3. Хромосомные изменения и их роль в онко- и лейкозогенезе

История изучения хромосом насчитывает более 100 лет. Точное число хромосом в соматической клетке человека в норме-46 было установлено в 1956г. шведскими исследователями Tijo и Levan. В том же году Ford и Hamerton обнаружили, что половые клет­ки у людей в норме содержат 23 хромосомы.

В 1960г. американские исследователи Nowell и Hungerford обнаружили у больного хроническим миелолейкозом цитогенетический маркер — Ph-хромосому. Так была открыта первая цитогенетическая аномалия, характерная для онкологического заболевания.

Цитогенетический анализ с внедрением в практику метода дифференциального окрашивания хромосом — banding дал возможность однозначной идентификации каждой хромосомы и ее перестроек.

К настоящему времени накоплена обширная информация по хромосомным аномалиям. При онкологических заболеваниях – их более 22000. Лучше всего изучены гемобластозы, на долю которых приходится около 73% аномалий.

Стандартное цитогенетическое исследование является единственным методом, позволяющим анализировать весь хромосомный набор клетки целиком.

Метод способен выявить только сравнительно крупные аномалии хромосом (размером >10⁶—10⁷ пар оснований ДНК). Анализируются только клетки в митозе.

Предположение о возможной роли хромосом в трансформации нормальной клетки в опухолевую впервые высказал Boveri в 1914г. В течение последних 30 лет использование дифференциальной окраски хромо­сом привело к открытию нескольких десятков специфических хромосомных аномалий, характерных для различных типов новообразований.

Молекулярные исследования хромосомных участков, изменения которых обнаруживались при различных опухолях, привели к открытию многих генов, которые, как теперь стало известно, участвуют в патогенезе гемобластозов. Эти гены можно разделить на две группы.

Первые – это структурно измененные гомологи нормальных клеточных генов (протоонкогенов). Такие гены называют онкогенами. Белок — продукт измененных генов — воздействует на клетку таким образом, что вызывает ее перестройку с формированием злокачественных свойств (неконтролируемый рост, независимость от регулирующих воздействий клеточного окружения и др.).

Гены второй группы – это гены, инактивация или потеря которых связаны с опухолевым ростом. Такие гены называют туморсупрессорными или антионкогенами.

Хромосомные транслокации могут стать причиной развития двух вариантов генетических событий:

1) в результате транслокации протоонкоген попадает в зону влияния на него регуляторных элементов генов иммуноглобулинов и генов Т-клеточных рецепторов. Происходит аномальная активация протоонкогена с превращением его в онкоген. Пример подобной активации — транслокация (8; 14).

2) в каждом из генов, участвующих в транслокации, происходит разрыв, и из фрагментов этих генов формируется так называемый химерный ген, в дальнейшем продуцирующий химерный белок. Классический пример — транслокация (9; 22), при которой формируется новый химерный ген, участвующий в патогенезе хронического миелолейкоза. Генная амплификация характеризуется увеличением копийности участка генома.

В результате хромосомных делеций возникает инактивация генов — супрессоров злокачественного роста. Продуктами большинства генов, составляющих обе группы, являются так называемые факторы транскрипции — белки, связывающиеся с ДНК и влияющие на ее транскрипцию.

В настоящее время ни у кого не вызывает сомнения положение, что опухоль возникает в результате многоступенчатого процесса накопления генетических изменений.