12. Лечение лимфомы ходжкина

Современная терапия лимфогранулематоза позволила получить такие блестящие результаты, что они вселили надежду в онкологов, гематологов и пациентов на реальность излечения от этого онкологического заболевания.

Если еще в 1940г. по данным C.Crabt медиана выживаемости нелеченных больных составляла лишь 1 год, а 5 лет переживали только 5% больных, то современное индукционное (первичное) лечение приводит к полной ремиссии у 60—90% первичных больных лимфогранулематозом, а 20-летняя безрецидивная выживаемость в группе больных с полной ремиссией после лечения по первой программе превышает 60 %.

В 1925г. R.Gilbert сформулировал принципы радикальной лучевой терапии, заключавшиеся в облучении зон пораженных лимфатических узлов и прилежащих лимфатических коллекторов. В 1950г. V.Peters (Toronto) опубликовала 20-летние результаты лечения больных лимфогранулематозом по методике, предложенной R.Gilbert.

Исследования V.Peters показали возможность излечения большой группы больных лимфогранулематозом. Методика, разработанная R.Gilbert, усовершенствованная V.Peters и H.Kaplan (Stanford), получила название радикальной лучевой терапии. Почти до конца 70-х годов эта терапия была методом выбора при лечении больных в I—III стадиях лимфогранулематоза.

В настоящее время лучевую терапию в самостоятельном режиме проводят в разовой дозе 1,5—2,0 Гр. При применении только лучевой терапии в зонах клинически пораженных лимфатических узлов суммарная очаговая доза (СОД) достигает 40—45 Гр, а в зонах профилактического облучения — 30—35 Гр.

Метод лучевой терапии больных IA-IIA стадиях лимфогранулематоза без факторов риска дал полные ремиссии у 93-95% больных, длительное безрецидивное течение у 80-82%, а 15-летняя общая выживаемость 93-98%. В тоже время у больных со IIA c факторами риска, со IIB и IIIA стадиями при использовании только радикальной лучевой терапии 5-7 летняя безрецидивная выживаемость достигает лишь 43-53% (данные ОНЦ РАМН).

Впервые химиотерапию при лимфогранулематозе применили в 1943г. L.S.Goodman и соавт. Это был нитроген мустард, выделенный из горчичного газа и впоследствии получивший название мустарген или эмбихин. С начала 40-х годов до середины 60-х появились и вошли в практику новые алкилирующие препараты, растительные алкалоиды и применяемый почти исключительно при лимфогранулематозе прокарбазин (натулан). Однако использование всех этих средств в монорежиме давало лишь временный эффект.

В настоящее время монохимиотерапию назначают крайне редко и только с паллиативной целью ослабленным больным пожилого возраста или многократно леченным больным с гипоплазией костного мозга. В монорежиме может быть использован любой противоопухолевый агент, эффективный при лимфогранулематозе.

Чаще всего применяют:

1. винбластин в дозе 6 мг/м² еженедельно, с последующим удлинением интервалов до 2— 3 нед после 3-й или 4-й инъекции;

2. натулан по 100 мг ежедневно курсами в суммарной дозе 6—8 г;

3. хлорамбуцил по 10 мг 5 дней в неделю курсами в суммарной дозе 400—500 мг.

Эффективность монохимиотерапии невысока — 15—30% полных ремиссий у первичных больных.

В 1964г. V. DeVita предложил использовать для лечения больных лимфогранулематозом двухнедельную комбинацию из четырех препаратов с 2-недельным интервалом, всего 6 циклов. Схема получила название МOPP (МОПП) по первым буквам препаратов (подробно схема представлена ниже). Результаты лечения были опубликованы в 1967г. Полные ремиссии получены у 84% больных (в исследование были включены больные во всех стадиях лимфогранулематоза), 20-летняя безрецидивная выживаемость составила 60%, а рецидивы наступили у 34% больных.

Другой химиотерапевтический режим — схема ABVD (АБВД) был предложен J.V.Santoro и G.Bonadonna несколько лет спустя. Частота полных ремиссий в группе больных лимфогранулематозом в генерализованных стадиях составила 71,5%, а безрецидивная и общая выживаемость и частота рецидивирования оказались аналогичными результатам, достигнутым при лечении по схеме МОРР. Проведенный в последующем анализ длижайших результатов показал, что они близки к таковым при радикальной лучевой терапии, однако после ПХТ в дальнейшем возникают в достаточно высоком проценте случаев рецидивы заболевания. Это послужило основанием для использования комбинированной химиотерапии и облучения (H. Kaplan,1968). Были получены очень хорошие непосредственные и ближайшие результаты, но уже через несколько лет у 2- 6% больных развился острый миелобластный лейкоз и другие вторичные опухоли. Было показано, что основную роль в возникновении вторичных опухолей играет комбинация мустаргена с лучевым воздействием на зоны поражения.

Увеличение разрыва между курсом химиотерапии и облучением в месяц на порядок снижало частоту вторых опухолей, но при этом несколько хуже становились результаты лечения лимфогранулематоза.

В настоящее время признанной является комбинированная терапия при П, П1 и даже 1V стадиях, но при этом предусмотрен месячный перерыв после химиотерапии.

В последние годы прослеживается уменьшение объема и доз облучения при сохранении тех же результатов лечения.

Накоплен достаточно большой опыт программной химио- химиолучевой терапии лимфогранулематоза. Используются программы первой, второй линии , высокодозные программы, ауто- или алло-трансплантация костного мозга при первичной лекарственной резистентции опухолевой ткани, при развитии раннего рецидива и непрерывно рецидивирующем течении процесса.

При проведении только цикловой полихимиотерапии в любой стадии лимфогранулематоза лечение следует осуществлять до достижения полной ремиссии, после чего необходимо провести как минимум 2 консолидирующих (закрепляющих) цикла. Полная ремиссия, особенно в генерализованных стадиях заболевания, редко достигается ранее 4-го цикла полихимиотерапии, поэтому необходимый минимум программы лечения составляет 6 циклов.

Полихимиотерапия позволила решить проблему лечения первичных больных в генерализованных стадиях, но при этом осталась проблема рецидивов. Характер рецидивов был различным: после лучевой терапии чаще наблюдались рецидивы в новых зонах, а после полихимиотерапии — в исходных (у 40% пациентов по данным ОНЦ РАМН).

В 1976г. L.Prosnitz предложил использовать лучевую терапию в сниженных дозах (СОД 20Гр) в середине курса полихимиотерапии, когда основная опухолевая масса сокращена на 50— 80%.

При сочетании двух методов число рецидивов сократилось до 10-12% (данные ОНЦ РАМН).

В последнее десятилетие четко прослеживается тенденция к более высокой индивидуализации лечения: сокращению объема и интенсивности терапии у больных с благоприятным и промежуточным прогнозом и интенсификация лечения больных с неблагоприятным прогнозом.

Для лечения больных во II стадии без неблагоприятных фактов предпочтение отдано сокращенной программе лечения, которая включает 4 циклы полихимиотерапии по схеме ЦВПП + облучение только зон исходного поражения в СОД, не превышающей 36—40 Гр. По данным ОНЦ РАМН, такая программа лечения позволяет получить 98% полных ремиссий, 6-летнее безрецидивное течение составляет 94%, а 6-лeтняя общая выживаемость- 100%.

Для лечения больных во II стадии с факторами риска (при наличии хотя бы одного из них) необходим больший объем терапии: З цикла полихимиотерапии по одной из схем первой линии + облучение всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы в СОД до 40гр, затем таких же 3 курса полихимиотерапии.

В результате полные ремиссии получены у 96—98% больных, 6-летняя безрецидивная выживаемость - у 79—90% и у 85-91% больный достигнута 6-летняя общая выживаемость.

Анализ результатов лечения показал достоверное преимущество схемы ABVD перед схемой МОПП в рамках комбинированной терапии при оценке отдаленных результатов. Аналогичную химиолучевую программу предлагают и при лечений больных в IIIA стадии без факторов риска: после 4 - 6 циклов полихимиотерапии первой линии проводят два этапа лучевой терапии — облучение лимфатических коллекторов выше диафрагмы ,затем облучение селезенки и забрюшинных лимфоузлов.

Сорокалетний опыт лечения больных в ранних стадиях лимфогранулематоза позволил исследователям как европейской, так и американской научных школ сформулировать концепцию излечимости лимфогранулематоза:

• единственным непосредственным, адекватным результатом проведенной терапии считается полная ремиссия длительностью не менее 4мес;

• достижение частичной ремиссии или стабилизации по окончании всей терапевтической программы были признаны такими же неудачами лечения, как и прогрессирование.

В связи с этим наряду с критериями «безрецидивная выживаемость» и «о6щая выживаемость» 6ыли введены критерии «выживаемость, свободная от неудач лечения» и «бессобытийная выживаемость».

1. 1. Безрецидивная выживаемость (DFS-disease free survival) рассчитывается от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного. Безрецидивная выживаемость характеризует только группу больных, достигших полной ремиссии, и показывает, какая часть из этих больных имеет возможность прожить указанный срок без признаков возврата заболевания.

2. 2. Выживаемость, зависящая от заболевания (DSS — disease specific survival), рассчитывается от даты начала лечения до даты смерти от данной болезни или до даты последней явки больного. Выживаемость, зависящая от заболевания, характеризует всю группу больных, начавших лечение, и показывает, какая часть больных могла бы прожить указанный срок, если бы не было осложнений лечения, снижающих качество жизни, и смертей от осложнений лечения в полной ремиссии заболевания

3.Общая выживаемость (OS — overal survival) рассчитывается от даты начала лечения до смерти от любой причины или до даты последней явки больного.

Общая выживаемость характеризует всю группу больных, начавших лечение, показывает фактическую выживаемость на указанный срок наблюдения.

4. Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF — freedom from treatment failure), рассчитывается от начала лечения до любой «неудачи» лечения или до даты последней явки больного. Под «неудачей» лечения понимается: прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, рецидив, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, смерть от любой причины.

Выживаемость, свободная от неудач лечения, характеризует всю группу больных, начавших лечение, и показывает, какая часть из всей группы больных имеет возможность прожить указанный срок без признаков заболевания

5. Бессобытийная выживаемость (EFS — event free survival) рассчитывается от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или до даты последней явки больного. Под «отрицательным» событием понимается: прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания всей программы лечения, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины, а также вторая опухоль или любое другое позднее осложнение лечения, снижающее качество и/или угрожающее жизни больного. Бессобытийная выживаемость характеризует всю группу больных, начавших лечение, и отражает длительность и качество жизни больных данной группы.

В последнее время больных во IIВ стадии с большим средостением, экстранодальным поражением в пределах стадии Е, в IIIА стадии и с факторами риска, в IIIB и IV стадиях предложено объединить в группу с неблагоприятным прогнозом.

При применении любых схем полихимиотерапии первой линии ремиссии достигаются у 60—80% больных, однако 5—7 летняя выживаемость не превышает 70%.

В середине 80-х годов был предложен другой принцип интенсификации лечения этих больных: сокращение интервалов между курсами полихимиотерапии или непрерывная терапия с последующим облучением в сниженных дозах зон исходного массивного поражения. Внедрение в клиническую практику колониестимулирующих факторов Г-КСФ, ГМ-КСФ (G-CSF, GM-CSF) создало благоприятные возможности для таких программ. Результаты первых трех программ были опубликованы в последние 3 года.