Қалыпты иммунды супрессиялаушы емдеу

Трансплантат бiтiсуi табысты болу үшiн, аллогендi трансплантациялау иммунды супрессияны талап етедi. Иммунды супрессиялы әсерi көп кезде арнайылығы жоқ болғандықтан пайдалы емес болады, өйткенi олар реципиентте жалпы иммунды супрессия арқылы инфекцияларды көбейтедi. Одан басқа, көпшiлiктi иммунсупрессиялы шаралар активтелген лимфоциттердiң бөлiнуiн басады. Әртүрлi тез бөлiнетiн иммунды емес жасушаларға да (iшектiң эпителиалды жасушаларында немесе сүйек кемігiнiң бағаналы жасушаларында) әсерiн көрсететiндiктен, иммунсупрессиялы шаралар өмiрге салмақты және қауiптi кедергiлерге алып келуi мүмкiн. Иммунды супрессиялаушы препараттарды қолдану қолайлы трансплантация өткізу үшін өте маңызды, өйткені олар тұрақтамау серпілісін тежейді және реципиенте сәйкессіз донорлық антигендеріне төзімділік тудыруға қажет.

Иммунды депрессивті терапияның негативті нәтижелерін минимумға дейін төмендету үшін иммунологиялық мониторинг керек. Трансплантация жасаған пациентке өмір бойы әр кезде иммундық статусын бағалап тұру керек, ең біріншіден, жасушалық адаптивті иммунитеттің, және сол көрсеткіштерге байланысты, иммунодепрессанттарды қолдануды коррекциялау қажет (препараттың мөлшері көбейту, не азайту, не алып тастау, не қайта қолдану, не препараты басқасына ауыстыру).

Дәстүрлі жалпы иммунды супрессиялаушы терапия

Митоздың ингибиторлары. Азатиоприн (имуран) – митоздың күштi ингибиторы, жиi тура трансплантациялаудың алдында және трансплантациядан кейiн қолданылады, ол салынған тiннiң аллоантигендерiне қарсы Т-лимфоциттердiң бөлiнуiн азайтады. Азатиоприн жасушаларға жасушалық циклдың S фазасында, инозиндық қышқылының синтезiн тежейді. Инозиндық қышқылы – адениндiк және гуаниндiк қышқылдар пуриндарының бастаушысы болып келедi. Азатиоприн әсерi арқылы Т-лимфоцитердiң де, В-лимфоциттердiң де бөлiнуi азайады. Азатиоприн қолданған кезде аралас лимфоциттер культура реакциясы (АЛК), Т-жасушалық цитотоксикалық серпіліс және терiiшiлiк сынамалар сияқты функционалды иммундық жауап айтарлықтай азайады, ол Т-лимфоциттердiң жалпы саны азайғанын куәлайды.

Кейбiр кезде басқа екi ингибиторларды да қолданады – олар циклофосфамид және метотрексат деп аталатын препараттар. Циклофосфамид – ол ДНК тiзбегiне қондырылып және айқаса-әрекеттесiп, ДНК тiзбегiн үзетiн алкилдеушi препарат. Бұл қасиетi әсiресе тез бөлiнетiн жасушаларға қарсы өте тиімді, сондықтан қолданған кезде циклофосфамид сол процесс арқылы, трансплантаттағы Т-лимфоциттерiнiң бөлiнуiн тосқауылдайды. Метотрексат болса, фолий қышқылының антагонисты сияқты пуриндардың биосинтезiн тежеу арқылы әсерiн атқарады.

Кортикостероидтар. Холестеролдан өндiрiлген, кортикостероидтарға – преднизон, преднизолон, метилпреднизолон кiредi. Бұл гормондардың липофильдық құрылымы жасушаның плазмалық мембранасынан өтуiне және цитозольдық рецепторларымен байланысуға әсер етедi, ары қарай кортикостероид-рецептор арқылы ядросына жетiп, транскрипция үрдісін төмендетiп немесе жоғарылатып, ДНК құрылысының арнайы реттегiшiмен байланысады.

Кортикостероидтар иммундық жауапқа әр-түрлi дәрежедегi эффекттер бiлдiрушi өте мықты қоздырушы заттарға жатады. Кортикостероидтар қолдануы айналымдағы лимфоциттер санын немесе стероидпен индукцияланған лимфоциттер лизисi арқылы, немесе лимфоциттер циркуляциясын өзгерту арқылы азайтады. Кейбiр түрлер (атжалман, тышқан, егеуқұйрық және қояндар) кортикостероидтармен индукцияланған лимфоциттер лизисiне әсiресе сезiмталды болады. Бұл жануарларда 10^-7М аз емес дозасында кортикостероидпен емдеу кең тараған лимфолизиске алып барады, ол кезде айырша бездiң салмағы 90%-ке дейiн азайады, көкбауыр мен лимфа түйiндерi айқын кiшiрейедi. Бұл жануарлардың жетiлмеген тимоциттерi кортикостероидпен индукцияланған лимфолизисiне әсiресе сезiмталды болады. Кемiргiштердiң жетiлмеген және жетiлген лимфоциттерiне кортикостероидтардың көптеген әсерлерi зерттелген. Жетiлмеген тимоциттарда кортикостероидтар апоптоз арқылы бағдарланған жасушалардың жойылуын шақырады, ал жетiлген белсенді тимоциттер мықты болып келедi. In vitro жетiлген тимоциттердi кортикостероидтармен келесi екi ай бойы инкубациялағанда, олар апоптозға тән морфологиясын көрсете бастайды.

Адамдарда, гвинеялық доңыздарда және маймылдарда кортикостероидтар апоптоз шақырмайды, бiрақ оның орнында айналымдағы лимфоциттерге әсер етiп, олардың санын және айырша бездiң салмағын азайтады.

Кортикостероидтар тағы басқа макрофагтар және нейтрофилдер атқаратын фагоцитоз бен киллинг процесiн азайтады. Оның устiне, хемотаксис азайғандықтан, Т-хелперлер активтелген ошағына қабынуға қатыспайтын жасушалар да жиналады. Кортикостероидтар әсерiнен МНС II класс және макрофагтар ИЛ-1 бөлiнуi азайады және ол сәікесті Т-хелперлердің белсенуін төмендетеді. Кортикостероидтар тағы басқа лизосомдық мембраналарды тұрақтандырып, лизосомдық энзимдер денгейiн азайтып, қабыну ошағын босатады.

Цитостатиктер – Циклоспорин А, FK506 (такролимус), Рапамицин. Циклоспорин А, FK506, Рапамицин – мықты иммунсупрессивті әсерi бар саңырауқұлақтың метаболиттерi. Химиялық құрамы ұқсас болмаса да, циклоспорин А мен FK506 бiр түрлi әсер көрсетедi. Бұл препараттардың екеуi де ИЛ-2 және ИЛ-2-ге жоғары-аффиндi рецепторын кодтайтын гендердiң транскрипциясын басып, қозғалызсыз күйдегi Т-лимфоциттердiң белсендігін басады.

Рапамицин құрылымы бойынша FK506-ға ұқсас, бiрақ әсерi басқаша. Ол жасушалық циклының G₁-фазасында активтелген Т-хелперлердiң бөлiнуi мен дамуын блоктайды. Үш айтылған препараттардың барлығы Т-хелперлердiң бөлiнуiн басып және Т-хелперлер бетiндегi цитокиндер экспрессиясын азайтып, ары қарай лимфоциттердiң эффекторлық популяцияларын, соның iшiнде тұрақтамау серпілісіне қатысатын белсенді жасушалардың (баяу жүретiн аса сезiмталдықтың эффекторларын-Т_БАС; Т-өлтiргiш, NK, макрофагтарды және В-лимфоциттердi) санын азайтады. Бұл үш препараттардың айқын иммунсупрессивті әсерi жүрек, бауыр, бүйрек және сүйек кемегiн салғанда көрсетiледi.

Циклоспорин бүйрек, бауыр, бүйрек, жүрек және өкпенiң ұзақ уақытқа дейiн бiтiсуiне ықпал жасайды. Басқа иммунсупрессивты препараттарға қарағанда, циклоспорин колданған кезде тiндер бiтiсуi 15-20%-ке жоғары болады. Әсер ететiн нәтижелерге қарамастан, циклоспориннiң кейбiр жанама әсерi, соның арасында, бүйрекке токсикалық әсерi болады.

FK506 мен Рапамицин – жаңалау препараттар және олар ары қарай зерттелу кезiнде. Ол препараттар 10-100 рет циклоспориннан күштi болғандығынан, оларды азырақ дозада қолдану керек, сол себептен олардың эффектi де циклоспоринге қарағанда төмен болады.

Лимфоидтық жүйенi жалпылама сәулеге түсiру. Лимфоциттердiң сәулеге аса сезiмталдықты болуынан, реципиенттiң лимфоциттерiн алыстату үшiн, сәуленi трансплантация жасудың алдында қолданады. Реципиенттiң лимфоидтық жүйесiн жалпылама сәулеге түсiру үшiн айырша без, көк бауыр, лимфа түйiндерiн сәуленiң сансыз көп дозасын 200-3400 Rad-қа дейiн қолданады, трансплантацияны содан кейiн жүргiзедi. Тiн алмастыруды реципиенттiң иммундық супрессиялы кезiнде жасайды. Сүйек кемегi сәулеленбегендiктен, лимфоидтық бағаналы жасушалар бөлiнiп, рециркуляциядағы лимфоциттердi жаңалап тұрады. Бұл жаңа түзiлген лимфоциттер, салынған тiннiң антигендерiне төзiмдiрек болады.

Гетерологиялы антисарысулар (антиденелер). Қазiргi кезде гетерологиялы антисарысулардың арасында негiзi антилимфоцитарлы сарысуды (АЛС) және антилимфоцитарлы глобулинді (АЛГ) пайдаланады.

Антилимфоцитарлы сарысуды жануарларды аллогендi немесе ксеногендi тимоциттермен, көкбауыр жасушаларымен, немесе лимфа түйiндерi жасушаларымен иммунизациялап алады. Адамда трансплантация кезiнде қолдану үшiн, АЛС-ты жиi жылқы немесе қояндарды адамдардың лимфоциттерiн енгізіп, алады. Трансплантациялау кезiнде АЛС қолдануы айналымдағы лимфоциттердiң дәрежесiн азайтады (лимфопения) және жасушатәуелдi иммунитет төмендеуiне келтiредi, тағы басқа гуморалды иммунитеттiң әртүрлi көрiнiстерiне алып келедi. Бұл жағдайда, лимфоциттердiң әлсiреп азайюына антиденекомплементтәуелдi лизис себеп болмайды, бұл жағдайға себептi  фагоциттердiң F_c-рецепторлары арқылы, опсонин ретiнде, антиденелердiң лимфоциттермен байланысып, оларды фагоцитоздау.

Эксперименталдық жануарларда АЛС қолдану кезiнде салынған бауыр, бүйрек, жүректiң ұзақ уақытқа дейiн бiтiсуi көрсетiлген. Адамдарда трансплантация кезiнде АЛС-ты әрқашан иммунсупрессиялы препараттармен бiрге қолданады, өйткенi әр адамға эффективтiлiгi түрлi болады. Бұл жағдайдың бiр себебi  ол қан сарысудағы иммуноглобулин изотиптерi түрлiлiгiне байланысты болуы мүмкiн. Кейбiр АЛС-лар лимфоциттердi алыстатуға өте белсендi, басқалары әлсiз болады. Адамдарда жылқыдан немесе қояндардан алынған АЛС қолдануға зор шек қойылу себебi – ол реципиентте бөгде антисарысуындағы антигендiк детерминанталарына күштi антиденелi жауабын шақыруы, соның себебiнен сарысу ауыруы немесе анафилактикалық шок пайда болуы мұмкiн.