Фармакокинетика и фармакодинамика опиоидов:

ПРЕПАРАТ	Т ½ α	Т ½ β	ВРЕМЯ ДО ПИКА ДЕЙСТВИЯ В ЦНС	СВЯЗЬ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ	К α
	Мин.	Час.	Мин.	~%
Морфин	9-19	3-4,5	30	26-36 (25-35%)	7,9
Меперидин	7-17	3-4	15	58-82	8,5
Фентанил	~13	4-7	5-7	79-87 ( 80%)	8,4
Суфентанил	10-13	2,5	3-4	93	8,0
Алфентанил	10-13	1,5	1-2	89-92	6,5

Физико-химические свойства некоторых опиоидов

ОПИОИД	Типичная доза в/в мг	Процент неионизированной фракции при рН 7,4	Процент фракции, не связанной с белками	Коэффициент растворимости при рН 7.4	Клиренс среднее значение (л/мин.)
Pethidine	100	24	60	21	0,4-0,8
Morphine	10	5	80	1	0,8-1.2
Methadone	10	1	10	115	0.1-0,2
Alfentanil	0.5	89	10	130	0,2-0,6
Fentanil	0,1	9	20	950	0,8-1,3
Sufentanili	0,02	20	10	1730	0,5-1,0
Naloxone	-	72	-	34	-

Эндогенные опиоиды

Существуют четыре семейства эндогенных опиоидов: 1-3 семейства - у человека, 4-е у земноводных.

1-е семейство (β- эндорфины, в гипофизе) имеет больше сродство к мю- рецепторам (мю > сигмы, но не каппа);

2-е семейство (энкефалины, в сером веществе спинного мозга) больше сродство к сигма ( сигма > мю > каппа);

3-е семейство (динорфины ) больше сродство к каппа (каппа > мю > сигма);

4-е семейство – у земноводных (деморфины) – очень мощные, по сравнению с морфином, - более чем в 2000-5000 раз.

β-(бетта)эндорфины выделяются передним гипофизом (вместе с АКТГ) в ответ на повреждение или стресс. При в/в введении их мощность в 3- 4 раза больше морфина и анальгезия длится несколько часов, так как эти пептиды устойчивы к действию пептидаз. Энкефалины неустойчивы к их действию, поэтому анальгезия короткая.

КЛИРЕНС ОПИОИДОВ.

Высокий – фентанил, морфин, пентазоцин, налбуфин, буторфанол, бупренорфин.

Средний - петидин, суфентанил, алфентанил.

Низкий – метадон.

ТЕРАПИЯ БОЛИ.

Места приложения препаратов, применяемых для купирования боли:

Ноцицепторы	Нестероидные противовоспалительные препараты (кетанов, диклофенак)
Стимуляторы Аβ- волокон	Чрезкожная нервная стимуляция
Первичные ноцицептивные афферентные нейроны	Локальные анестетики
Дорзальные рога спинного мозга	Опиоиды, трициклические антидепрессанты, серотонин, кетамин
Высшие центры	Психологические состояния (эндорфины), плацебо (эндорфины), опиоиды, адренергические медиаторы

Тип волокон	Скорость проведения (м/с)	Диаметр (мкм)	Характеристика
Аα	60-120	12-22	Мышечные движения, быстрая сенсорная проводимость от мышц и сухожилий
Аβ	50-70	4-12	Ощущение прикосновения, вибрации,легкое давление.
Аγ	35-70	4-12	Интрафузальная проприоцепция
Аδ	10-25	4-12	Локализованная острая боль, чувство тепла, механическое повреждение
В	3-30	1,5-4	Вегетативная преганглионическая ноцицептивная афферентная – холод, механическое повреждение, хим. воздействие (стимуляция )
С	< 3	< 1,5	Вегетативная постганглионарная -тупая боль.

СРАВНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ И ЭФФЕКТИВНОСТИ ОПИОИДОВ И ЛОКАЛЬНЫХ АНЕСТЕТИКОВ ПРИ СПИНАЛЬНОМ ВВЕДЕНИИ

1. ДЕЙСТВИЕ:	ОПИОИДЫ	ЛОКАЛЬНЫЕ АНЕСТЕТИКИ
А) участок действия	Sub. Gelatinoza дорзальных рогов спинного мозга (также другие участки, имеющие опиоидные рецепторы – пери-акведуктальное серое вещество среднего мозга)	Нервные корешки и длинные тракты в спинном мозге
Б) тип блокады	Пресинаптическое и постсинаптическое угнетение возбуждения нейронных клеток (вероятно, через угнетение высвобождения субстанции Р*)	Блокада проводимости нервных импульсов в аксональной мембране (локальные анестетики разрывают аксональную проводимость посредством уменьшения частоты и степени деполяризации периферических нервов)
В) характеристика блока	“селективная” блокада болевой проводимости	Блокада симпатических и болевых волокон, зачастую также с потерей чувства осязания и двигательной функции
2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ (характеристика боли)	ОПИОИДЫ (эффективность блокады)	ЛОКАЛЬНЫЕ АНЕСТЕТИКИ (эффективность блокады)
А) Хирургическая боль	Частичное купирование	Возможно полное купирование
Б) Боль при родах	Частичное купирование	Полное купирование
В) Послеоперационная боль: -ранняя послеоперационная боль (первые 24 часа) -поздняя послеоперационная боль (более чем 24 часа)	Купирование (в высоких дозах) Неплохое купирование (низкие дозы)	Полное купирование Полное купирование
Г) Хроническая боль	Хорошее купирование	На практике мало пригодно

ДОПОЛНЕНИЕ: Допамин усиливает анальгезию.

Норадреналин ослабляет анальгезию.

Клонидин (клофелин) системно и эпидурально вызывает и потенцирует анальгезию.

При эпидуральном введении угнетает высвобождении субстанции “Р” в дорзальных рогах. При системном введении потенцирует анальгезию, действуя супраспинально (посредством стимуляции “locus coeruleus”).

ИНТРАТЕКАЛЬНОЕ И ЭПИДУРАЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ОПИОИДОВ.

Два основных анатомических региона приложения анальгезии, опосредуемой через опиоидные рецепторы: головной и спинной мозг. Контроль супраспинальной ноцицептивной импульсации осуществляется периакведуктальным серым веществом среднего мозга (мю- и сигма- рецепторы). Основным участком действия интраспинально-применяемых опиоидов является пре- и постсинаптические рецепторы в желатинозной субстанции дорзальных рогов спинного мозга.

Опиоиды подавляют проводимость боли посредством угнетения возбуждения нейрональных клеток (вероятно, препятствуя высвобождению субстанции “Р”- мощного медиатора ноцицептивных импульсов). С-волокна легче блокируются опиоидами, чем А-сигма волокна, следовательно, спинально назначаемые опиоиды легче купируют “тупую “, чем “острую” боль.

Примечание:

С (ø <=1,5 мкм) – немиелинизированные волокна, отвечают за “тупую” боль.

А-δ (ø = 4-12 мкм) – миелинизированные, отвечают за “острую” боль.

С волокна оканчиваются в lamina II dorsolateral. tract (Lissauer΄s tract);

А-δ волокна оканчиваются в lamina 1 ,V. dorsolateral. tract

ФАКТОРЫ, УЧИТЫВАЕМЫЕ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ОПИОИДОВ

(ДЛЯ УМЕНЬШЕНИЯ РИСКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОЙ ДЕПРЕСИИ ВЕНТИЛЯЦИИ)

1. Возраст – у пожилых повышенная чувствительность.

2. Длительность хирургического вмешательства – длительность действия выбранных опиоидов должна быть больше длительности хирургического вмешательства.

3. Назначение других депрессантов – анестетики и седативные могут потенцировать депрессию дыхания.

4. Легочные заболевания – депрессивное действие опиоидов на дыхательный центр может усугубить ДН. Противокашлевое действие (подавление кашлевого рефлекса) может ухудшить в послеоперационном периоде мукоцилиарный клиренс. Особое внимание следует уделить больным с хроническими заболеваниями дыхательных путей, с ожирением, ограниченной легочной экспансией (резко выраженный кифоз), т. к. назначение опиоидов у этих больных может вызвать ДН.

5. Эндокринная патология – повышена чувствительность к опиоидам у больных с гипотиреозом, болезнью Адиссона.

6. Патология печени – повышенная чувствительность к опиоидам у больных с циррозом печени и инф. гепатитом (ограничение метаболизма препарата).

7. Внутричерепная патология – назначение опиоидов может смазать клиническую картину и затруднить оценку. В связи с гиперкапнией, может вызвать повышение ВЧД. Снижает кровоток и уровень метаболизма в ЦНС.

8. Дополнительные данные: повышена чувствительность у следующих групп - слабоумие, прогрессирование злокачественного процесса, хронические инф. заболевания.

ДЕЙСТВИЕ ОПИОИДОВ НА ЦНС.

1. Анальгезия: вызванная опиоидами анальгезия оставляет нетронутыми другие сенсорные и моторные функции.

Больной может ощущать стимуляцию, но воспринимать ее как менее болезненную либо совсем безболезненную.

2. Эйфория (дисфория): при назначении опиоидов больным без болевого синдрома возникает скорее дисфория, чем эйфория.

3. Седация.

4. Бессознательность (анестезия). Непредсказуемо вызывается при высоких дозах опиоидов даже у молодых пациентов.

У критических больных опиоиды могут быть использованы в качестве единственного анестетика, но более типично

добавление ингаляционных и внутривенных анестетиков для облегчения общей анестезии.

5. Миоз.

6. Депрессия кашлевого рефлекса.

7. Судороги мало вероятны даже при применении больших доз опиоидов. Исключение составляет меперидин, который метаболизируется до нормеперидина (стимулятора ЦНС).

8. Тошнота и рвота: рвотные рефлексы, вызванные опиоидами, обусловлены стимуляцией хеморецепторов тригерной зоны, особенно у амбулаторных больных (возможно, задействован вестибулярный компонент). В равных анестетических дозах вероятность возникновения рвоты характерна для всех опиоидов. Высокие дозы опиоидов могут вызвать угнетение рвотного центра, что преобладает над стимуляцией хеморецепторов тригерной зоны.