17.5. Простые эфиры

П родукты замещения водородного атома гидроксильной группы спиртов или фенолов на алкильный или арильный ра­дикал называются простыми эфирами: R—О—R'. Простые эфиры обычно называют, используя названия обоих заместителей у кислородного атома и добавляя слово эфир. Однако их можно также называть, прибавляя к названию старшего (наиболее длинного) углеводородного радикала в качестве префикса на­звание алкоксигруппы (RO—):

Х имические свойства. Простые эфиры не изменяются при нагревании с водой, щелочами и разбавленными кислотами, не реагируют со щелочными металлами. Только концентрирован­ная иодоводородная кислота HI при сильном нагревании рас­щепляет эфиры:

На первой стадии этой реакции происходит протонирование атома кислорода с образованием иона оксония:

Таким образом, простые эфиры являются очень слабыми осно­ваниями.

При хранении, особенно на свету, простые эфиры, включая диэтиловый эфир, медленно окисляются кислородом воздуха с образованием гидропероксидов:

Эти гидропероксиды сильно взрывчаты, поэтому эфир, посто­явший на воздухе, следует использовать с большой осторожно­стью. Кроме того, эфир очень легко воспламеняется, его пары с воздухом образуют взрывоопасную смесь. Это требует строгого соблюдения правил техники безопасности при работе с эфиром.

Диэтиловый эфир и другие эфиры благодаря своей химиче­ской инертности служат прекрасными растворителями для мно­гих полярных и неполярных органических соединений, что широко используется для экстракции эфиром этих веществ из различных биоматериалов. Это связано с наличием в молекулах эфиров атома кислорода, который, выступая акцептором, обра­зует водородные связи с полярными группами растворяемого соединения. В медицине диэтиловый эфир применяют для об­щего наркоза (разд. 11.4), однако он вызывает раздражение дыхательного тракта и взрывоопасен.

17.6. Тиолы и сульфиды

Тиолы R—SH и сульфиды R—S—R являются серными анало­гами спиртов и простых эфиров. Их можно рассматривать и как производные сероводорода, в которых водородные атомы заменены органическими радикалами.

Тиольная группа в тиолах содержит разные реакционные центры, и поэтому она может выступать и электрофилом, и нуклеофилом, а также склонна к образованию радикалов:

Кислотно-основные свойства. Будучи производными серо­водорода, тиолы проявляют слабые кислотные свойства, но ки­слотность группы SH значительно больше (на 5-6 порядков), чем кислотность гидроксильной группы в спиртах:

Высокая кислотность тиолов и сероводорода по сравнению со спиртами и водой связана с большим радиусом атома серы, что благоприятствует большей поляризуемости этого реакцион­ного центра. Это способствует увеличению стабильности серосо­держащих анионов и силы серосодержащих кислот. Поэтому тиолы, в отличие от спиртов, реагируют со щелочами, а также оксидами, гидроксидами и солями тяжелых металлов с образо­ванием тиолятов (тривиальное название меркаптиды):

Тиоляты тяжелых металлов не растворяются в воде. В тиолятах катионы d-металлов связываются очень прочно, так как и катион, и анион легкополяризуемы и связь между ними практи­чески становится ковалентной.

Прочное связывание тиолами катионов "металлов жизни" прин­ципиально важно, так как это приводит к образованию устойчи­вых металлопротеинов, включая металлоферменты, являющиеся типичными комплексными соединениями (разд. 10.4). С другой стороны, эта способность природных тиолов является причиной высокой токсичности катионов металлов-токсикантов: свинца, кадмия, ртути, мышьяка. Поскольку катионы металлов-токси­кантов являются более поляризуемыми ("мягкими"), чем катио­ны "металлов жизни", то они вытесняют последние из природных металл опротеинов, образуя при этом соединения более прочные и лишенные необходимых биологических свойств.

Тиолы за счет неподеленной электронной пары атома серы мо­гут присоединять протон, проявляя основные свойства, но это про­исходит только в концентрированных сильных кислотах (c(H2S0₄) > > 70 % ), что указывает на очень слабые основные свойства тиолов:

Нуклеофильно-электрофильные реакции. Легкополяризуемый атом серы в молекулах тиолов и сульфидов проявляет яр­ко выраженный нуклеофильный характер. Поэтому данные соединения, и особенно их тиолят-анионы, вступают в реакции с органическими производными как активные нуклеофилы.

Этерификация и переэтерификация. Тиолы легко ацилируются карбоновыми кислотами с образованием сложных тиоэфиров (реакция этерификации):

Сложные тиоэфиры из-за наличия легкополяризуемого нук-леофильного центра, содержащего атом серы, легко гидролизуются и взаимодействуют со спиртами, т. е. вступают в реакции нуклеофильного замещения:

Реакция сложных тиоэфиров со спиртами относится к ре­акциям пере этерификации.

Способность тиолов и сложных тиоэфиров легко вступать в реакции этерификации и переэтерификации используется в ор­ганизме для переноса ацильных групп с помощью кофермента А, содержащего тиольную группу (KoA-SH):

Таким образом, кофермент А играет важную роль в процессах обмена веществ: активируя карбоновые кислоты, превращает их в реакционноспособные сложные тиоэфиры (ацилкофермент А). Чаще всего кофермент А активирует уксусную кислоту, превра­щая ее в ацетилкофермент A (CH₃C(0)SKoA), который в орга­низме служит переносчиком ацетильной группы на нуклеофильные субстраты: алканолы, амины и другие (разд. 19.2.2).

Алкилирование. Тиолят-анионы, являясь активными нуклеофилами, легко вступают в реакцию алкилирования с алкилгалогенидами, образуя сульфиды:

Сульфиды, за счет неподеленной электронной пары атома серы, выступают нуклеофилами и реагируют с активными электро­филами, например CH3I, образуя сульфониевые соли:

В сульфониевых солях реакционный центр на положительно за­ряженном атоме серы является электрофильным и вследствие высокой поляризуемости связи С—S легко алкилирует нуклеофилы, например амины:

В организме подобная реакция совершается с участием ами­нокислоты метионина, содержащей сульфидную группировку СН3—S—R, которая при взаимодействии с аденозином (А) обра­зует сульфониевую соль - S-аденозилметионин Эта сульфониевая соль в организме метилирует природные азотистые нуклеофилы: коламин, норадреналин, никотинамид. Например, метилирование коламина приводит к получению холина:

Сильным алкилирующим реагентом является боевое отрав­ляющее вещество сернистый иприт S(CH₂CH₂C1)₂, который ак­тивно алкилирует многие метаболиты организма по их электрофильным центрам. Для дегазации иприта используется или щелочной гидролиз, или окисление хлорной известью либо хлораминами до сульфоксида или сульфона:

Окислительно-восстановительные реакции. Тиолы и суль­фиды содержат атом серы в наименьшей степени окисления -2, как и в сероводороде, проявляя поэтому сильные восстанови­тельные свойства.

Тиол-дисульфидное равновесие. Окисление тиолов слабыми окислителями приводит к образованию дисульфидов (R—S-S-R), при этом степень окисления серы повышается с -2 до -1 и одновременно высвобождаются два протона, причем ре­акция обратима, так как абсолютная величина ее восстанови­тельного потенциала не превышает 0,3 В:

Превращение тиолов в дисульфиды, вероятно, протекает че­рез промежуточные тиокси-радикалы (RS*), которые вследствие высокой поляризуемости ("мягкости") реагируют преимуществен­но между собой с образованием дисульфидов:

тиол-дисульфидная система составляет сопряженную окис­лительно-восстановительную пару, в которой под действием слабых окислителей или слабых восстановителей происходят взаимные превращения. Этот процесс используется для поддер­жания окислительно-восстановительного гомеостаза в организме и в работе антиоксидантной буферной системы (разд. 9.3.9 и 12.2.6).

При излишнем накоплении в организме окислителей, на­пример за счет свободнорадикального окисления, их действие прежде всего направляется на белки, содержащие аминокислоту цистеин (Cys—SH), которая, окисляясь, превращается в цистин (Cys—S-S-Cys):

В результате цистеиновые фрагменты белка сшиваются кова-лентными дисульфидными мостиками, что приводит к фикса­ции новой конформации (пространственной структуры) белка и к нарушению его биологических функций.

Тиолсодержащие компоненты антиоксидантной буферной системы, принимая на себя действие окислителя, защищают белки со свободными тиольными группами от окисления. С этой целью в организме используются тиол-дисульфидные сопряжен­ные окислительно-восстановительные пары на основе трипептида глютатиона (G—SH) и дигидролипоевой кислоты (разд. 9.3.9 и 12.2.6):

Для увеличения буферной емкости антиоксидантной системы организма используются препараты, содержащие более одной тиольной группы: дитиоглицерин HSCH2CH(SH)CH20H (БАЛ), уни-тиол HSCH₂CH(SH)CH₂S0₃H, сукцимер (-CH(SH)C00H)₂. Эти же препараты являются антидотами катионов металлов-токсикан­тов, а также отравляющего вещества люизит ClCH=CHAsCl₂ (разд. 9.3.9, 10.5, 12.2.6).

П ри радиоактивном облучении в организме резко увеличи­вается концентрация свободных радикалов - активных форм ки­слорода, образующихся из воды (разд. 9.3.9, 12.2.5). Это, естественно, вызывает нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза клетки и организма в целом. Для предотвращения тяжелых последствий используют радиопротекторы (вещества, смягчающие последствия радиоактивного облучения), например меркамин (аминотиол), который, воспринимая действие жест­ких радикалов и окислителей, легко образует тиоксирадикалы, которые, взаимодействуя между собой, превращаются в циста-мин (аминодисульфид):

Таким образом, тиол-дисульфидное равновесие используется организмом для защиты от действия окислителей, восстанови­телей и радикальных частиц.

Окисление сильными окислителями. Тиолы и сульфиды при действии азотной кислоты, перманганата, пероксида водорода, хлорной извести превращаются в производные серы со степенью окисления +4 и +6. Так, сульфиды образуют сулъфоксиды или сульфоны:

Среди сульфоксидов особого внимания заслуживает диметилсульфоксид (СН3)2SO, который применяется в медицине как растворитель для накожного введения некоторых лекарственных препаратов. Этот полярный растворитель (s = 43) уникален, так как хорошо растворяет одновременно и малополярные и силь­нополярные вещества, и даже некоторые соединения с ионной связью. В результате молекулы диметилсульфоксида легко про­никают через клеточные мембраны, а его низкая токсичность позволяет использовать этот растворитель в биологии и медицине.