- Штернберга, возникшие в период первой манифестации лимфогранулематоза. Эти клетки могут сохраняться во время терапии, обусловливая рецидив после полной ремиссии.

Таким образом, признано что опухолевым субстратом лимфогранулематоза является гигантская клетка Березовского – Штернберга.

Лимфогранулематоз сопровождается угнетениием Т-клеточного иммунитета. Отмечено, что больные часто подвержены вирусным инфекциям, в первую очередь герпетическим. У 16% пациентов развивается herpes zoster, который протекает гораздо тяжелее, чем у здоровых людей, и часто рецидивирует. Нередко наблюдается сочетание лимфогранулематоза с туберкулезом (в 5% случаев).