6-шы ТАРАУ. ИММУНОЛОГИЯЛЫҚ ТӨЗIМДIЛIК
Табиғи иммунологиялық төзімділік. Орталық және шеткері төзімділік механизмдері. Теріс сұрыпталу мен рецепторлық реттелудің орталық Т-жасушалық және В-жасушалық төзімділікті қалыптастырудағы қызметі. Шеткері Т-жасушалық және В-жасушалық төзімділік механизмдер. Жасанды төзімділік, қалыптасу жағдайлары.
Иммунологиялық төзiмдiлiк дегенiмiз – белгілі бір антигенмен шақырылған және осы антигенге арнайы иммунологиялық жауаптың болмауы (ареактивтілік). Ал басқа антигендерге қалыпты иммунды жауап сақталады. Төзімділік иммунды тапшылық жағдайларынан мүлдем өзгеше, себебі иммунды тапшылық жағдайлар кезінде көпшілік антигендерге иммунды жауап қалыптаспайды немесе төмендейді.
Иммунологиялық төзiмдiлiк құбылысын ағылшын ғалымы П.Медавар 1953 жылы ашты. Ол эмрионалдық кезеңде донорлық қан жасау қатарындағы жасушаларды енгізген тышқандарда транспланттың ұзақ уақыт тұрақтайтынын байқады. Одан ертерек (1942, 1949 жж) Ф.Бернет пен Ф.Феннер иммунологиялық паралич құбылысын, яғни ересек тышқандарда пневмококк полисахаридіне қарсы, осы антигенді үлкен мөлерде енгізгеннен кейін, антидене түзу қабілетінің жойылатынын ашқан. Осы авторлар бірініші болып организмнің «өзінінің» антигендерін «бөгде» антигендерден ажырату қабілеті жүре пайда болады және ол эмбрионалды кезеңде қалыптасады деп болжамдады. Иммунды жүйесінің «өзінің» антигендеріне жауап бермеуін, ал бөгде антигендерге иммунды жауаптың сақталуын табиғи төзімділік деп аталды.
П.медавар мен чехия ғалымы Р.Гашектің жұмыстары арқасында кез-келген антигенге (бөгде жасушаларға, бактерияларға, бөгде нәруыздарға және т.б.) қарсы иммунологиялық төзімділікті жасанды түрде қалыптастыруға болатыны дәлелденді (егер оны организмге эмбрионалды кезеңде немес туғаннан кейін бірден енгізсе). Мысалы, жаңа туған қояндарға бұқаның сарысулық альбуминін енгізсе, бұл антигенді кейін енгізген жағдайларда антидене түзілмейді.
Төзiмдiлiк құбылысын теориялық түрде алғаш рет Ф. Бернет тұжырымдады. Клон-сұрыптау теория бойынша, эмбрионалды кезеңде организмнің антигендерімен әрекеттесуге қабiлетi бар лимфоциттер клоны элиминацияланады. Тек «бөгде» антигендерге жауап бере алатын лимфоциттер клоны ғана қалады, яғни, организмнiң «өзiнiң» антигендерiне ареактивтiлiк – иммунологиялық төзiмдiлiк қалыптасады.
Осы көзқарастан айтқанда иммунологиялық төзiмдiлiк дегенiмiз – белгiлi антигенмен кездесу нәтижесiнде түзiлген, осы антигенге арнайы және осы антигенге жауап беретiн лимфоциттер клонының болмауымен сипатталатын иммунологиялық ареактивтiлiк.
1960 жылы П.Медавар мен Ф.Бернет иммунологиялық төзімділік құбылысын ашқаны үшін Нобель сыйлығының иегері болды.
Соңғы кезде жинақталған көптеген тәжірибелік мен теориялық мәліметтер иммунологиялық төзімділіктің қалыптасу механизмдерін толықтыруға мүмкіндік берді. Бұл феноменнің замануи көзқарастарын келесідей сипаттауға болады.
Табиғи төзімділіктің қалыптасуның екі негізгі жолы бар. Бірінші жолы лимфоциттер даму бағдарламасымен қамтамасыз етіледі. Бұл кезде аутореактивті лимфоциттер клоны элиминацияланады. Және осы бағдарламаны жүзеге асыратын механизмдер орталық төзімділіктің қалыптасуына жауапты. Орталық төзімділік адаптивті иммунды жүйесінің орталық мүшелерінде – сүйек кемігі мен тимуста қалыптасады.
Екінші жол орталық төзімділік механизмдерімен элиминацияға ұшырамай қалған аутореактивті лимфоциттердің белсенуін және пролиферациясын тоқтататын немесе шектейтін механизмдер арқылы жүзеге асады. Ол шеткері лимфоидты мүшелерде жүреді және осы механизмдер шеткері төзімділіктің қалыптасуын қамтамасыз етеді.
Меншікті антигендерге толық төзімділік орталық және шеткері механизмдер көмегімен қалыптасады. Ол өте сирек жағдайда ғана абсолютті, көбіне мұндай деңгейдегі төзімділік аутореактивті клондардың әсерінен дамитын патологиялық жағдайлардың алдын алады.
Орталық иммунологиялық төзімділік механизмдері
Орталық иммунологиялық төзімділік табиғи төзімділіктің басты механизмі болып табылады. орталық Т-жасушалық және В-жасушалық төзімділік деп бөлінеді.
Теріс сұрыпталу үрдісі орталық Т-жасушалық төзімділіктің басты механизмі. Тимоциттердің дамуы бірнеші кезеңнен тұрады. Тимустың қыртысты қабатында жетілмеген жасушалар алдымен оң сұрыпталуға ұшырайды, нәтижесінде Т-жасушалық антигентанушы рецепторлары организмнің МНС нәнуыздарына комплементарлы тимоциттер сақталады. Келесі кезеңде теріс сұрыпталу болады. Бұл үрдіс кезінде ДЖ және тимустың эпителий жасушаларының бетіндегі «меншікті пептид-МНС нәруызы» кешеніне аффинділігі жоғары Т-лимфоциттер клоны апоптозға ұшырайды немесе транскрипция реттегіші - FoxP3 нәруызын экспрессиялайтын реттегіш Т-лимфоциттерге дифференцияланады. Бұл жасушалар шеткері мүшелерде сол арнайылықтағы аутореактивті Т-лимфоциттерге супрессорлық әсер ете отырып, шеткері төзімділік механизмдерінде маңызды қызмет атқарады.
Қорыта келсек, негізінен шеткері мүшелерге ТЖР организмнің меншікті антигендеріне комплментарлы емес немесе аффинділігі төмен Т-лимфоциттер клоны шығады, нәтижесінде аутоиммунды үрдістердің дамуы тежеледі және орталық Т-жасушалық төзімділік қалыптасады.
Ұзақ уақыт бойы орталық Т-жасушалық төзімділік тимуста экспрессияланған меншікті нәруыздармен ғана шектелген, сондықтан ол маманданған шеткері тіндерде ғана экспрессияланатын көптеген нәруыздарға қалыптаспайды деп есептелген. Жақында, орталық Т-жасушалық төзімділік, теріс сұрыпталу нәтижесінде тимустағы ДЖ мен медуллярлы эпителиалды жасушаларда экспрессияланған организмнің меншікті нәруыздарымен қатар, көптеген мүшеерекшелі нәруыздарға да қатысты қалыптасатыны белгілі болды. Эндокринді тіндердің көптеген антигендерінің экспрессиясы үшін транскрипция реттегіші – Aire ядролық нәруызы (аутоиммунды реттегіш) қажет. Осы нәруыздың ақауы «аутоиммунды полиэндокринопатия – кандидоздар – эктодермалды дистрофия» (APECED) деген атпен белгілі аутоиммунды Аталған ауру жалғыз аутосомды мутантты локуспен байланысты және рецессивті түрде берілетіні анықталды. APECED дамуына себепші ген Aire нәруызын қадағалайды. Бұл нәруыз тимуста, ұйқы безінде және бүйрек үсті безінде экспрессияланады. Ол шеткері тіндердің аутоантигендерін ДЖ және тимустаға медуллярлы эпителиалды жасушалармен таныстырылуын реттейді. Жақында Aire бойынша ақауы бар тышқандарда көпмүшелі аутоиммунды аурулар дамитыны көрсетілді. Aire нәруызының реттегіш механизмі толығымен анық емес, бүгінде осы механизм қарқынды зерттелуде.
Аутореактивті Т-лимфоциттердің клонды делециясы басқа механизмнің көмегімен де жүзеге асады. Ол рецепторлық реттеу механизмі. Оның негізінде, организмнің меншікті пептидтеріне аффинділігі жоғары ТЖР вариабелді домендерінің қызметін қадағалайтын гендер фрагменттерінің реарранжировкасы жатыр. Бұл үрдіс, тимустың мезенхимасында, жетілмеген Т-лимфоциттер АТЖ бетіндегі осы пептидтерді анықтағанда жүреді. Егер генетикалық реарранжировка нәтижесінде ТЖР меншікті пептидке қатысты арнайылығын жойса, мұндай Т-лимфоцит клоны сақталады. Егер рецепторлық реттелуден кейін ТЖР аффинділігі өзгермесе, жасуша апоптозға ұшырайды. Рецепторлық реттелу тимуста жиі өтпейді, сондықтан теріс сұрыпталу орталық Т-жасушалық төзімділіктің басты механизмі.
Орталық В-жасушалық төзімділік те аутореактивті жетілмеген В-лимфоциттер клондарының сүйек кемігінде клонды делециясы нәтижесінде қалыптасады. Бұл жағдайда рецепторлық реттелу басты механизм болады.
Аутореактивті В-лимфоциттердің рецепторлық реттелуі кезінде организмнің меншікті антигендеріне аффинділігі жоғары антигентанушы рецепторларын (ВЖР) экспрессиялаған жетілмеген В-лимфоциттер осы антигендермен әрекеттескенде, ВЖР-дан белгі алады және дифференцировкасын тоқтатады. Біртқатар стимулдардың әсерінен, жасушада иммуноглобулиндердің вариабелді домендерінің синтезін қадағалайтын гендердің геарранжировкасы басталады (бірінші кезекте, жеңіл тізбектердің вариабелді домендерінің). Бұл жағдай иммуноглобулиндердің антигентанушы орталығының арнайылығының өзгеруіне әкеледі, нәтижесінде ВЖР аффинділігі төмендейді, аутоиммунды үрдістің даму мүмкіншілігі де тежеледі. Бірақ, бұл үрдіс 1-2 тәулік ішінде болмаса, В-лимфоцит апоптозға ұшырайды. Сонымен, рецепторлық реттелу механизмі бойынша жасушалық емес молекулярлық сұрыпталу болып келеді. Осы үрдіс кезінде В-лимфоциттің ВЖР арнайылығы өзгеретін болғандықтан, оны рецепторлық реттелу деп атаған (receptor edition).
Рецепторлық реттелу көптеген аутореактивті В-лимфоциттердің апоптоз нәтижесінде жойылуын қамтамасыз етеді. Бұл механизмнің негізгі ерекшелігі оның тиімділігінде, яғни организм үшін жаңа В-лимфоциттерді түзгенге қарағанда аутореактивті В-лимфоциттерді «қайта бағдарлау» жеңілдеу болса керек. Тышқандардың жетілген В-лимфоциттерінің (кем дегенде 25%) жеңіл тізбектері реарранжировкаға ұшыраған гендерден тұратыны анықталған. Яғни, бұл жасушалар жетілу үрдісі барысында рецепторлық реттелуге ұшырағанын көрсетеді.
Рецепторлық реттелу үрдісі кезіндегі В-лимфоциттердің өмір сүру қабілетін қамтамасыз ететін арнайы белгілер толық зерттелмеген. Жетілмеген аутореактивті В-лимфоциттертер сәйкес антигенмен сүйек кемігінде кездеспесе, қан арқылы шеткері мүшелерге, негізінен қанның сүзілуі жүретін көк бауырға келеді, мұнда ареактивтілік жағдайына өтеді және жылдам апоптозға ұшырайды. Сонымен, шеткері мүшелерде жетілмеген В-лимфоциттердің теріс сұрыпталуы жүзеге асады, нәтижесінде аутореактивті В-лимфоциттер клоны жойылады.
Қорыта келе, орталық В-жасушалық төзімділік, негізінен, сүйек кемігінде қалыптасады, мұндағы баста механизм – рецепторлық реттелу. Сирек жағдайда, оның қалыптасуы көк бауырда жалғасады, бірақ бұл кезде В-жасушалық төзімділік теріс сұрыпталу механизмі көмегімен қалыптасады. Орталық В-жасушалық төзімділік қалыптасу үшін меншікті антигендер сүйек кемігінде немесе көк бауырда аутореактивті В-лимфоциттермен әрекеттесу керек. Сондықтан тіндер бойынша рестрикцияланған меншікті антигендер тиімді орталық В-жасушалық төзімділікті шақырмайды. Мұндай антигендерге қарсы антидене синтезін тоқтату үшін шеткері В-жасушалық төзімділік механизмдері маңызды.