Табиғи киллер т-жасушалары (nkt-жасушалар)
NKT-жасушалар - көпшілік сипаттамалары бойынша туа біткен иммунитет жасушаларына жататын, CD3+2-ТКР+CD56+16+ фенотипті Т-лимфоциттер олар. Олар тимусттың қыртысты қабатында, ИЛ-7 мен ИЛ-15 әсерінен, жетілмеген CD4+8+Т-жасушаларының оң сұрыпталуы нәтижесінде түзіледі. CD4+ және CD8+Т-лимфоциттерден айырмашылығы - NKT-жасушалары CD1d нәруызы бойынша рестрикцияланған. Бұл нәруыздар 1-ші жұп хромасомасында орналасқан гендермен қадағаланады және классикалық МНС нәруыздарына жатпайды. NKT-жасушаларының жетілуі үшін гликосфинголипид іGb3 (изоглоботригексозилкерамида) керек. NKT-жасушаларының бетінде NK-жасушаларындағы рецепторларға ұқсас KIR-рецепторлары болады.
NKT-жасушаларының аты ағылшынша Natural killer T-cells – табиғи киллер Т-жасуша сөзінен шыққан, себебі оларда Т-лимфоцитке де, NK-жасушаларына да тән қасиеттер бар. NKT-жасушаларының шеткері қандағы мөлшенрі жалпы лимфоциттердің шамамен 2% құрайды. Қан ағысы арқылы NKT-жасушаларыәртүрлі мүшелерге, бірінші кезекте, өкпе мен бауырға түседі. Мұнда олардың максималды концентрациясы байқалады және мүшелердегі барлық лимфоциттердің 10% құрайды.
NKT-жасушаларының Т-лимфоциттермен ұқсастығы – екі жасушаның бетінде αβТЖР антигентанушы рецепторы және Т-лимфоциттердің маркерінің бірі CD3 корецепторы бар.
Ұқсастықтарымен қатар NK-жасушалары мен Т-лимфоциттерден бітқатар айырмашықытары бар:
NKT-жасушаларының ТЖР α- және β-тізбектері инвариантты, себебі олардың құрамына α- және β-тізбектері қадағалайтын гендердің бір ғана комбинациясы кіреді: Vα24-Jα18 және Vβ11. Сондықтан көпшілік αβТЖР комбинациясын экспрессиялайтын NKT-жасушаларды инвариантты (немесе классикалық емес) деп атайды; басқаша айтсақ, NKT-жасушаларының Т-лимфоциттерден айырмашылығы – әртүрлі арнайылқтағы клондар жиынтығын қалыптастырмайды;
NKT-жасушалары ТЖР көмегімен CD1d полиморфты емес молекуласымен кешен түріндегі гликолипидтерді таниды, ал классикалық МНС нәруыздарымен кешен түріндегі антигенді емес пептидтерді танымайды. NKT-жасушалары ТЖР көмегімен тек ісік жасушаларына тән гиколипидті антигендерді таниды деп есептеледі, сондықтан ісікке қарсы иммунитетке белсенді қатысады.
NKT-жасушалары зерде жасушаларын түзбейді және Т-лимфоциттерге тән бірқатар маркерлерді экспрессияламайды, атап айтсақ, барлық Т-лимфоциттерге ортақ CD2 нәруызын экспрессияламайды;
NKT-жасушалары жедел түрдегі жауапты жүзеге асырады, яғни эффекторлы Т-лимфоциттер түзілуі үшін қажетті антигентәуелді дифференцировка кезеңінен өтпейді.
NKT-жасушалары көпшілік сипаттамлары бойынша NK-жасушаларына ұқсайды:
NKT-жасушалары сияқты CD56 және CD16 беткей молекулаларын экспрессиялайды және KIR-рецепторлары бар;
патогендерге қарсы жедел арнайы емес жауапты жүзеге асырады, ол нысана-жасушаларға цитотоксикалық әсер ету;
белсену барысында цитокиндерді жылдам түзе бастайды, мысалы, IFN-γ және TNF-α; дегрануляция кезінде перфорин мен грэнзимдерді бөледі;
цитокиндер көмегімен адаптивті иммунды жауапты және туа біткен иммунитет жасушаларын реттеуге қатысады.
NKT-жасушаларының бірқатар сипаттамалары бойынша NK-жасушаларынан айырмашылықтары бар:
ТЖР мен CD3 нәруызын экспрессиялағанына қармастан, NK-жасушалар сияқты CD2 нәруызын экспрессияламайды; ТЖР мен CD3 нәруызын экспрессиялағандықтан, оларды нөлдік лимфоциттерге жатпайды;
организмнің меншікті гликолипидті антигендерін ТЖР көмегімен таниды, бұл қасиет NK-жасушаларында жоқ;
NKT-жасушалары үшін тән емес ИЛ-4, ИЛ-13 және ИЛ-10 цитокиндерін түзеді, сондықтан Тх2-жауаптың индукциясына, ал Тх1-жауаптың тежелуіне қатысады.
NKT-жасушаларының негізгі қызметтері
NKT-жасушалары IFN-γ түзу арқылы жасуша-тәуелді цитотоксикалық жауаптың жылдам қалыптасуын қамтамасыз етеді. Ол, біріншіден, туа біткен иммунитеттің басқа жасушаларының (NK-жасушалары мен МФ) арнайы емес цитотоксикалық белсенділігін шақырады, екіншіден, IFN-γ әсерінен Тх1-тәуелді адаптивті иммунды жауап қалыптасады, нәтижесінде бөгде нысана-жасушаларды жоятын эффекторлы CD8+ЦТЛ түзіледі.
NK-жасушаларна сияқты NKT-жасушалары нысана-жасушаларға (ісік жасушалары, вируспен және жасушаішілік бактериялармен зақымдалған жасушалар) арнайы месе цитотоксикалық әсер етеді. NKT-жасушалары NK-жасушалар сияқты KIR-рецепторлары (адамда) және лектинтәрізді рецепторлар (тышқанда) арқылы белсенеді. NKT-жасушаларының CD8+ЦТЛ айырмашылығы - сенсибилизация кезеңінсіз жалдам цитотокскалық әсер көрсетеді.
NKT-жасушалары цитокиндердің маңызды көзі болып табылады. Олар IFN-γ және ИЛ-4 пен ИЛ-13басым мөлшерін түзеді. ИЛ-4 пен ИЛ-13 көмегімен В-лимфоциттерге тікелей әсер етеді. Нәтижесінде патогендерге, соның ішінде трипаносома, безгек және лейшманияға қарсы антиденелердің (IgЕ, IgG2,4) жылдам түзілуіне қатысады. IFN-γ жоғарыда айтқанымыздай, NK-жасушаларын белсендіру арқылы Тх1 және CD8+ЦТЛ дифференцировкасына ықпал етеді. Нәтижесінде ісікке қарсы және вирустарға қарсы иммунитет дамиды (туа біткен және адаптивті).
NKT-жасушалары реттегіш жасушалар. Олар көптеген биологиялық белсенді заттарды түзу арқылы, бірінші кезекте, цитокиндер көмегімен аутокринді, паракринді және эндокринді әрекеттесулерге қатысады, нәтижесінде көптеген жасушаларға әсер етеді. Кері байланыс принципі бойынша туа біткен иммунитеттің барлық жасушаларына әсер етеді. Мысалы, NKT-жасушаларымен түзілетін IFN-γ цитокині МФ, ДЖ және NK-жасушаларын белсендіреді. IFN-γ, ИЛ-4 және ИЛ-13 цитокиндерінің көмегімен, NKT-жасушалары адаптивті иммунды жауаптың кейбір звеноларын ынталандыра немесе тежей отырып, Тх1/Тх2 балансына ықпал етеді.
NKT-жасушаларының субпопуляциялары
Соңғы жылдары беткей молекулаларының экспрессиясы және цитокиндер өнімі бойынша ажыратылатын NKT-жасушаларының бірнеше субпопуляциясы бар екендігі анықталды. Олардың түзілуіне белсену жағдайы мен микроайналым әсер етуі мүмкін. NKT-жасушалары субпопуляциясының гетерогендігін олармен түзілетін цитокиндердің кең спектрі анықтайды.
Кем деегнде NKT-жасушаларының екі субпопуляциясы бар екендігі белгілі, оларға ИЛ-7 (Т-лимфоциттерге сияқты) немесе ИЛ-15 (NK-жасушаларына сияқты) керек.
І түрдегі NKT-жасушалары (инвариантты NKT-жасушалары немес классикалық NKT-жасушалары) – бұл инвариантты αβТЖР бар және CD1d нәруызы бойынша рестрикцияланған жасушалар. Олар NKT-жасушалары субпопуляциясының басым көпшілігін құрайды. Белсенген жағдайда CD4+8+ фенотипі болады, IFN-γ, ИЛ-4 және ИЛ-13 синтездейді.
ІІ түрдегі NKT-жасушалар (классикалық емес NKT-жасушалары) – бұл γδТЖР экспрессиялайтын, бірақ CD1d нәруыздары бойынша рестрикцияланбаған жасушалар тобы. Бұл жасушалар ИЛ-10 және ИЛ-13 цитокиндерін синтездейді және фенотипі CD4+8+ немесе CD4+8- болуы мүмкін.
CD4+8- фенотипті ІІ түрдегі NKT-жасушалары Тх1-ге тән цитокиндерді (IFN-γ, TNF-α) синтездейдісонымен қатар, вируспен зақымдалған және ісік жасушаларына цитотоксикалық әсерімен ассоцацияланған маркер - NKG2d экспрессиялайды. ИЛ-2 мен ИЛ-12 әсерінен перфориннің түзілуі жоғарылайды және олардың цитотоксикалық белсенділігі артады.
CD4+8+ фенотипті ІІ түрдегі NKT-жасушалары Тх1 және Тх2-типтегі цитокиндерді синтездейді, яғни IFN-γ, TNF-α, сонымен қатар, ИЛ-13 пен ИЛ-10. ИЛ-2 мен ИЛ-12 әсерінен перфорин өнімі жоғарлайды; олар Fas-лиганд (CD95L) экспрессиялау арқылы тікелей жасушалық цитотоксикалық механизмді қамтамасыз етеді.
γδТ-лимфоциттер
γδТ-лимфоциттер – дегеніміз маманданған Т-лимфоциттер, олар туа біткен пен адаптивті иммунитет жасушаларының аралық жағдайында орналасқан және оларда γ- және δ-полипептидті тізбектерден (γδТЖР) тұратын антигентанушы рецепторлары болады. Олар тимуста жетілмеген CD4-8- тимоциттерінен (қос негативтер) түзіледі, дифференцировкасы үшін ИЛ-7 қажет. γδТ-лимфоциттер барлық Т-лимфоциттердің шамамен 5% құрайды (Т-лимфоциттердің 90% астамында αβТЖР болады). γδТ-лимфоциттердің қалыптасуы, негізінен, эмбрионалды және неонаталды кезеңдерде жүреді, кейіннен бұл жасушалардың түзілуі күрт төмендейді. Тимустан шыққан көпшілік γδТ-лимфоциттердің фенотипі - CD3+γδТКР+CD4-8-CD56+, бірақ кейбір жасушаларда CD8 нәруызы экспрессияланады.
Қорыта келгенде, γδТ-лимфоциттердің Т-лимфоциттермен (CD3,CD8, ТКР) және NK-жасушаларымен (CD56)ортақ CD-маркерлері бар.
Тимустан қанға түскен γδТ-лимфоциттер айналымда ұзақ болмайды, олар эпителиалды тіндерге – тері мен шырышты қабаттарға қарай жылжиды. γδТ-лимфоциттердің басым көпшілігі ішек пен өкпенің шырышты қабатында орналасқан.
Тері эпидермисінің 1см2 γδТ-лимфоциттердің мөлшері бірнеше мыңға жетеді, морфологиясы бойынша ДЖ ұқсас резидентті эпителиішілік лимфоциттер болып табылады, сондықтан оларды дендритті эпителиалды Т-жасушалар деп те атайды. Терідегі барлық Т-лимфоциттердің ішінде γδТ-лимфоциттер 50%құрайды, оның ішінде 30% жасушалардың фенотипі CD4-8+. Олардың CD8+ЦТЛ сияқты цитотоксикалық белсенділігі бар.
αβТ-лимфоциттер сияқты γδТ-лимфоциттер де өздерінің γδТЖР көмегімен организм үшін бөгде антигендерді тани алады. Шындығында γδТЖР репертуары кеңірек болуы тиіс, бірақ шын мәнінде қатты шектелген. Сондықтан γδТ-лимфоциттер тек шектелген антигендер санынанықтай алады. Мұндай шектелу механизмінің себебі әлі ашылмаған.
γδТ-лимфоциттер γδТЖР көмегімен патогендерге тән молекулярлы құрылымдарды және жасушаның зақымдалуы салдарынан түзілетін жылу шок нәруызын таниды. γδТ-лимфоциттер танылатын антигендер пептидті немесе пептидті емес табиғатта болуы мүмкін, бірақ құрамында міндетті түрде алкиламиндер және фосфор қосындалары болуы тиіс. γδТЖР танылатын мұндай молекулярлық құрылымдарды фосфоантигендер деп атайды. Фосфоантигендер көптеген бактериялардың (микобактерия, грам-теріс және грам-оң кокктар), бірқатар вирустардың (АИВ, цитомегаловирус, Эпштейн-Барр), сонымен қатар токсоплазмалар мен безгек плазмодиінің құрамына кіреді. Олар кейбір қатерлі ісік антигендерінің беткей антигендерінің құрамына кездесуі мүмкін.
γδТЖР көмегімен антигендерді тану механизмі аз зерттелген. γδТ-лимфоциттердің антигендерді тануы МНС молекулары бойынша рестрикцияланған емес.
Соңғы зерттеулер γδТ-лимфоциттерлердің ұзақ өмір сүретінін және зерде жасушалар ықзметін атқаратынын көрсетті.
Белсенген γδТ-лимфоциттер көптеген биологиялық белсенді медиаторларды түзеді, соның ішінде перфорин, эпителий мен кератиноциттердің өсу факторы, хемокиндер мен цитокиндер.
γδТ-лимфоциттермен түзілетін цитокиндердің ішінде қабыну алды цитокиндері де бар: ИЛ-1,6, ИЛ-17, ГМ-КСФ және TNF-α, сонымен қатар IFN-γ, ИЛ-2, ИЛ-7, ИЛ-13, ИЛ-4, ИЛ-10
Кейбір мәліметтерге сүйенсек, γδТ-лимфоциттердің кем дегенде екі субпопуляциясы бар. Біріншілері Тх1-типті цитокиндерді (IFN-γ и ИЛ-2), екіншілері –Тх2-түрдегі цитокиндерді (ИЛ-4,5,10,13) синтездейді. Кейбір γδТ-лимфоциттер IFN-γ мен ИЛ-4 цитокиндерін де синтездейді.
γδТ-лимфоциттер көптеген цитокиндерді синтездейтін болғандықтан, олар туа біткен және адаптивті иммунитетке тән әртүрлі қызметтерді атқарады.
γδТ-лимфоциттердің негізгі қызметтері
γδТ-лимфоциттер өздерінің қасиеттері бойынша туа бткен иммунитет жасушаларына жатады. Олар эпителий тіндерінің, әсіресе терінің, ішек пен өкпенің шырышты қабаттарының «күзетшісі». Белсенген γδТ-лимфоциттер туа біткен иммунитеттің басқа жасушаларымен бірге (гранулоциттер, моноциттер/макрофагтар, ДЖ және эпителий жасушалары) организмге тері мен шырышты қабаттары арқылы түскен патогендермен бірінші болып күреседі. Олар патогендермен зақымдалған жасушаларға цитотоксикалық әсер етеді және қорғаныс қабыну серпіліс қалыптастырады.
Белсенген γδТ-лимфоциттер антигенді тану нәтижесінде жасушаға түсетін белгілер арқылы, сонымен қатар серпіліс ошағындағы туа біткен иммунитет жасушаларымен түзілетін цитокиндер әсерінен белсенеді. γδТ-лимфоциттер ИЛ-2 көмегімен аутокринді пролиферацияны ынталандырады.
Белсенген γδТ-лимфоциттер жасушаішілік патогендермен зақымдалған жасушаларға, ісік және зақымдалған жасушаларға перфорин-тәуелді цитолиз және/немесе TNF-тәуелді апоптоз көмегімен цитотоксикалық әсер етеді (CD8+ЦТЛ және NK-жасушалары сияқты) .
Қабыну алды цитокиндерінің (ИЛ-1,6, TNF-α, ГМ-КСФ, ИЛ-17) көмегімен γδТ-лимфоциттер қабынуды шақырады. Қабынудың соңғы кезеңдерінде, ИЛ-10 көмегімен МФ мен ДЖ белсенділігін тежейді, тіндердің зақымдалуын шектейді.
γδТ-лимфоциттердің серпіліс ошағындағы МФ санын реттейтін ерекше қасеиті бар. Бұл үрдіс қабынудың соңғы кезеңдерінде МФ серпіліс ошағынан элиминациялау арқылы жүзеге асырады. γδТ-лимфоциттер макрофагтарға цитолитикалық әсер етеді, нәтижесінде осы жасушалармен түзілетін қабыну медиаторларының деңгейі төмендейді. γδТ-лимфоциттер Тβ4 нәруызын түзе отырып нейтрофилдердің хемотаксисін тежейді және қабыну қарқынын төмендетеді. Осындай қабынуға қарсы белсенділігі болғандықтан, соңғы кезде γδТ-лимфоциттерді аутоиммунды және аллергиялық аурулардың емінде қолдану мүмкіншіліктері қарастырылуда.
γδТ-лимфоциттер цитокиндерінің көмегімен αβТ-лимфоциттердің белсенуі мен дифференцировкасына және организмге енген патогенге қарсы адаптивті иммунды жауаптың (5-7 тәулікте) қалыптасуына ықпал етеді. Сонымен қатар, Тх1-типтегі және Тх2-типтегі цитокиндер көмегімен тері мен шырышты қабаттарды қорғайтын туа біткен және адаптивті иммунды жауапқа әсер ете отырып, иммунды жауапты реттеуге қатысады. γδТ-лимфоциттердің реттегіштік қызметінің бұзылуы аллергиялық және аутоииммунды аурулардың дамуына ықпал етуі мүмкін.
Белсенген γδТ-лимфоциттержарақаттардың жазылуында да маңызды қызмет атқарады. Кератиноциттер мен эпителиалды жасушалардың өсу факторын түзе отырып, жарақаттардың жылдам эпителизациясын ынталандырады.
γδТ-лимфоциттер ісікке қарсы иммунитетке қатысады. γδТЖР көмегімен ісік жасушаларындағы фосфоантигендерді тану арқылы осы жасушаларға тікелей цитотоксикалық әсер етеді.
γδТ-лимфоциттерді клиникады қолдану мүмкіншіліктері
γδТ-лимфоциттер 1980-ші жылдары ашылғанына қарамастан, олардың қасиеттері мен қызметтері, сонымен қатар олардың созылмалы мен жедел қабыну кезіндегі қызметі 2000-шы жылдары ғана зерттеле бастады.
Бірқатар зертетулер нәтижесінде γδТ-лимфоциттер көптеген аурулардың патогенезіне қатысатыны анықталды. Көптеген жұқпалы аурулар кезінде шеткері қанда γδТ-лимфоциттердің санының жоғарылайтыны белгілі болды. Бронх демікпесі мен өкпедегі γδТ-лимфоциттердің саны арасында тікелей коррелятивтік байланыс бар екендігі анықталды. Сондай-ақ, арнайы емес жаралы колит кезіндегі қабыну ошақтарында осы жасушалардың саны біршама жоғарылайды. Туберкулез, безгек, листериоз, ревматоидты артрит және жайылмалы склерозбен ауыратын науқастардың шырышты қабаттарында γδТ-лимфоциттердің саны жоғары болады.
Соңғы жылдары кейбір аурулар кезінде, бірінші кезекте, аутоиммунды және аллергиялық аурулар кезінде γδТ-лимфоциттерді қолдану жолдары қарастырылуда. Бронх демікпесі, атопиялық және жанасулық дерматит, псориас, арнайы емес жаралы колит және ревматоидты артритті γδТ-лимфоциттердің көмегімен емдеу терапиясы құрастырылуда. ИЛ-2 көмегімен іn vitro көбейтілген меншікті γδТ-лимфоциттерді адоптивті терапия ретінде ісіктер кезінде қолдану мүмкіншіліктері сынақтан өтуде. γδТ-лимфоциттерді күйіктер мен үсіктерде, сонымен қатар иммунды тапшылық синдромы бар науқастарда жарақаттардың жазылуын ынталандыру үшін қолдану мүмкіншіліктері зерттелуде.