Лечение лимфомы ходжкина по протоколу

DAL-HD - 90

Лечению подлежат дети в возрасте до 18 лет

В зависимости от диагностической стадии больные должны быть относены в одну из терапевтических групп:

Группа 1: стадии 1А, 1Б,ПА лмфомы Ходжкина

Химиотерапия: 2 цикла ОРРА (девочки) или 2 цикла ОЕРА (мальчики).

Лучевая терапия в дозе 25 Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Группа 2: стадии ПБ и ША, а также 1Е-А, 1Е-Б, ПЕ-А лимфомы Ходжкина

Химиотерапия: 2 цикла ОЕРА и 2 цикла СОРР для мальчиков; 2 цикла ОРРА и 2 цикла СОРР - для девочек.

Лучевая терапия в дозе 25Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Группа 3: стадия ШБ, 1VА, 1VБ, а также ПЕ-Б, ШЕ-А,ШЕ-Б лимфомы Ходжкина.

Химиотерапия: 2 цикла ОРРА + 4 цикла СОРР для девочек и мальчиков.

Лучевая терапия в дозе 20Гр на доказанные первично праженные регионы.

ЦИКЛ ОРРА (для девочек)

Адриамицин 40 мг/м 30 мин инфузия в/в 1,15 дни

Винкристин 1,5 мг/м в/в ( максимальная разовая доза 2 мг), 1, 8, 15 дни

Прокарбазин 100 мг/м / сут per os в 2-3 приема с 1 по15 дни

Преднизолон 60 мг/м /день per os в 3 приема c 1 по 15 дни

ЦИКЛ ОЕРА ( для мальчиков )

Адриомицин 40 мг/м 30 мин инфузия в/в 1. 15 дни

Винкристин 1,5 мг/и в/в инъекция ( максимальная доза 2 мг) 1,8,15 дни

Этопозид 125 мг/м /сут 60 мин инфузия с 3 по 6 дни

Преднизолон 60 мг/м /день per os в 3 приема с 1 по 15 дни

С 16 по 28 день – пауза в лечении, после чего проводится второй цикл, если состояние ребенка удовлетворительное и в анализе крови: лейкоциты >2000/мм, гранулоциты >500/мм , тромбоциты>100000 /мм

ЦИКЛ СОРР

Циклофосфамид 500 мг/м в/в инекция 1, 8 дни

Винкристин 1,5 мг/м в/в инъекция ( максимальная разовая доза 2мг)

Прокарбазин 100 мг/м /день в 2-3 приема с 1 по 15 день

Преднизолон 40 мг/м / день в 3 приема равномерно

Предотвращение токсического действия циклофосфамида на мочевые пути достигается совместным введением его с уропротектером Месной ( уромитексан) в дозе 200 мг/м во время инъекции циклофосфана и спустя 4 и 8 часов. Первое введение должно быть внутривенным, два остальных можно дать через рот ( 1 мл=100 мг Месны).

17.Отдаленные последствия противоопухолевой терапии гемобластозов и реабилитация больных

Современная противоопухолевая терапия гемобластозов за последние два десятилетия увенчалась значительными успехами. Так, если в 60-70е годы продолжительность жизни больных острым лейкозом исчислялась неделями, а ремиссии были крайне редкими, то в настоящее время при остром лейкозе ремиссии удается получить у 90% детей и 60-65% взрослых. Считавшийся крайне тяжелым и малоперспективным в лечении острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ) в настоящее время благодаря использованию транс-ретиноевой кислоты (АТRA), снимающей блок дифференцировки лейкозных клеток, и последующей химиотерапии, позволяет получить ремиссии более чем у 60% больных. Сочетание ATRA с химиотерапией признано «золотым» стандартом лечения ОПЛ . Современная терапия неходжкинских злокачественных лимфом дает 5-летнию безрецидивную выживаемость в зависимости от морфологического варианта опухоли у 70-38% больных. При лимфогранулематозе (лимфоме Ходжкина) у взрослых и детей ремиссию удается получить более чем у 90% пациентов, при этом 5-летняя безрецидивная выживаемость и число переживших 10 и более лет достигает в различных центрах 65-70% . Эти успехи всецело связаны с использованием эффективных полихимиотерапевтических (ПХТ) программ, в которых имеется определенное сочетание цитостатических препаратов, антиметаболитов, противоопухолевых антибиотиков, стероидных гормонов, а также сочетанием ПХТ с локальной лучевой терапией.

В настоящее время идет внедрение в практику нового класса препаратов – модификаторов биологического ответа (a-интерферона, гливека, цитокинов), которые способны изменять биологию опухолевой клетки и активировать иммунный ответ организма, что приводит к элиминации опухолевых клеток, активации апоптоза. В результате удается получить цитогенетическую ремиссию у больных хроническим миелолейкозом, длительные ремиссии при волосатоклеточном лейкозе, множественной миеломе и других гемобластозах. Большим достижением современной медицины является введение в практику лечения больных неходжкинскими лимфомами моноклональных антител. Так, МАБТЕРА – ритуксимаб, представляет собой анти-СД20+ моноклональное антитело, которое блокирует пролиферацию В-клеток (СД20+), что приводит к ремиссии. Сочетание МАБТЕРЫ с ПХТ увеличивает число ремиссий при НХЛ .

Однако, несмотря на имеющиеся успехи в терапии онкогематологических заболеваний в 20-30% случаев наблюдается первичная резистентность опухолевых клеток к воздействию, которая увеличивается при рецидивах и прогрессировании гемобластоза. Преодоление множественной лекарственной резистентности (МЛР) представляет собой сложную и пока нерешенную медицинскую и биологическую проблему.

Относительно использования высокодозной ПХТ с целью преодоления лекарственной резистентности существуют различные мнения: от признания целесообразности до ее отрицания. При современной ПХТ особое внимание привлекают возможность трансплантации стволовых клеток костного мозга или периферической крови (аллогенных или аутологичных) после применения миелоаблативных (максимально переносимых) доз цитостатических препаратов, что позволяет получить ремиссии при агрессивном и рецидивирующем течении гемобластоза.

Наряду с указанным, разрабатываются новые подходы к терапии с использованием цитокинов, вакцинотерапии и клеточной терапии. Таким образом, достигнутые в настоящее время успехи в лечении гемобластозов определяются преимущественно агрессивной полихимиотерапией или сочетанием ПХТ с лучевой терапией, которая может быть усилена биологическими модификаторами опухолевого роста.

Вместе с тем интенсивная противоопухолевая и, особенно, высокодозная ПХТ имеет небольшой порог лечебной и токсической доз, поэтому токсическому воздействию подвергаются как опухолевые, так и здоровые ткани. Это приводит к серьезным осложнениям на этапе индукции-консолидации ремиссии (эндотоксикозу, синдрому лизиса опухолевых клеток, язвенно-некротическому поражению слизистой желудочно-кишечного тракта, мукозиту и энтеропатии, тяжелому ДВС и геморрагическому синдрому, миелодепрессии и агранулоцитозу, кардиомиопатии, токсическому гепатиту и др.) Токсические эффекты усиливаются присоединением бактериальной, грибковой, вирусной инфекции. Осложнения периода индукции ремиссии (ранние осложнения) достаточно хорошо изучены. Разработаны программы сопровождения, детоксикации и защиты здоровых тканей. Что касается отдаленных последствий противоопухолевой терапии и качества жизни

больных в период клинико-гематологической ремиссии, то эта проблема является для онкологии и онкогематологии новой. В литературе имеются описания отдельных клинических наблюдений, в которых приводятся данные о поражении того или другого органа, но систематизированных исследований крайне мало. Не изучены механизмы формирования патологии внутренних органов, их клинические, морфологические и функциональные особенности, возможности восстановительного лечения.

Сотрудниками кафедры гематологии и трансфузиологии Новосибирской медицинской академии, врачами гематологами, кардиологами, гастроэнтерологами, эндокринологами, патоморфологами, врачами функциональной диагностики и другими специалистами проведено комплексное исследование состояния внутренних органов и зндокринной системы у больных гемобластозами в период клинико-гематологической ремиссии, определение качества их жизни и возможностей реабилитации.

Были обследованы пациенты лимфогранулематозом(ЛГМ), неходжкинской лимфомой(НХЛ), острым лейкозом(ОЛ). Средний возраст больных 36,9+14,6 года. При ЛГМ – 32,8+11,5 лет, НХЛ – 46,5+14,5 лет, остром лейкозе – 32,7+17,4 лет. Все больные находились в ремиссии, продолжительность которой колебалась от 26,6 мес. и более при неходжкинской лимфоме, от 36 до 60,5 мес. при остром лейкозе и от 24 мес. до 15 и более лет- при лимфогранулематозе. Ремиссии получены при использовании стандартных протоколов первой и второй линии полихимиотерапии и в 62,4% случаев сочетанной полихимио - и лучевой терапии (ТГТ).

Все больные обследованы по единому протоколу с использованием современных клинико-биохимических, радиоиммунных, иммуноферментных методов. Все сыворотки и биоптаты печени исследовались на содержание ДНК вируса гепатита В и РНК вируса гепатита С методом ПЦР. В программу входила эндоскопия, ультразвуковые исследования и ЯМР-томография органов, электрокардиография, эхокардиография с допплерографией, оценивалась кислотообразующая функция желудка с помощью эндоскопической и интрагастральной рН-метрии, ставился тест на наличие Helicobacter pylori, по показаниям проводилось морфологическое исследование слизистой оболочки желудка, двенадцатиперстной, толстой кишки и печени В динамике оценивалась микрофлора кишечника. С целью изучения состояния желчевыводящих путей проводили пятифракционное минутированное дуоденальное зондирование. Состояние эндокринной системы оценивалось с учетом клинических данных, УЗИ щитовидной железы, ЯМР- томографии надпочечников и результатов исследования спектра гормонов радиоиммунным и иммунноферментным методами. Качество жизни больных в период ремиссии изучено на основе анализа анкеты – опросника Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC – QLQ – C30), содержащего 30 вопросов, 5 функциональных шкал (физической-PF, познавательно-когнитивной-CF, эмоциональной – EF и социальной активности – SF), трех симптоматических шкал (утомляемость – FA, боль – PA, тошнота и рвота – NV) , шкалы общего состояния здоровья и уровня качества жизни (QL2), кроме того, включены дополнительные симптомы (одышка, нарушение сна, снижение аппетита, запор, понос, денежные затруднения, которые вызваны данным заболеванием и его лечением. Все исследования проводились в динамике: до начала реабилитационной программы, через 6 мес., 12 мес., 24 мес. и при необходимости.

Проведенное исследование показало, что основные клинические синдромы встречались у больных как до ПХТ, так и в период клинико-гематологической ремиссии. Так, астено-невротический синдром наблюдался с одинаковой частотой - 91% и 89% соответственно, тогда как интоксикационный- до ПХТ отмечен у 90% больных, в период ремиссии- сохранялся у 64,5%, но выраженность его была значительно меньше. Напротив, такие синдромы как кардиальный в 2 раза чаще наблюдался у больных в период ремиссии (44,6% и 95,3% соответственно), поражение нервной системы также чаще было отмечено в период ремиссии (27,8% по сравнению с 88,3%), поражение печени и желче-выводящих путей (ЖВП), выявленное до ПХТ в 78,8% случаев, в период ремиссии увеличилось до 96%. Симптомы поражения гастроинтестинальной системы до ПХТ наблюдались в 83,8%, в период ремиссии- в 100%. Значительно чаще в период ремиссии были жалобы женщин на дисфункцию половой сферы (23,5% и 78,8% соответственно). Симптомы поражения эндокринной системы в 2 раза чаще встречались также у больных в период ремиссии (38,4% и 77,3%, соответственно).

Таким образом, период клинико-гематологической ремиссии характеризовался многообразием жалоб больных, неудовлетворенностью своим состоянием здоровья, подавленностью настроения.

В результате комплексного клинико-функционального и морфологического исследования обнаружена у всех больных полиорганная патология, при этом, чем интенсивнее была противоопухолевая терапия периода индукции-консолидации ремиссии, тем большее число заболеваний выявлялось в отдаленный период.

Анализ структуры выявленной патологии внутренних органов показал, что у всех пациентов обнаружены различные заболевания гастроинтестинального тракта, в том числе хронический гастрит у 89,8%, хронический неязвенный колит – 77,2%, дисбактериоз кишечника- у 100% обследованных. При эндоскопическом исследовании рН в антральном отделе и теле желудка в базальный период желудочной секреции в 66% случаев отмечено гипоацидное состояние, в 26% - анацидное, гиперацидности не выявлено ни у одного из обследованных, нормоцидное состояние зарегистрировано лишь в 8% случаев. Эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки желудка обнаружены в 6% случаев. Helicobacter pylori выявлен у 52% больных, что значительно меньше, чем у лиц с гастродуоденальной патологией. Кроме того, хеликобактерная инфекция при гемобластозах характеризовалась невысокой обсемененностью. По данным морфологического исследования биоптатов слизистой желудка и толстой кишки отмечены неспецифические изменения с преобладанием атрофических процессов различной выраженности со склерозом, фиброзом подслизистого слоя и уменьшением толщины слизистой оболочки.

При изучении микрофлоры толстой кишки у больных в период ремиссии были выявлены ее нарушения в 98% случаев, причем в 42% из них отмечались изменения по одному показателю, в 38% - по двум и в 20% - по трем и более. Наиболее частым (78%) отклонением было увеличение количества энтерококков. В четыре раза чаще обнаруживалась кишечная палочка со сниженными ферментативными свойствами. Выраженные изменения аэробного компонента микробиоценоза проявлялись увеличением количества потенциально-патогенных микроорганизмов у 30% больных. При изучении анаэробной части микрофлоры больных обнаружено значительное снижение количества бифидобактерий. У части больных находили представителей рода Enterobacter, Proteus, Candida, Staphyllocсocus aureus, синегнойную палочку.

Значительные изменения выявлены и при функционально-морфологическом исследовании гепатобилиарной системы. У больных наблюдалась дискинезия желчевыводящих путей, преимущественно по гипертонически-гиперкинетическому типу. Со стороны печени в 68% случаев отмечен синдром цитолиза, в 24% - синдром гепатодепрессии, в 48% случаев выявлен синдром холестаза, синдром мезенхимального воспаления диагностирован в 38% случаев. Серологические маркеры вирусного гепатита В (ВГВ) обнаружены у 52% пациентов, вирусного гепатита С (ВГС)- у 16%, при этом у 2 больных (4%) определялись маркеры ВГВ и ВГС. Суммарно маркеры ВГВ и ВГС выявлены у 64% пациентов. Следует отметить, что у 50% больных вирус находился в фазе репликации (HВcAg+,antiHBcIgM+, antiBГСIgM+, ДНК ВГВ+, РНК ВГС+ в сыворотке крови и биоптате печени). При ультразвуковом исследовании печени у 58% пациентов определялась гепатомегалия и у 42% из них отмечено усиление эхоструктуры органа.

Анализ морфологических изменений печени показал, что у 100% обследованных регистрируется хронический гепатит различной степени активности: минимальная активность - у 34,3% человек ( индекс гистологической активности - ИГА = 2,0+0,8), слабовыраженная – у 48,6% (ИГА = 5,9+1,4), умеренная – у 17,1% (ИГА = 9,6+0,9). У всех больных имелась гидропическая дистрофия гепатоцитов, более чем у половины (57,1%) – нарушение балочного строения печени, у 68,5% пациентов определялась лимфогистиоцитарная инфильтрация портальных трактов, некрозы (преимущественно по периферии дольки) отмечены у 37,1% пациентов. Фиброз I-III стадии отмечен у 51,4% обследованных. В целом патология печени и желчевыводящих путей диагностирована в 96,6% случаев, в том числе хронический гепатит (лекарственно- индуцированный и вирусный ) - у 89% больных.

Морфологическое исследование биоптатов из слизистой желудка, кишечника, печени выявило сочетание признаков дистрофии, атрофии, фиброза и склероза различной степени выраженности. В печени явления фиброза у некоторых больных были значительными. В основе этих процессов лежали молекулярные изменения, характеризующиеся высокой активностью апоптоза. Активность же воспалительного процесса в различных органах была преимущественно минимальной и умеренной, но при этом у 54,2% (58 чел.), констатированы признаки эндотоксикоза, подтвержденного повышенным содержанием молекул средней массы (МСМ), активностью перекисного окисления липидов и истощением антиоксидантной системы.

Патология сердечно-сосудистой системы отмечена у 95,3%. Комплексное ЭКГ, эхокардиографическое с допплерографией исследование было проведено у больных лимфогранулематозом, получивших ПХТ с облучением шейно-надключичных лимфоузлов и зоны средостения. Комплексное функциональное исследование позволило выявить наряду с миокардиодистрофией (70,7% ) и другие поражения сердца: эндомиокардиальный фиброз (25,6%), перикардиты (4,9%), постлучевые пороки (3,7%), дилатационную кардиомиопатию (3,7%), пролапс митрального клапана (56,1%). При этом отмечена выраженная диастолическая дисфункция, уменьшение массы миокарда левого желудочка, формирование «малого жесткого сердца». В 37,8% случаев изменения носили сочетанный характер. Особенностью сердечной недостаточности, формирующейся у больных в отдаленный период после ПХТ и лучевой терапии, является диастолическая дисфункция. Для больных лимфомой Ходжкина после комплексной противоопухолевой терапии оказался характерным преимущественно рестриктивный тип ремоделирования сердца, однако в 3,7% случаев отмечен и дилатационный. Бессимптомные перикардиты и миокардиты отмечаются у 50% больных, подвергшихся лучевой терапии, и выявляются лишь при рентгенологическом и ультразвуковом исследованиях острые перикардиты отмечают в 2,5—13% случаев, что зависит от методики и доз облучения.

При облучении средостения в суммарных очаговых дозах 36 Гр частота лучевых перикардитов составила 9%, при 45 Гр —18%, а при 50 Гр — 75%.

Через 10 лет наблюдения в группе больных, получавших облучение средостения, частота инфарктов миокарда достигла 3,9%.

Кардиотоксическая роль стандартных программ полихимиотерапии первой линии остается неясной, так как при обычных режимах лечения высокая кумулятивная доза адриамицина не достигается и случаи кардиомиопатии крайне редки .

Приблизительно у 20% больных развиваются стрый лучевой пульмонит и хронический рестриктивный фиброз.

Острые пульмониты возникают через 3—6 мес, а фиброзы — через 9—12 мес после лучевой терапии.

При сочетании программы ABVD с облучением средостения изменения в легочной ткани возникают у 49% больных по сравнению с 15% при использовании схемы МОРР и ее аналогов.

Следует отметить, что наряду с патологией сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, печени у 30,7% пациентов обнаружена патология почек, главным образом в виде хронического пиелонефрита.

Изменения нервной системы наблюдались у 88% больных, при этом различной степени выраженности астено-невротический синдром и признаки энцефалопатии I-II степени обнаружены в 50,4%, полинейропатия и явления остеохондроза с корешковым синдромом - в 25% случаев.

Обращают на себя внимание изменения эндокринной системы. По данным литературы, дисфункция половых желез при лимфогранулематозе у мужчин выявляется чаще, чем у женщин.

При применении полихимиотерапии у женщин аменорея наступает реже — в 76% случаев, причем в 60% — транзиторная. Восстановление нормального цикла происходит у 70% женщин моложе 20 лет, а в группе больных старше 30 лет — лишь у 20%.

Проведенное исследование показало, что до начала лечения функциональные нарушения наблюдались у отдельных больных, в период индукции ремиссии и в отдаленный период клинико-гематологической ремиссии изменения гормонального статуса и клинические признаки выявлялись у многих. Так, после 4-8 курсов ПХТ изменения показателей гормонального статуса репродуктивной системы обнаружены у 83,3% обследованных мужчин. В период ремиссии изменения уровня гормонов сохранялись, отмечено нарушение потенции и бесплодие - у 42,3%. Диагностировано развитие у них первичного гипогонадизма.

У женщин в период индукции ремиссии в 17,6% случаев наблюдались нарушения меструального цикла, в отдаленный период развилась аменорея у 25% и ранний климакс, у многих сохранялись нарушения менструального цикла. Изменения гормонального статуса и клинические проявления гормональной дисфункции чаще встречались у женщин, которые лечились 5-10 и более лет, когда использовались более высокие дозы облучения средостения, шейно-надключичной и парааортальной области (СОД 35-40Гр ). Изменения выявлены у 77% больных в период ремиссии. Особенно это касалось нарушений со стороны репродуктивной системы – снижение потенции – в 33,9% случаев, дисменорея– 37,7% и аменорея – 29,5%. Последняя отмечена преимущественно у женщин, которые получили СОД облучения более 35 – 40 Гр.

Со стороны тиреоидной системы отмечено на этапе индукции ремиссии и в отдаленный период повышение ТТГ, снижение уровня Т4 общ., обнаружение антител к тиреоглобулину и к микросомальной фракции. Клинические признаки гипотиреоза обнаружены у 7,8. с такой же частотой встречались субклинические формы.

По данным литературы, нарушение функции щитовидной железы воз­никает у 17—53% больных. Клинические проявления гипотиреоидизма отмечаются в 6—25% случаев %.

Изменения в системе гипофиз- кора надпочечеников. До начала терапии наблюдалось повышение уровня кортизола, в период индукции ремиссии и в отдаленный период увеличивалось число больных с гипофункцией надпочечников, что свидетельствовало о развитии первичного и вторичного гипокортицизма.

Период индукции ремиссии характеризовался изменением функции B-клеток поджелудочной железы, что проявилось изменением уровня С-пептида в 39,3% случаев и повышением гликемии в 3,5%. В период ремиссии изменение уровня С-пептида наблюдалось в 23,3% случаев и увеличеие почти в 2 раза (6,5%) числа лиц с гипергликемией.

Одним из самых тяжелых осложнений лечения является развитие вторых злокачественных ново­образований. Риск составляет 1,5%, в частности риск вторичных миелоидных лейкозов — 2,2%, неходжкинских лимфом — 1,8%, солидных опухолей — 7,5%.

Вторичные лейкозы, как правило, начинаются как миелодиспластический синдром с рефракторной панцитопений.

Дополнительными факторами риска развития вторичных лейкозов являются сочетание полихимиотерапии типа МОРР с боль­шим объемом лучевой терапии, возраст старше 40 лет, генерализованные стадии, спленэктомия длительное поддерживающее лечение, и частые рецидивы.

Частота солидных опухолей у больных лимфогранулематозом начинает постепенно нарастать через 5—7 лет наблюдения за больными, достигая максимума к 20 годам. Факторами риска являются возраст старше 40 лет и облучение по радикальной программе.

По данным ОНЦ РАМН , медиана выживаемости больных лимфогранулематозом после радикального лечения второй опухоли составляет 75 мес.

Таким образом, отдаленный период клинико-гематологической ремиссии при острых лейкозах, неходжкинских лимфомах, лимфогранулематозе характеризуется наличием лекарственно - индуцированной полиорганной патологии, особенностью которой является преобладание дистрофических и атрофических процессов в органах, увеличение степени фиброза, активация апоптоза клеток печени, клеток слизистой желудка при минимальной или умеренно выраженной воспалительной реакции в тканях. Несмотря на то, что больные находились в ремиссии, у половины из них выявлялись признаки эндотоксикоза (повышение уровня молекул средней массы, активация реакций перекисного окисления с накоплением продуктов ПОЛ и истощением антиоксидантной системы), что способствовало углублению метаболических и структурных нарушений в органах, что, видимо, и определяет длительно сохраняющиеся и имеющие тенденцию к прогрессированию органные и системные изменения.

Это приводит к функциональной недостаточности многих органов, что значительно ухудшает качество жизни больных в период ремиссии. Возникает новая проблема - реабилитация пациентов, после программной полихимио- и химиолучевой терапии, особенно пациентов после проведенной высокодозной ПХТ и миелоаблативной ПХТ с последующей трансплантацией СКК костного мозга или крови.