Жасанды төзiмдiлiк
Төзiмдiлiктi тек эмбрионалды кезеңде ғана емес, ересек организмде де қалыптастыруға болады. Төзiмдiлiктi қалыптастыру (немесе табиғи төзiмдiлiктi қалпына келтiру) аутоиммунды және аллергиялық ауруларды емдеуде, сондай-ақ трансплантаттың керi қайтуының алдын алу үшiн өте қолайлы.
Жасанды төзiмдiлiктiң механизмдерi табиғи төзiмдiлiктiң механизмдерiне ұқсас, бiрақ, мұнда шеткерi төзімділік механизмдері басты қызмет атқарады.
Жасанды төзiмдiлiктi қалыптастыру үшiн бiрқатар заңдылықтарды есте сақтау керек.
Қалыпты жағдайда иммунды жүйенің антигенмен кездесуі адаптивті иммунды жауаптың қалыптасуына әкеледі, бірақ антигенді басқа бір түрде таныстыру төзімділіктің қалыптасуына ықпал жасайды. Төзімділікті шақыратын антигендерді толероген деп атайды. Бір химиялық қосылыс иммуноген де, толероген де болуы мүмкін. Антигендердің костимуляциясыз таныстырылуы анергия деп аталатын төзімділіктің бір түріне әкелуі мүмкін. Сол зат костимулдаушы молекула қатысуымен таныстырылса, күшті иммуноген болуы ықтимал.
Төзімділік сәтті болуы үшін бірқатар заңдылықтарды ескерген жөн:
Антиген жетiлмеген Т- және В-лимфоциттермен әрекеттескенде жасанды төзiмдiлiк жеңiл қалыптасады. Сондықтан, төзiмдiлiктi қалыптастыру үшін иммунды депрессивтi әсер ету керек, яғни иммунды депрессанттарды қолдану жасанды төзiмдiлiктiң қалыптасуын бiршама жеңiлдетедi.
Антигеннiң бірқатар сипаттамасын ескеру керек:
Антигеннiң мөлшерi. Төзiмдiлiктi антигеннiң немесе өте үлкен мөлшерiмен, немесе өте төмен мөлшерiмен шақыруға болады. Орта мөлшердегi антигендер иммунды жауапты шақырады. Төзiмдiлiктi сақтау үшiн организмде антигеннiң бiраз мөлшерi үнемi болуы керек.
Антигеннiң күшi. Әлсiз антигенге қарсы төзiмдiлiктi шақыру күштi антигенге қарағанда жеңiл.
Антигеннiң құрылысы. Антигеннiң құрылысы қарапайым болса, төзiмдiлiк жеңiл қалыптасады. Күрделi кешенді антигендер, мысалы, бактериалды жасушалар нашар толерогендер болып табылады.
Бұл жағдай кем дегенде екi факторға байланысты:
Бiрiншiден, күрделi кешенді антигендерде әртүрлi эпитоптардың саны өте көп болады (поливаленттi). Ондай антигендерге толық төзiмдiлiк шақыру өте күрделi, себебi бiр эпитопқа қарсы иммунды жауапты тежелгенмен, екiншi эпитопқа қарсы иммунды жауап сақталады. Нәтижесiнде жартылай төзiмдiлiк қалыптасады. Сондықтан күрделi антигендерге қарсы төзiмдiлiк жартылай болады. Бұл кезде, мысалы, антидене синтезi тежелгенмен жасушалық иммунитет сақталуы мүмкiн және керiсiнше. Кейбiр кезде IgG синтезi тежелгенмен IgM синтезi сақталуы мүмкiн және т.с.с.
Екiншiден, күрделi антигендердiң үлкен молекулалары фагоцитоза жеңіл ұшырайды. Макрофагтарды өңдеу өткеннен кейiн олар Т-хелперлердiң жұмысын эффективтi түрде қосады. Егер де антиген молекуласы төмен молекулалы нәруыз болса, онда олар макрофагтармен әлсiз жұталады да, өңделу үрдісіне ұшырамайды. Т- және В-лимфоциттердiң рецепторларымен тiкелей байланыса отырып, олардың блокадысын шақыра алады. Костимулдаушы белгiсi болмаса (В7 арқылы немесе басқа костимулдаушы молекулалар арқылы) және АТЖ-дан активтену белгiсi болмаса (ИЛ-1 немесе басқа цитокиндер қамтамасыз етедi) антигентанушы рецепторлардың блокадасы сәйкес лимфоциттер клонының анергиясын немесе апоптозын шақырады.
Антигендi енгiзу жолы. Егер антигендi ауыз арқылы жiберсе төзiмдiлiк жеңiл қалыптасады. Себебi, тағам антигендерiн бауыр макрофагтары қарапайым төмен мөлшердегi антигендерге дейiн ыдыратады. Ал олар жақсы толероген болып табылады. Сондай-ақ, iшектiң АТЖ төзiмдiлiктi қалыптастыруға маманданған (бiрақ бұл механизм әлi толық ашылмаған) деп есептелiнедi.
Соңғы кездерi төзiмдiлiктi қалыптастыру үшiн бiрқатар жаңа әдiстер қолдануда:
токсиндермен немесе радиоактивтi изотоптармен қосылған антигендер қолданады. Осы антигендермен байланысқан Т- және В-лимфоциттер жойылады;
белгiлi антигенге қарсы Т- және В-лимфоциттердiң клондарына қарсы цитотоксикалық моноклонды антиденелердi қолдану;
жануарларға эпитоппен байланысатын ТЖР-дың вариабелдi домендерiне арналған моноклонды антидене енгiзедi, нәтижесiнде сәйкес клондардардың блокадасы қалыптасады;
антигенмен бiрге CD4 нәруызына моноклонды антидене енгiзедi, нәтижесiнде Т-хелпермен антиген танылмайды.
Жоғарыда айтылғандарды қорыта келе иммунологиялық төзiмдiлiкке келесiдей қысқаша сипаттама беруге болады:
Иммунологиялық төзiмдiлiк дегiнiмiз – антигенмен шақырылған арнайы иммунологиялық ареактивтiлiк. Иммунологиялық төзiмдiлiк екiге бөлінедi: табиғи және жасанды.
Табиғи төзiмдiлiк негiзiнен эмбрионалды кезеңде организмнiң меншiктi антигендерiне қатысты қалыптасады. Ол әдетте, толық болады және қалыпты жағдайда өмiр бойы сақталады. Табиғи төзiмдiлiктiң бұзылуы аутоиммунды аурулардың дамуына әкеледi.
Төзiмдiлiктi жасанды түрде кез-келген антигенге қалыптастыруға болады. Мұндай төзiмдiлiк жасанды деп аталады. Егер антигендi организмге эмбрионалды немесе ерте постнаталды кезеңде енгiзсе, онда сол антигенге қарсы қалыптасатын төзiмдiлiк өзiнiң сипаттамасы бойынша табиғи төзiмдiлiктен ажыратылмайды. Бiрақ, ол төзiмдiлiктi сақтап қалу үшiн организмде сол антигеннің бiраз мөлшері үнемі болуы тиіс.
Ересек адам организмiнде төзiмдiлiк қалыптастыру үшiн иммунды депрессивтi әсер керек.
Төзiмдiлiктi қалыптастыру антигенннiң мөлшерiне (антигеннiң немесе өте үлкен мөлшерi, немесе өте аз мөлшерi керек), күшiне (әлсiз антигендерге төзiмдiлiк жеңiл қалыптасады), құрылысына (қарапайым антигендерге, соның iшiнде төмен молекулалы ерiгiш антигендерге қарсы төзiмдiлiк жеңiл қалыптасады), сондай-ақ антигендi енгiзу жолына (ауыз арқылы жiберу) байланысты.
Жасанды төзiмдiлiк көбiне жартылай немесе толық емес болады. Уақыт өткен сайын жасанды төзiмдiлiк жоғала бастайды, сондықтан оны үнемi сақтап отыру үшiн арнайы шаралар керек. Ең алдымен, антигеннiң организмде үнемi болуы.
Табиғи төзiмдiлiк орталық және шеткері деп екіге бөлінеді.
Орталық төзімділіктің басты механизмі - иммунитеттiң орталық мүшелерiнде аутореактивтi Т- және В-лимфоциттер клондардың терiс сұрыпталу нәтижесiнде жойылуы. Сонымен қатар, ВЖР мен ТЖР рецепторлық реттелуі. Теріс сұрыпталу орталық Т-жасушалық төзімділіктің қалыптасуында басты қызмет атқарады, ал рецепторлық реттелу - орталық В-жасушалық төзімділік механизмінде.
Орталық төзімділік екінші топ механизмдерімен – шеткері иммунологиялық төзімділік механизмдерімен толықтырылады. Олар:
тимус пен сүйек кемігінде терiс сұрыпталудан сақталып қалған Т- және В-лимфоциттердің костимулдаушы белгі болмауы салдарынан апоптозы немесе анергиясы (тимустың жасқа тәуелді инволюциясына байланысты мұндай клондардың процентi қартайған адамдарда жоғары болады, бiрақ, кез-келген жаста мұндай клондардың жоғарылауына тимустағы патологиялық үрдістерге әкелуi мүмкiн, мысалы, аутоиммундық тимит);
реттегіш Т-лимфоциттердің әсері (CD4+25+FoxP3+), олар аутореактивті Т-лимфоциттердің белсенуін тежейтін супрессор-жасушалар болып табылады;
аутореактивті Т-лимфоциттердің белсенуін тежейтін CTLA-4 және PD-1 тежегіш рецепторларының қатысуы;
аутореактивтi В-лимфоциттер, Т-хелперлер және CD8+цитотоксикалық лимфоциттердің Fas/FasL әсерлесуі нәтижесінде апоптоздан жойылуы.