Арнайы иммунды супрессиялаушы емдеудiң жаңа тәсiлдерi

Әр-бiр иммундық супрессиялау әсерiнiң арнайылығы жоқ болғандығынан, өте шектеледi; бұл жағдай қазiргi кезде көп дискуссияланады, өйткенi иммунды супрессиялы терапия жалпы иммунды супрессияның немесе көп, немесе аз мөлшерiн шақыруға және реципиентте инфекциялар қоздырылуына тәуекелделенген. Бұл кезде, туысты емес трансплантаттың аллоантигендерiне қарсы иммунды жауап сақталуға, ал реципиенттiң өз антигендерiне қарсы жауап басылуға тағайындалған антигенарнайылы иммунды супрессиялы препараттар қолданылу керек. Бұл мақсатқа әлi жетпесек те, иммунды супрессияны көбейтуге қарай қадамдар жасалып жатыр.

Т-жасушалық компоненттерiне немесе цитокиндерге қарсы моноклонды антиденелер қолдану. Моноклонды антиденелер табысты түрде жалпы Т-жасушалардың немесе Т-лимфоциттер субпопуляцияларының активтiлiгiн басу үшiн қолдануда. Тек қана аллоантигенмен активтелген Т-жасушаларды басуға бағытталған моноклонды антиденелердi пайдалану технологиясы әлi жете зерттелмеген, бiрақ жануарлар модельдерi моноклонды антиденелердiң келешекте негiзгi иммунды супрессорлар болатындығын көрсетедi.

Т-жасушалық рецептордың (ТКР) CD3 молекуласына қарсыланған моноклонды антиденелер кейбiр кездейсоқ жағдайларда Т-жасушалардың активтенуiн тосқауылдайды. Кейбiр моноклонды антиденелердi енгiзу айналымдағы Т-лимфоциттердiң әлсiреуiмен аяқталады. Бұл әлсiреу циркуляциядан Т-лимфоциттердi фагоцитоздап, ары қарай шығарып жiберетiн фагоцитарлық жасушаларының Fc-рецепторымен антидене-жабылған Т-лимфоциттедiң байланысуы арқылы жүреді. Қазіргі кезде бүйрек аллотрансплантациясының жедел тұрақтамау серпілісін емдеу және алдын алу үшін IOR T3 (муромонаб) препараты қолдануда, ол CD3-маркеріне қарсы тышқанның моноклонды антиденелері болып табылады.

Трансплантат бiтiсуiн жоғарылату үшiн жоғары-аффинды ИЛ-2-рецепторына арнайылықты моноклонды антиденелер табысты қолданған. Жоғары-аффинды ИЛ-2-рецепторын тек ғана Т-жасушалар экспрессиялаған-дықтан, анти-ИЛ-2 келесi трансплантациялағанда, салынған тіннiң аллоантигендерiне қарсыланған Т-жасушалардың бөлiнуiн арнайы тежейді. Қазір салынған мүшелердің жедел тұрақтамау серпілісін тежеу үшін ағылшын препараты – симулект қолдануда, ол химералық (тышқан/адам) CD25 (ИЛ-2-ге рецептор) қарсы моноклонды антиденелерге жатады.

CD3 және жоғары-аффинды ИЛ-2-рецептор екеуiде, бар белсенген Т-жасушаларында экспрессияланады. Қазiргi кезде басқа айрықша Т-лимфоциттер субпопуляциялар бетiндегi мембраналық молекулаларына арнайы моноклонды антиденелердiң әсерi де зерттелiп жатыр. Мысалы, CD4-ке арналған моноклонды антиденелер пайдалану кезiнде, салынған тiндер ұзақ уақытқа дейiн тұрақталады.

Аллотрансплантат тұрақтамау серпілісінде өте маңызды қызметтi цитокиндер атқаратындықтан, салынған тiн ұзақ уақытқа дейiн тұрақталудың басқаша стратегиясы – ол жануарларға TNF-, INF- және ИЛ-2 сияқты цитокиндерге қарсы арнайы моноклонды антиденелердi енгiзу. TNF--ға арналған моноклонды антиденелер тышқандарда сүйек кемегi тұрақтау уақытының ұзаруын және “ТИҚР” көрiнiстерiнiң азайуын көрсеттi. INF- және ИЛ-2 арналған моноклонды антиденелер кейбiр жағдайларда егеуқұйрықтың трансплантациялаған жүрегiн тұрақтау уақытын ұзаруын көрсеткен. Қазіргі кезде адамдарда трансплантациялау кезінде әлі антицитокинді антиденелер пайдаланбайды.

Ко-стимулдаушы белгіні тежеуші агенттер. Ко-стимулдаушы белгінің Т-лимфоциттер активтелуiне қажеттiлiгi иммунды супрессияға потенциалды мақсат бередi. Т-лимфоциттер активтену үшiн, Т-жасушалық рецепторлары арқылы алатын белгіден басқа, ко-стимулдаушы белгіні талап етедi. Ко-стимулдаушы белгі АТК бетiндегi В7-молекулалар Т-лимфоциттер бетiндегi CD28 немесе CTLA-4 молекулалармен байланысқанда берiледi. Ко-стимулдаушы белгі алмағандықтан, антигенмен активтелген Т-лимфоциттер анергиялықты қалпына оралады. CD28 қозғалыссыз күйдегi де, активтелген де Т-лимфоциттердiң екеуi де экспрессияланады және В7-молекуласын орташа мөлшерлi аффиндiкпен байланыстырады. Ал аздау концентрацияда экспрессияланған CTLA-4, Т-лимфоциттерде активтелген сон көбейiп, В7-молекуласымен өте жоғары, CD28-ден 20-рет артық аффиндiкпен байланысады. Қазiргi кезде Т-лимфоциттерге трансплантаттың бөгде аллоантигендерiн тану үшiн керектi ко-стимулдаушы белгіні алыстататын анти-CTLA-4-антиденелердi қолдануы зерттелiп жатыр.

Донор жасушаларының химеризмi – иммунды супрессияның жасанды механизмі түрінде. Соңғы нәтижелер нәтижесiнде иммунды супрессорлық препараттар активтi Т-жасушалық тежеуге ғана емес, реципиенттiң жасанды төзiмдiлiгі кезінде трансплантат жасушасында кездеседi.

Егер төзiмдiлiк түзiлсе, реципиенттiң лейкоциттерi организмде миграциялап қайта қондырылған тiндерде және олар реципиентте ұзақ уақыт химеризм шақырады, өмiр бойы болады. Химеризм – ол генетикалық бөгде тiндердiң бір біріне төзiмдiлiк құру жағдайы болып табылады. Кейбiр бақылаулар көрсеткiштері бойынша, трансплантаттың ұзаққа тұрақтануы донор жасушаларының химеризміне байланысты болады.

Салынған тiнде химеризм басты рөл атқарады. 1960 жылы салынған бүйрекпен 5 адам алынған, олар 1992 жылы емделдi. Биопсия кезiнде бүйректiң қалыптасқаны дәлелденген, нефрондар донордiкi болғанда интерстициалды жасушалар реципиенттiкi болып табылды. Донордың дендриттi жасушалары мен лимфоциттерi реципиенттiң терiсiнде кездеседi.

Басқа зерттеулер кезінде 1992 жылы 25 науқастан ауыстырып бүйрек қондырылған, олар иммунды супрессиялы емдеуде азатиоприн және циклоспорин А қабылдаған. Осы науқастарды зерттеу нәтижесiнде донор химеризмi терiде, лимфоидтық тiндерде, жүректе, өкпеде, iшекте, бүйректе, мида және тимуста байқалған. Ол әр ағзада аз мөлшерде донор жасушасында бар, осы мөлшердiң өзi жеткiлiктi. Трансплантатта басты негiзi лейкоциттер барлық ағзаларда және тiндерде кездеседi. Химеризм трансплантаттың ұзаққа қондырылуын қамтамасыз етедi. 1993 жылы 44 салынған тiндермен науқастар 11-23 жас уақыт арасында 6 науқаста иммунды депрессанттарды алыстатқан кезде клиникалық жақсарулар байқалған.

Салынған тiндердiң тұрақтауына әкелетiн химеризмнiң механизмi ары қарай зертеуiн қажет етедi. Реципиентке салынған тiн миграциясына, сонымен қатар, реципиенттi мүшелерi донордан салынған тiн миграциясына байланысты. Трансплантаттың толық және эффективтi тұрақтануы екi бағытта иммунологиялық төзiмдiлiк түзiлгенде ғана жүзеге асады. Себебi дендриттi жасушалар химерадағы негiзгi жасушалары болып табылады. Бұл бiрiншi кезекте антигентанушы жасуша ретiнде қызмет атқарып, реципиенттiң де, донордың да Тх-толеранттығын шақырады.

Т-реттегіш лимфоциттер иммунды супрессияның табиғи механизмі ретінде. Соңғы кезде анықталған аутотолеранттық механизмдерінің бірі – реттегіш Т-лимфоциттермен қалыптасатын төзімділік. Иммунды жүйеде аутореактивті супрессорлы Т-лимфоциттер бар екендігі айтылуымен бірге, олар тек 1990-шы жылдардың соңында, табиғи реттегіш Т-лимфоциттер бейнеленгенде, дәлелденіп ашылған. Оларды ТрегFохР3⁺-жасушалар деп белгілейді. Олар апоптоздан сақталған аутореактивті CD4⁺ Т-лимфоциттерден дамиды. Реттегіш Т-лимфоциттер аутореактивті эффекторлы Т-лимфоциттер белсенуіне кедергі жасайды және оны трансплантация жасау кезінде тұрақтамау серпілісін тежеу үшін қолдануға ықпал жасайтындығы маңызды болды.

Реттегіш Т-лимфоциттер арқылы иммунды жауаптың реттелуі in vivo жедел және созылмалы тұрақтамау серпілісі дамуында антигенерекшелі төзімділікті сақтаудың негізгі механизмдерінің бірі болып табылды. Антигенерекшелі иммунологиялық төзімділікті бұл кезде реципиенттің «аңқау» Т-лимфоциттерін донорлық сүйек кемігінің жасушалар фенотипіне сай донорлық дендритті жасушалармен байланысуын арнайы «тәрбиелеу» арқылы іске асырады. Нәтижесінде реципиент ағзасында донор антигеніне қарсы иммунды жауапты басатын белсенді Т-реттегіш лимфоциттері табиғи ретінде көбейеді.

Сүйек кемігінің аутологиялық гемопоэтикалық фракциясын құйғанда ағзада қызметі белсенді CD4⁺CD25⁺ T-реттегіш лимфоциттер саны көбейетіні көрсетілген. Және олар эффекторлы (цитотоксикалық) Т-лимфоциттердің супрессиясы мен тіндердің регенерациясын шақыру арқылы иммунды ағзалар мен шеткері қанда ғана емес, зақымданған тіндер мен ағзаларда де анықталған.

Т-реттегіш лимфоциттердің модельді жүйелерде қызметтерін талдағанда донордың дендритті жасушаларымен бір жолы белсендірілген лимфоциттер антигендік белсенуді қажет етпейді және in vitro да, in vivo да эффекторлы серпілістерді тежейді, яғни, «мамандандырылған» супрессорлы жасушаға айналады. T-реттегіш лимфоциттер антигенмен белсенгенде, олар супрессорлы әсерлі цитокиндерді – IL-10 и TGF-β, бөле бастайды және сол арқылы Т-реттегіш лимфоциттер CD4⁺Tх1, CD4⁺ Tх2 мен CD8⁺ ЦТЛ пролиферациясы мен цитокиндер бөлуін тежейді.

Кейбір зерттеушілердің айтуы бойынша, Т-реттегіш лимфоциттердің супрессорлы әсері мен трансплантация кезіндегі иммундық төзімділік шақыруы келесі механизмдер арқылы іске қосылады:

• CTLA-4/CD80, CD86 байланысу арқылы жүретін жасушалық байланыс-тәуелді супрессия немесе тікелей цитотоксикалық механизм;

• Т-реттегіш лимфоциттердің өсу факторды жұту арқылы эффекторлы CD8⁺ ЦТЛ дифференциялануы мен бөлінуін тежеу және апотптозын шақыру;

• Т-реттегіш лимфоциттердің иммунды супрессиялаушы белсенділігі бар цитокиндерді (IL-10 и TGF-β) бөлу және жаңа Т-реттегіш лимфоциттердің дамуын шақыратын ко-стимулдаушы молекулаларды белсендіру.

Жүрек, өкпе, бүйрек және бауыр салынған реципиенттерге клиникалық зерттеулер өткізгенде трансплантатттың тұрақтау деңгейі олардың қанындағы Т-реттегіш лимфоциттер санымен тікелей байланысы бар екендігі көрсетілген және олар реципиенттің лимфоидты тіндерінде ғана емес, трансплантаттың өзінде де табылған.

Әдебиетте салынған тіндермен пациенттерде гемопоэтикалық бағаналы жасушалармен бірге донор-арнайы Т-реттегіш лимфоциттерді қолдануы басталғандығы бір шама зерттеулер қазіргі кезде көрсетуде.