Төзімділік механизмдерінде Fas-киллингтің маңызы

Жоғарыда айтылғандай, аутореактивті лимфоциттердің апоптоз нәтижесінде жойылуы, шеткері төзімділіктің сақталып тұруында маңызды қызмет атқарады. Лимфоциттерде Fas-нәруызының экспрессиялануы, олардың апоптозына ықпал етеді, себебі Fas-нәруызы - ол «өлім» домені бар және TNF тұқымдастығындағы нәруыздар үшін рецептор.

ТЖР және ВЖР арқылы белсенген В- және Т-лимфоциттер Fas және FasL (CD95) жоғары деңгейде экспрессиялайды. В- және Т-лимфоциттердің Fas-FasL әрекеттесуі апоптозды шақырады, себебі ВЖР/ТЖР-дан әлсіз белгі алған анергиялық В- және Т-лимфоциттер Fas-киллингке өте сезімтал.

CD8⁺ЦТЛ антигентанушы рецепторлары көмегімен І класс МНС нәруыздарымен кешен түріндегі организмнің меншікті эпитоптарымен байланысқанда, CD8⁺ЦТЛ нысана-жасушаның апоптозын шақыратын FasL нәруыздарын түзе бастайды. CD8⁺ЦТЛ Fas рецепторлық нәруызды үнемі экспрессиялайды. F as рецепторлы нәруызының FasL әрекеттесуi апоптозды шақырады. Егер екi активтенген аутореактивтi CD8⁺ЦТЛ кездессе, олар бiр-бiрiн апоптоз арқылы жояды, ал бұл үрдіс аутоиммундық үрдістің дамуын тоқтатады. Аутореактивті CD8⁺ЦТЛ жойылуын сипаттайтын кесте 32-ші с уретте көрсетілген.

32-ші сурет. Аутореакивті CD8⁺ЦТЛ жойылуындағы апоптоздың маңызы

Fas-рецептор немесе Fas-лигандада табиғи мутациясы бар тышқандарда жүйелі аутоиммунды аурулардың даму фактлері, Fas-киллингтің шеткері төзімділік механизмдерінде маңызды қызмет атқаратынын дәлелдейді.

Fas және FasL гендерінде мутациясы бар тышқандарда Fas-киллинг механизмі жұмыс жасамайды және оларда ерте жаста аутоиммунды аурулар дамиды. Адамдарда осыған ұқсас аутоиммунды аурулар, мысалы, аутоиммунды пролиферативті синдром дамиды. Науқастада Fas генінің мутациясы анықталған. Осындай генетикалық ақауы бар тышқандарда сияқты, адамдарда да ауыр аутоиммунды үрдістер көптеген мүшелерді зақымдайды, шеткері лимфоидты мүшелерде В-лимфоциттердің қарқанды пролиферациясы байқалады (лимфоаденопатия), аутоантиденелер, соның ішінде ядро антигендеріне қарсы аутоантиденелер қарқынды түзіледі.

Тежегіш рецепторлардың шеткері төзімділіктегі маңызы

Т-лимфоциттердің белсенуі үшін CD28/B7 молекулаларының өзара әрекеттесуі костимулдаушы белгімен қамтамасыз ететіндігін түсіну, костимулдаушы механизмдерді толығырақ зерттеуге әкелді. Нәтижесінде Т-жасушаларындағы CTLA-4 PD-1сияқты тежегіш рецепторлар анықталды. Кейіннен олардың Т-жасушалық төзімділік механизмдеріне де қатысатыны белгілі болды.

CTLA-4 молекуласы CD28 сияқты В7 байланысады, бірақ белсену белгісімен қатар T-лимфоцитке тежегіш белгіні береді. CTLA-4 экспрессиясы CD28 нәруызынан кешірек түзіледі. Бұл адаптивті жасушалық иммунды жауаптың тежелуі мен аяқталуын қамтамасыз етеді. CTLA-4 молекуласының қызметі осы рецепторды қадағалайтын гені жойылған тышқандарды тәжірибеде алынған кезде анықталды. Мұндай тышқандарда T-лимфоциттердің қарқынды пролиферациясы дамиды және аутоиммунды аурулар пайда болады. Осының бәрі CTLA-4 молекуласының шеткері төзімділік мехнизмдерінде маңызды қызмет атқаратынын дәелдейді.

T-лимфоциттердің бетінде PD-1 тежегіш рецепторының (Programmed death-1) экспрессиясы, олар эффекторлық жасушаларға дифференцациялануы кезінде басталады. Аталған рецептордың лигандаларының бірі көптеген тіндердегі стромалды жасушаларда экспрессиялайды. Рецепторлардың белсенген T-лимфоциттердің сәйкес рецепторларымен байланысуы, олардың белсенуін тежейді және апоптозын шақырады. Бұл механзмнің сыры толық ашылмаған.