5. Понятие о предшественниках т- и в- лимфоцитов

Лимфоциты созревают под влиянием эпителиальных клеток кортикального слоя вилочковой железы и затем мигрируют в его мозговой слой. Эти клетки, называемые тимоцитами, тимус-зависимыми лимфоцитами или Т-клетками, мигрируют в периферическую лимфоидную ткань, где их обнаруживают начиная с 12-й недели беременности. Т-клетки заполняют определенные зоны лимфоидных органов: между фолликулами в глубине кортикального слоя лимфатических узлов и в периартериальных зонах селезенки, состоящих из лимфоидной ткани.

Составляя 60-70% от числа лимфоцитов периферической крови, Т-клетки мобильны и постоянно циркулируют из крови в лимфоидную ткань и обратно в кровь через грудной лимфатический проток, где их содержание достигает 90%. Такая миграция обеспечивает взаимодействие между лимфоидными органами и местами антигенного раздражения с помощью сенсибилизированных Т-клеток. Зрелые Т-лимфоциты выполняют различные функции.

Т-эффекторы (антигенспецифические и антигеннеспецифические) обеспечивают реакции клеточного иммунитета, такие, как отторжение трансплантата, противоопухолевый иммунитет, лизис клеток-мишеней, реакция трансплантат против хозяина, гиперчувствительность замедленного типа.

Т-хелперы помогают в формировании гуморального и клеточного иммунитета. Т-супрессоры подавляют формирование гуморального и клеточного иммунитета. Т-контсупрессоры отменяют действие супрессорных клеток. Т-амплифайеры усиливают функцию других клеток (Т- и В-лимфоцитов, стволовых кроветворных клеток). Т-дифференцирующие регулируют функцию кроветворных клеток – миграцию, пролиферацию, дифференцировку.

В-лимфоциты. Вторая популяция лимфоидных клеток-предшественников ответственна за гуморальный иммунитет и образование антител. Установлено, что у млекопитающих эти лимфоидные предшественники созревают в костном мозге с возможной дифференцировкой в печени и лимфоидной ткани кишечника. Эти лимфоциты, известные как клетки, зависимые от костного мозга, или бурса-зависимые, или В-клетки, мигрируют в периферические лимфоидные органы для окончательной дифференцировки и распределяются в центрах размножения фолликулов лимфатических узлов, селезенке и лимфоидной ткани кишечника.

В-клетки менее лабильны, чем Т-клетки, и циркулируют из крови в лимфоидную ткань гораздо медленнее. Количество В-лимфоцитов составляет 15-20% от всех лимфоцитов, циркулирующих в крови. В результате антигенной стимуляции В-клетки превращаются в плазматические, синтезирующие антитела или иммуноглобулины. Популяция В-лимфоцитов неоднородна и их функциональные способности различны.

B1-лимфоцит превращается в плазматическую клетку в ответ на воздействие Т-независимых антигенов.

В2-лимфоцит превращается в плазматическую клетку в ответ на воздействие Т-зависимых антигенов.

В-супрессор тормозит пролиферацию предшественников антителопродуцирующих клеток.

В-хелпер усиливает функцию некоторых Т-лимфоцитов, участвует в формировании ответа Т-лимфоцитов на митогены.

6. Сходство и различие т- и в-лимфоцитов

Хотя при исследовании под микроскопом большинство лимфоцитов в нормальной лимфоидной ткани выглядят одинаковыми, эти клетки подразделяют на две основные популяции. Одна популяция — Т-лимфоциты — ответственна за формирование активированных лимфоцитов, обеспечивающих клеточно-опосредованный иммунитет. Другая популяция — В-лимфоциты — ответственна за формирование антител, обеспечивающих гуморальный иммунитет. Оба типа лимфоцитов образуются у эмбриона из полипотентных гемопоэтических стволовых клеток, формирующих лимфоциты как один из наиболее важных результатов их дифференцировки. Почти все сформированные лимфоциты в результате заселяют лимфоидную ткань, однако прежде чем это произойдет, они дополнительно дифференцируются или проходят предварительную обработку. Лимфоциты, которые в итоге станут активированными Т-лимфоцитами, сначала мигрируют к тимусу, где подвергаются предварительной обработке. Эти ответственные за клеточно-опо-средованный иммунитет лимфоциты называют Т-лимфоцитами, что подчеркивает роль тимуса. Другая популяция лимфоцитов, В-лимфоциты, предназначенные для формирования антител, проходят предварительную обработку в печени плода в середине периода внутриутробной жизни, а также в костном мозге в конце внутриутробной жизни плода и после рождения. Эта популяция клеток впервые была открыта у птиц, имеющих специальный орган для их предварительной обработки, который называют бурсой Фабриция (фабрициевой сумкой). Ответственные за гуморальный иммунитет лимфоциты называют В-лимфоцитами, что подчеркивает роль бурсы. На рисунке показаны две лимфоцитарные системы для формирования: (1) активированных Т-лимфоцитов; (2) антител.

Предварительная обработка Т- и В-лимфоцитов Все лимфоциты организма происходят от коммитированных в лимфоцитарном направлении стволовых клеток эмбриона, но эти клетки не могут непосредственно превратиться в активированные Т-лимфоциты или антитела. Прежде чем это станет возможным, клетки должны подвергнуться дальнейшей дифференцировке в соответствующих областях, где они проходят специфическую обработку. Т-лимфоциты проходят предварительную обработку в тимусе (вилочковой железе). После образования в костном мозге Т-лимфоциты сначала мигрируют к вилочковой железе. Здесь они быстро делятся, одновременно становясь чрезвычайно разнообразными, т.е. предназначенными для реакции против разных специфических антигенов. Это значит, что один лимфоцит, обработанный в тимусе, проявляет специфическую реактивность в отношении одного антигена. Следующий лимфоцит специфически реагирует на другой антиген. Это продолжается до тех пор, пока в тимусе не появятся тысячи разных типов лимфоцитов со специфической реактивностью в отношении тысяч разных антигенов. Эти разные типы предварительно обработанных Т-лимфоцитов оставляют тимус и распространяются кровью по всему телу, временно оседая в лимфоидной ткани. Кроме того, благодаря обработке в тимусе любой оставляющий его Т-лимфоцит не реагирует с белками или другими антигенами собственных тканей организма (иначе Т-лимфоциты погубили бы собственное тело человека в течение всего нескольких дней). Тимус выбирает, какие Т-лимфоциты могут его покинуть, сначала смешивая их практически со всеми специфическими аутоантигенами собственных тканей тела. Если Т-лимфоцит реагирует, он разрушается и фагоцитируется, вместо того, чтобы выделяться. Это происходит с основной частью клеток (вплоть до 90%). Таким образом, клетки, выделяющиеся из тимуса, не реагируют против собственных антигенов тела; они реагируют лишь на антигены внешних источников, например бактерий, токсинов или тканей, пересаженных от другого человека. Основная часть предобработки Т-лимфоцитов в тимусе происходит перед рождением ребенка и в течение нескольких месяцев после рождения. Удаление вилочковой железы после этого периода ослабляет (но не исключает) Т-лимфоцитарную иммунную систему. Однако удаление тимуса за несколько месяцев до рождения может нарушить развитие всего клеточно-опосредован-ного иммунитета. Поскольку именно клеточный тип иммунитета в основном отвечает за отторжение трансплантированных органов, например сердца или почек, органы можно пересаживать с меньшей вероятностью отторжения, если у животного в соответствующее время до его рождения удалить тимус. В-лимфоциты проходят предварительную обработку в печени и костном мозге. О деталях предварительной обработки В-лимфоцитов известно гораздо меньше, чем о предобработке Т-лимфоцитов. Известно, что у человека предварительная обработка В-лимфоцитов осуществляется в печени в середине внутриутробного периода развития, а также в костном мозге в конце внутриутробного периода и после рождения. Существуют два важных различия между В- и Т-лимфоцитами. Во-первых, В-лимфоциты активно секретируют реактивные агенты, называемые антителами, в отличие от Т-лимфоцитов, реагирующих с антигеном непосредственно. Антитела — это крупные белковые молекулы, способные соединяться с антигенной субстанцией и разрушать ее. Во-вторых, разнообразие В-лимфоцитов выражено больше, чем у Т-лимфоцитов, т.е. формируются миллионы типов В-лимфоцитарных антител с разными специфическими реактивностями. После предобработки В-лимфоциты, как и Т-лимфоциты, мигрируют к лимфоидной ткани по всему телу, где временно располагаются рядом, но несколько обособленно от областей локализации Т-лимфоцитов.

Сходство:

1) подобные принципы построения и перестройки генов (наличие V, D, J, C сегментов), механизмы образования разнообразия;

2) наличие двух полипептидных цепей, узнают антиген (H / L или ? / ?) и модуля, который передает сигнал внутрь клетки (Ig? и Ig? или CD3).

Отличия:

1) гены T-клеточного рецептора не подлежат соматическим мутациям;

2) ген ? цепи не подлежит аллельных исключению, то есть в гетерозиготы одна Т клетка может нести два варианта рецептора и иметь, соответственно, фактически две специфичности;

3) B лимфоциты узнают нативные конформационно-зависимые В-эпитопы антигена, а T лимфоциты - линейные Т-эпитопы, образовавшиеся в результате процессинга нативных антигенов в комплексе с белками МЧС. При взаимодействии Т лимфоцита и клетки, представляющий антиген образуется тройной комплекс, состоящий из антигенного пептида, белка МЧС и T-клеточного рецептора (рис. 13А). При этом каждый из участников этого комплекса взаимодействует с обеими другими партнерами: антиген - с МЧС и T-рецептором, МЧС - с антигеном и T-рецептором и T-рецептор - с антигеном и МЧС, - через специфические сайты взаимодействия.

4) В-лимфоцит, узнав антиген и получив необходимые дополнительные сигналы, начинает секретировать фактически аналог своего антиген-специфического рецептора (антитела). Т лимфоцит в ответ на активацию начинает секретировать не-антигенспецифични факторы, цитокины, или цитотоксические вещества.

В разном характере распознавания антигена В и Т лимфоцитами глубокий биологический смысл. В лимфоциты (и антитела) узнают поверхностные антигенные детерминанты микроорганизмов, которые в определенных паразитов могут мимикрировать под белки хозяина.

Т лимфоциты узнают внутренние антигенные детерминанты антигена, образующиеся в результате процессинга. Среди внутренних эпитопов меньше вероятность мимикрии под антигены хозяина, поэтому Т лимфоциты выполняют более специфическое распознавание антигенов. Для большинства антигенов, активация продукции антител требует участия Т-лимфоцитов. Антитела являются первым барьером при вторичной инфекции и должны знать антиген "в лицо", т.е. в нативной патогенной форме.