23.3. Азотсодержащие ароматические гетероциклические соединения

Гетероциклическими называют органические соединения, в со­став цикла которых помимо атомов углерода входят один или не­сколько атомов других элементов — гетероатомов. Наиболее важное значение имеют гетероциклы, содержащие атомы N, О и S. Вклю­чение этих гетероатомов вместо групп —СН=СН—, —СН= или —СН2- в циклическую систему не очень сильно изменяет об­щую геометрию молекулы и мало влияет на напряжение в цик­ле. Особый интерес вызывает обширная группа гетероциклов, имеющих циклические сопряженные системы кратных связей, в которых может принимать участие неподеленная электронная пара гетероатома, находящаяся на р-орбитали. Такого рода ге­тероциклы напоминают своей устойчивостью бензол и получи­ли название ароматические гетероциклы. Именно эти соедине­ния, содержащие в цикле один или несколько атомов азота, и будут объектом нашего рассмотрения.

Пятичленные гетероциклы. Пятичленные гетероцикличе­ские соединения можно рассматривать как продукт замещения в бензольном цикле одной группировки —СН=СН— на гетеро-атом с неподеденной парой электронов. Внимание будет уделено пирролу, индолу и имидазолу, поскольку эти азотсодержащие со­единения или их производные составляют основу многих природ­ных биологически активных веществ и лекарственных средств.

Пиррол. Молекула пиррола содержит систему сопряжен­ных связей, включая неподеленную пару электронов атома азота:

Четыре атома углерода молекулы пиррола находятся в sp²- -стоянии, а атом азота — в sp²-I состоянии, соответственно все -связи между ними расположены в одной плоскости. Неподеленная электронная пара атома азота находится на p-орбитали и участвует в сопряжении с π-электронами соседних двойных связей. Энер­гия делокализации электронов в π-системе пиррола составляет 110 кДж/моль, следовательно, он имеет ароматический характер. Атом азота является донором электронной пары для π-системы, поэтому на углеродных атомах цикла плотность π-электронов увеличена, причем в а-положении больше, чем в B-положении. Это делает пиррол электроноизбыточным гетероциклом, благо­даря чему он легче вступает в реакции электрофильного заме­щения по сравнению с бензолом и легко окисляется.

Пиррол - бесцветная жидкость (т. кип. 131 °С) с запахом хло­роформа, практически нерастворимая в воде и быстро темнею­щая на воздухе из-за окисления. Молекула пиррола содержит полярную связь N—Н и является очень слабой NH-кислотой (рК_а = 17,5). При взаимодействии со щелочными металлами пиррол образует соли, устойчивые в отсутствие воды:

Поскольку неподеленная электронная пара атома азота де-локализована, то пиррол является очень слабым основанием. В сильнокислой среде ароматическая система пиррола наруша­ется вследствие протонирования, и он легко полимеризуется с образованием темной смолы. Поэтому пиррол называют ацидофобным, т. е. не выдерживающим присутствия кислот.

Реакции электрофильного замещения в пирроле обычно про­водят в щелочной среде. Даже такой слабый электрофил, как I2, в этих условиях замещает четыре водородных атома пиррола, об­разуя тетраиодпиррол:

)

Реакция сопровождается окислением углеродных атомов пир­рола и восстановлением атомов иода.

Наиболее реакционноспособно к электрофильному замещению в пирроле а-положение. Так, конденсацией пиррола с муравьи­ной кислотой можно получить порфин:

Эта конденсация, естественно, тоже сопровождается окис­лением а-углеродных атомов пиррола и восстановлением угле­родных атомов муравьиной кислоты.

Плоский макроцикл порфина является ароматической со­пряженной системой, π-электронное облако которой содержит 26 электронов (22 электрона одиннадцати двойных связей и две неподеленные электронные пары двух атомов азота). Это соот­ветствует правилу ароматичности 4n+2, где n = 6. Порфины, частично или полностью замещенные в пиррольных циклах, на­зываются порфиринами. Это активные хелатообразующие четырехдентатные лиганды, входящие в состав важных природных комплексных соединений: гемоглобина, цитохромов, хлорофилла (разд. 10.4).

При биологическом окислении в печени гемоглобина и дру­гих порфиринсодержащих метаболитов образуются билирубиноиды, содержащие линейную тетрапиррольную систему. Наиболее важный из них - билирубин имеет оранжевую окраску.

Эти вещества являются пигментами желчи, часть которых выде­ляется с мочой, сообщая ей характерный желтый оттенок. Они же вызывают пожелтение кожи при желтухе, что свидетельствует о чрезмерном разрушении порфинсодержащих метаболитов в печени. При гидрировании пиррола происходит постепенное присоеди­нение водорода по кратным связям:

П ри этом ароматическая система пиррола разрушается и атом азота переходит в sр³-состояние. В результате основность полученных соединений намного выше, чем основность пиррола (pK_a(BH⁺) = -3,8). Так, для пирролидина р.К_а(ВН⁺) =11,3. Пирролидиновое кольцо входит в состав a-аминокислот (пролин, гидроксипролин), а также алкалоидов (никотин):

Индол (бензопиррол) является конденсированным гетеро­циклическим соединением, состоящим из бензольного и пиррольного ядра. Индол имеет циклическую сопряженную систему, содержащую 10 электронов. В индоле электронодонорное действие атома азота проявля­ется в повышении электронной плотности на уг­леродных атомах, особенно в положениях 3, 5 и 7. В отличие от пиррола, в индоле электрофильные реагенты прежде всего атакуют углеродный атом в положении 3, что обусловлено влиянием бензольного цикла. Индол, подобно пирролу, практиче­ски не обладает основными свойствами, ацидофобен, ведет себя как слабая NH-кислота (рК_а = 17), легко окисляется, из-за чего быстро темнеет на воздухе.

Среди биологически активных производных индола прежде всего следует отметить a-аминокислоту - триптофан. В орга­низме триптофан гидроксилируется в 5-гидрокситриптофан, который в результате декарбоксилирования превращается в серотонин. Серотонин играет исключительно важную роль в обмене веществ у высших млекопитающих, регулируя передачу им­пульсов в нервных тканях и кровяное давление.

Производными индола являются наиболее сильные галлюци­ногены: псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД). Последний - наиболее сильнодействующий наркотик, его дейст­вующая доза около 10^-3 мг. Эти галлюциногены - антагонисты серотонина, поэтому их применение нарушает концентрацию се-ротонина в мозге, что приводит к отклонению от нормального психического состояния.

И мидазол. Замена в пирроле группы =СН— в Р-положении на атом азота с неподеленной электронной парой на sp²-орбитали приводит к ароматическому гетероциклу - имидазолу. Атом азота в положении 1 ана­ логичен атому азота в пирроле. Его полярная связь N—Н обеспечивает имидазолу слабые кислотные свойства (рК_а = 14,2).

Атом азота в положении 3 находится в sp²-II состоянии, поэтому его неподеленная электронная пара участвует в сопряжении и обеспечивает гетероциклу основные свойства (рК_а(ВH⁺) = 6,95).

Таким образом, имидазол - амфолит из-за наличия в молекуле и кислотного, и основного центров, поэтому у него имеются пре­красные возможности для межмолекулярной ассоциации за счет водородных связей:

Следствием подобной ассоциации является быстрый межмо­лекулярный обмен протонами, который приводит в случае ли­нейных ассоциатов к переносу протона по эстафетному механиз­му, а в случае димеров — к прототропной таутомерии. Прототропная таутомерия между димерами имидазола приводит к тому, что его производные, имеющие одинаковые заместители в разных положениях 4 и 5, неразличимы, поскольку они являют­ся быстровзаимопревращающимися (менее 0,1 с) таутомерами, т. е. фактически одним и тем же веществом.

Имидазол и его производные, являясь, подобно молекуле во­ды, одновременно и донорами и акцепторами протонов, обладают исключительной способностью катализировать электрофильно-нуклеофильные реакции. Это обусловлено их способностью одно­временно и согласованно воздействовать на электрофильные и нуклеофильные центры взаимодействующих соединений. Такое свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, способствующих гидролизу слож­ных эфиров, амидов и пептидов.

Высокая поляризуемость имидазола и его производных и по­вышенная нуклеофильность атома N-3 делают эти соединения активными лигандами по отношению к катионам d-металлов. Поэтому во многих металлопротеидах связь белка с катионом металла осуществляется через атом N-3 имидазольного замести­теля а-аминокислоты гистидина.

Гистидин является одной из природных незаменимых а-ами-нокислот, содержащей имидазольный заместитель. Белки, со­держащие гистидин, благодаря имидазольному заместителю спо­собны: поддерживать нейтральную среду рН = 7 биологических систем, выступать катализаторами электрофильно-нуклеофильных реакций и образовывать достаточно прочные комплексы-металло-протеиды. При декарбоксилировании гистидина образуется гистамин, играющий важную роль в стимуляции сокращения

мускулатуры кишечника, спастических сокращений бронхов, а также в развитии аллергических и иммунных реакций:

Шестичленные гетероциклы. Среди шестичленных азотсо­держащих гетероциклов рассмотрим пиридин, пиримидин и их производные.

Пиридин - бесцветная жидкость, хорошо смешивается с водой и органическими растворителями, имеет неприятный ха­рактерный запах. Пиридин токсичен, поражает центральную нервную систему.

П иридин является ароматическим соединением. Атомы угле­рода пиридинового кольца находятся в sp2-гибридном состоянии, а атом азота - в состоянии sp²-II. В образовании циклической -сопряженной системы участвуют шесть p-электронов (по одному от каждого атома цикла, включая гетероатом). Поскольку электро­отрицательность атома азота по сравнению с углеродом больше, то азот стягивает к себе -электронное облако, понижая электронную плотность ароматического кольца. Из-за этого пиридин является электронодефицитным соединением и труднее, чем бензол, всту­пает в реакции электрофильного замещения. В пиридине элек­тронная плотность неравномерно распределена по атомам угле­рода, что подтверждается расчетными и экспериментальными (спектральными) данными. Степени окисления его а-углеродных атомов выше, чем у других углеродных атомов кольца.

В отличие от пиррола, у пиридина неподеленная пара элек­тронов атома азота не участвует в образовании ароматического секстета. Благодаря наличию сво­бодной электронной пары у ато­ма азота пиридин и его произ­водные являются основаниями. С кислотами они образуют соли пиридиния. Основность пиридина (pK_a(BH⁺) = 5,23) несколько больше, чем у анилина (pK_a(BH⁺) = = 4,60), но значительно меньше основности алифатических ами­нов (pK_a(BH+) = 10).

Распределение электронной плотности в пиридине определяет ориентацию электрофильного замещения в (3-положение, а нук леофильного - в а- и у-положения. Электрофильное замещение у производных пиридина протекает с большим трудом, так как оно обычно проводится в кислой среде, где пиридин существует в виде катиона. Положительный заряд на атоме азота еще больше понижает электронную плотность в ядре и затрудняет атаку ядра электрофильной частицей:

В реакции нуклеофильного замещения по a-углеродному атому пиридин вступает легче:

Р ассмотренные реакции замещения являются одновременно реакциями межмолекулярного окисления-восстановления.

Каталитическое гидрирование пиридина водородом протека­ет постепенно и трудно, а приводит в итоге к пиперидину:

Реакция сопровождается восстановлением атомов углерода коль­ца, а также переходом всех его атомов, включая атом азота, в электронное состояние sp³. Поэтому основность азота возраста­ет: рK_а(ВН+) =11,0.

Атом азота в пиридине является нуклеофилом и способен алкилироваться с образованием четвертичных алкилпиридиниевых солей:

При этом электронодефицитность пиридиниевого ядра повыша­ется из-за появления положительного заряда на атоме азота.

Производные пиридина. Многие природные соедине­ния: витамины, коферменты, алкалоиды и большое число лекар­ственных препаратов - являются производными пиридина.

Никотин - бесцветное масло с табачным запахом, его содер­жание в листьях табака доходит до 8 %. Соединение очень ядо­вито, летальная доза для человека - 40 мг. Воздействует на вегетативную нервную систему и сужает кровеносные сосуды. Не исключено, что это является следствием изменения состояния воды внутри клеток соответствующих тканей из-за проникновения в них никотина - гидрофобного соединения (разд. 11.3 и 11.4).

Одним из продуктов окисления никотина в жестких усло­виях является никотиновая кислота (Р-пиридинкарбоновая ки­слота), которая имеет амфотерные свойства: рК_а(СООН) = 2,07, рK_а(ВН⁺) = 4,73. Подобно а-аминокислотам она в кристалличес­ком состоянии и отчасти в растворах существует в виде таутомера с биполярно-ионной структурой. Никотиновая кислота - про­витамин, поскольку ее амид - никотинамид - является вита­мином PP. Недостаток этого витамина вызывает заболевание кожи, называемое пеллагрой. Диэтиламид никотиновой кисло­ты - кордиамин используется как эффективный стимулятор центральной нервной системы.

Никотинамиднуклеотиды. Важными представителя­ми этой группы соединений являются коферменты никотин-амидадениндинуклеотид (НАД⁺) и его фосфат (НАДФ⁺):

В молекулах этих коферментов из-за наличия положительно заряженного атома азота и электроноакцепторной амидной группи­ровки электронодефицитность пиридинового ядра возрастает на­столько, что они способны проявлять окислительные свойства. По­этому эти коферменты в комплексе с ферментами участвуют в окис­лительно-восстановительных реакциях (разд. 9.3.3) в виде окислен­ных форм НАД⁺ и НАДФ⁺, содержащих никотинамидный остаток в виде пиридиниевого катиона, и восстановленных форм НАД(Н) и НАДФ(Н), где указанный фрагмент, приняв два электрона и про­тон, превратился в 1,4-дигидропиридиновую группировку:

Все окислительно-восстановительные превращения биосубстра­тов под действием никотинамиднуклеотидов являются реакция­ми межмолекулярной дисмутации за счет углеродных атомов участников реакции. При переходе окисленной формы кофер­ментов в восстановленную происходит накопление энергии, вы­деляемой при окислении субстрата. Накопленная восстановлен­ной формой энергия затем расходуется в других эндэргонических процессах с участием этих коферментов (разд. 9.3.3).

Пиридоксальфосфат и витамин В₆. В пиридоксаль-фосфате за счет электронодефицитности пиридинового кольца у углеродного атома альдегидной группы повышается склонность к окислительно-восстановительным превращениям. Поэтому это со­единение является коферментом окислительно-восстановительных реакций трансаминирования a-кетокислот а-аминокислотами и в реакциях декарбоксилирования ряда аминокислот (разд. 21.2.5).

Сочетание трех индивидуальных веществ: пиридоксола, пиридоксамина и пиридоксаля - рассматривают как витамин B6 (пиридоксин), так как в организме они все способны перейти в пиридоксальфосфат, участвующий в химических реакциях, свя­занных с деятельностью данного витамина. Отсутствие в пище витамина B6 сопровождается резким нарушением обмена белков и липидов, что ведет к развитию атеросклероза, различных дер­матитов и нарушению кроветворения.

Пиримидин и его производные. Пиримидин со­держит два атома азота в положениях 1 и 3 шестичленного цикла, имеющего ароматическую шестиэлектронную -систему. В связи с тем, что оба атома азота находятся в sp²-II состоянии и их неподеленные электронные пары не участвуют в образовании ароматической системы, пиримидин проявляет свойства слабого основания (pК_а(ВH⁺) = 1,3):

Основность пиримидина резко понижена по сравнению с пири­дином (рК_а(ВН⁺) = 5,2) из-за электроноакцепторных свойств второго атома азота, находящегося в ядре. Протонизация одного атома азота настолько понижает основность другого атома азота, что дальней­шее солеобразование в естественных условиях не происходит.

Большое значение в химии нуклеиновых кислот имеют сле­дующие оксо- и аминопроизводные пиримидина: урацил, тимин и цитозин.

Д ля этих соединений теоретически возможна прототропная лактим-лактамная таутомерия. Соответствующие таутомеры различаются не только положением протона (у атома кислорода или у атома азота), но и электронным состоянием атома азота (sp²-II или sp²-I):

У таутомеров имеется общий амбидентный анион, отрицатель­ный заряд которого делокализован между атомами, участвую­щими в таутомерии. Последнее обстоятельство объясняет двойст­венную реакционную способность рассмотренных соединений, т. е.

образовывать и О- и N-производные. Исследования кислотно-основных свойств и спектральных характеристик ука­занных оксопиримидинов и родственных им соединений свиде­тельствуют, что и в кристаллах, и в растворах для них характер­на только лактамная форма, а их ионы амбидентны.

Урацил и тимин в естественных условиях являются слабы­ми двухосновными кислотами, причем их моноанионы сущест­вуют в виде двух таутомеров, различающихся положением ос­тавшегося протона у атомов азота N-1 или N-3 и распределени­ем делокализованного отрицательного заряда:

Таким образом, в биологических средах с рН<7,5 урацил и тимин существуют в молекулярной форме.

Цитозин - амфолит: он протонируется по атому N-1, имеюще­му свободную от участия в сопряжении электронную пару, а за счет депротонирования атома N-3 проявляет слабые кислотные свойства:

В биологических средах с рН = 3 - 6 цитозин существует в виде смеси катионов и молекул, а при рН = 7 - в молекулярной форме.

С реди природных оксипиримидинов важную роль играют оротовая и барбитуровая кислоты. Оротовая кислота (урацил-6-карбоновая кислота) является метаболитом, участвующим в превращении аспарагиновой кислоты в пиримидиновые произ­водные. В условиях организма это довольно сильная двухоснов­ная кислота:

Оротат калия - стимулятор обменных процессов в организме.

Для барбитуровой кислоты характерна кето-енольная тауто­мерия с преобладанием кетотаутомера (= 98 %). Барбитуровая кислота - достаточно сильная СН-кислота. Лактимная форма для этой кислоты не обнаружена.

В медицине в качестве снотворных и противосудорожных средств применяют 5,5-дизамещенные барбитуровые кислоты: бар-битал и фенобарбитал, называемые барбитуратами. Они суще­ствуют только в лактамной форме и являются слабыми NH-кислотами:

П урин и его производные. Пурин - ароматическое бициклическое гетероциклическое соединение, содержащее ядро пиримидина и имидазола. Его ароматическая -система включает 8 -электронов двойных связей и неподеленную электронную пару одного из атомов азота имидазольного фрагмента. Пурин, подобно имидазолу, является прототропной таутомерной системой за счет миграции протона между атомами азота N-7 и N-9. Пурин - амфолит, так как проявляет и основ­ные (рК_а(ВН⁺) = 2,4), и кислотные свойства (рК_а = 9,9):

Оксо- и аминопроизводные пурина — аденин и гуанин вхо­дят в состав нуклеиновых кислот. В молекуле аденина у трех атомов азота N-l, N-3 и N-7 неподеленные электронные пары не участвуют в сопряжении, находясь на sp²-орбиталях, у двух других атомов азота неподеленные электронные пары, находясь на р-орбиталях, активно участвуют в сопряжении. Для аденина, как и для пурина, наблюдается прототропная таутомерия за счет миграции протона между N-7 и N-9. Обычно аденин изобража­ют с протоном у атома N-9, хотя в его водных растворах содер­жание таутомера N₇H в 2,5 раза выше. Аденин является амфо-литом, способным, в зависимости от кислотности среды, или присоединять протон к пиримидиновому атому азота, образуя катион, или отщеплять протон от имидазольного атома азота с образованием аниона:

В биологических средах с рН = 7 аденин находится в основном в виде молекул, а в кислых средах (рН = 3 - 6) - в виде смеси молекул и катионов. Аденин входит в состав некоторых ко-ферментов, аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) и ее произ­водных АДФ и АМФ.

Д ля гуанина характерна лактамная форма, поэтому неподеленная электронная пара атома N-1 находится на р-орбитали и активно участвует в сопряжении. В соответствии с -кислотно-основными свойствами гуанин, в зависимости от рН-среды, в водных растворах может находиться в форме катиона, молекулы, моно- или дианиона:

В биологических средах с рН = 3 - 6 гуанин находится в виде сме­си молекул и катионов, а при рН = 7 - 9 — молекул и моноанионов. Таким образом, из всех азотистых оснований нуклеиновых кислот наиболее сильные основные свойства проявляет аденин.

В условиях организма цитозин и гуанин — слабые основания, а урацил и тимин - слабые кислоты. Для всех этих гетероцикли­ческих соединений характерно образование водородных связей, при котором они выступают одновременно и как доноры, и как акцепторы протонов. Эта их способность реализуется при по­строении нуклеиновых кислот (разд. 23.4).

Среди оксопроизводных пурина следует выделить кофеин и мочевую кислоту. Кофеин содержится в кофейных зернах, бо­бах какао и чайных листьях. Это сильнодействующий возбудитель центральной нервной системы и стимулятор работы серд­ца. Кофеин является основанием и образует соли с кислотами.

Мочевая кислота - продукт обмена веществ в живых организ-мах. В значительных количествах встречается в экскрементах птиц (= 25 %) и особенно змей (= 90 %). Мочевая кислота явля­ется двухосновной NH-кислотой (рК_а 1= 5,4, а рК_а 2 = 11,3) и об­разует два ряда солей-уратов, большинство из которых, как и сама мочевая кислота, плохо растворяются в воде.