Маманданған лимфоциттер субпопуляциясы
Маманданған лимфоциттер субпопуляциясына NK-жасушалары, NKT-жасушалары және γδТ-лимфоциттер кіреді. Олар бітқатар қасиеттері бойынша туа біткен иммунитет жасушаларына жатады, себебі қабыну алды цитокиндерін түзеді және бөгде жасушаларды танығаннан кейін бірден цитотоксикалық әсер ету арқылы организмнің жедел қорғанысын жүзеге асырады. Олардың туа біткен иммунитет жасушаларымен (эффекторлық қызметті жылдам жүзеге асыру) және адаптивті иммунитет жасушаларымен де (негізінен Т-лимфоциттермен) ортақ қасиеттері бар.
Бұл жасушалар лимфоциттер болғанына қарамастан, олардың клонды арнайылығы жоқ, патогенге жауап кезінде пролиферация мен дифференцировкаға ұшырамайды, зерде жасушалары қалыптаспайды. Сонымен, маманданған лимфоциттерде адаптивті иммунитеттің Т- және В-лимфоциттеріне тән негізгі қасиеттері жоқ.
Дегенмен, олардың Т-ллимфоцитерге тән бірқатар сипаттамалары бар. Бұл жасушалар Т-лимфоциттермен ортақ CD-антигендері болуы мүмкін және Т-лимфоциттердің рецепторларының әртүрлігімен салыстырса, аз болса да, антигентанушы рецепторларының құрылысында ұқсастық болуы мүмкін.
Мамандаған лимфоциттердің рецепторларын ынталандыратын лигандалар, көбіне патогендердің консервативті молекулярлық құрылымдарынан, сонымен қатар, организмнің меншікті құрылымдарынан, соның ішінде классикалық және классикалық емес МНС молекулаларынан немесе құрылысы бойынша патогендерге ұқсас нәруыздарынан тұрады. Маманданған лимфоциттерді белсендіретін лигандалардың көпшілігі Т-лимфоциттермен танылмайтын көмірсулар, гликолипидтер және пептидті емес антигендер. Кейбір лигандалар организмнің меншікті құрылымдары болуы мүмкін, мысалы, қабыну немесе вирусты жұқпа кезінде зақымдалған жасушалар. Қорыта келе, маманданған лимфоциттер патогендерге және жұқпа салдарынан дамитын жасушалық зақымдалуға немесе белсенуге тікелей жауап беруі мүмкін.
Маманданған лимфоциттер белсендіру рецепторларынан басқа, тежегіштік рецепторларды экспрессиялайды. Олар белсену шегін реттеу арқылы шамадан тыс белсенуден сақтайды, сонымен қатар тіндік зақымдалу немесе патоген болмаған жағдайдағы адекватсыз белсенуден қорғайды.
Қанда, организмнің лимфоидты мүшелері мен тіндерінде кездесетін маманданған лимфоциттердің патогендерге жауап беру уақыты, туа біткен пен адаптивті иммунитет жасушаларының патогенге жауап беру уақытының ортасында болады. Туа біткен иммунитет жасушаларының жауабы патоген енгеннен кейін минут және сағат аралығында дамиды, Т-жасушалық адаптивті иммунды жауап 5-7 күні қалыптасады, ал маманданған лимфоциттердің жауабы бірнеше сағат немесе 1-3 тәуліктен кейін дамиды.
Табиғи киллерлер (nk-жасушалары)
NK-жасушалары – туа біткен иммунитет жүйесіне жататын үлкен гранулярлы лимфоциттер. Олар Т-лимфоциттерге де, В-лимфоциттерге де жатпайды, сондықтан оларды нөлдік лимфоциттер деп те атайды. NK-жасушалары сүйек кемігінде Т-лимфоциттермен ортақ ізашарынан, ИЛ-15 әсерінен дамиды. NK-жасушаларының бетінде маркерлік дифференциялаушы антигені CD56 болады. IgG-ге Fc-рецепторы бар және CD56+16+ фенотипті NK-жасушалары субпопуляциясы антиденетәуелді жасушалық цитотоксикалық механизмді жүзеге асырады (АТЖЦ). NK-жасушалары экспрессиялайтын мембранды молеулалардың ішінде CD2 молекуласы (Т-лимфоциттерге тән) және ИЛ-2 арналған рецепторлың β-тізбегі бар, бірақ олар ТЖР мен CD3 нәруызын экспрессияламайды. NK-жасушаларда В-лимфоциттердің иммуноглобулинді рецепторы және осы жасушаларға тән CD маркерлер жоқ.
Қорыта келе, көпшілік NK-жасушаларына CD56+16+ CD2+ CD3- фенотипі тән. NK-жасушаларының екі субпопуляциясы ажыратылады: CD56 нәруызы жоғары деңгейде және төменгі деңгейде экспрессияланған. Бірінші субпопулыциясы цитотоксикалық қызмет атқарады, ал екіншісі – цитокиндерді түзу.
NK-жасушалары ісік жасушаларына, вируспен зақымдалған жасушаларға және кейбір жасушаішілік патогендерге арнайы емес цитоксикалық әсер етеді. NK-жасушаларының шеткері қандағы мөлшері барлық лимфоциттердің 5-10% құрайды.
NK-жасушалары тимуста дифференцировканы өтпейді, олар сүйек кемігінен шығып, тіндерге миграцияланады. Мұнда олар табиғи цитотоксикалық деп атайтын туа біткен иммунды қорғанысты жүзеге асырады. Бұл механизмнің организмді вирустар мен ісіктерден қорғауда маңызы зор.
Жұқпа немесе қатерлі ісіктер кезінде туа біткен иммунитеттің басқа жасушаларымен, бірінші кезекте, гранулоциттермен немесе вируспен зақымдалған жасушалармен түзілетін цитокиндер мен хемокиндердің әсерінен NK-жасушалары патологиялық ошаққа жинақталады және белсенеді. Ерекше маңызды қызметті І түрдегі интерферондар (IFN-α IFN-β), ИЛ-15 және ИЛ-12 атқарады. І түрдегі интерферондар NK-жасушаларының ең қуатты активаторы болып есептеледі.
ИЛ-15 цитокині ИЛ-12 (оны белсенген ДЖ мен МФ түзеді) бірігіп NK-жасушаларымен жоғары мөлшерде IFN-γ түзеді. Жұқпа ошағындағы МФ және стромалды эпителиалды жасушалармен түзілетін ИЛ-1,6,18, TNF-α сияқты басқа цитокиндер NK-жасушаларымен жүзеге асатын жауапты күшейтеді.
NK-жасушаларымен түзілетін IFN-γ өз кезегінде МФ белсендіреді, олардың фагоцитарлық және микробицидтік белсенділігін жоғарылатады, қабыну алды цитокиндерінің түзілуін күшейтеді және вирусқа қарсы әсер етеді. Хемокиндер мен қабыну цитокиндерінің әсерінен лимфа түйіндеріне жинақталған NK-жасушаларымен түзілетін IFN-γ әсерінен аңқау Т-жасушаларының Тх1 бағытында дифференцациялануына ынталанады, ал Тх2 түзілуін және оның қызметтері тежеледі. Қорыта келе, NK-жасушалары иммунологиялық маңызды бірқатар цитокиндерді түзе отырып, туа біткен және адаптивті иммунды жауапты реттейді.
Белсенген NK-жасушалары TNF-α (нысана-жасушаның апоптозын шақырады), ИЛ-24 (TNF-α мен IFN-γ синтезін аутокринді ынталандырады), ИЛ-32 (ИЛ-1 тұқымдастығы, қабыну алды цитокині және TNF-α индукторы), ИЛ-13 және ИЛ-26 (ИЛ-10 тұқымдастығының мүшесі) түзеді, олар Тх1-жасушаларымен дамитын жауапты тежейтін және IgE синтезін ынталандыратын қабыну алды цитокиндері.
NK-жасушаларының нысана-жасушаларына цитотоксикалық әсері
NK-жасушалары CD8+ЦТЛ сияқты ісік жасушалары және вируспен зақымдалған жасушаларға цитотоксикалық әсер етеді.
NK-жасушаларының цитоплазмасында көптеген гранулалар бар, олардың құрамында перфорин мен грэнзимдер болады. NK-жасушаларының CD8+ЦТЛ айырмашылығы, оларда тыныштық жағдайда да цитоплазмасында секреторлық гранулар болады. Сондықтан морфологиясы бойынша NK-жасушалары үлкен гранулярлы лимфоциттер. NK-жасушалары нысана-жасушаларына тіркелгеннен кейін арнайы рецепторлары арқылы жасушаға дегрануляцияға жауапты белсену белгісі түседі. Жасушаарлық байланыс аймағында нысана-жасушаның апоптозын шақыратын перфорин және грэнзимдер бөлінеді (CD8+ЦТЛ сияқты). CD8+цитотоксикалық лимфоциттер TNF-β, ал NK-жасушалары TNF-α түзеді.
NK-жасушаларының цитокиндер әсерімен байланысы жоқ тікелей жасушалық цитотоксикалық әсері де болуы мүмкін. Ол NK-жасушаларының бетіндегі Fas-лигандасы арқылы (TNF-тің мембрана байланыстырушы түрі) Fas-рецепторларын экспрессиялайтын нысана-жасушалардың апоптозын шақыру.
NK-жасушаларымен нысана-жасушаларды тану МНС нәруыздары бойынша рестрикцияланбағанын атап өткен жөн. Сондықтан көпшілік жағдайда, бұл жасушалардың цитотоксикалық белсенділігі сингенді және аллогенді ісіктер үшін бірдей.Онымен қоса, І класс МНС нәруыздарының экспрессиясы азайған жағдайда, NK-жасушаларының белсенділігі төмендемейді.
NK-жасушаларыныі ісікке қарсы иммунитеттегң маңызы Чедиаки-Хигасси синдромы бар науқастар қатысқан тәжірибеде дәлелденген. Бұл патология кезінде NK-жасушаларының зақымдалуын шақыратын гентикалық ақау байқалыда. Сондықтан науқастарда белгілі бір түрдегі қатерлі ісіктердің даму жиілігі жоғарылайды.
Жасуша бетінде IgG-ге Fc-рецепторы бар CD56+16+ фенотипті NK-жасушалары антиденетәуелді жасушалық цитотоксикалық механимге (АТЖЦ) қатысатынын жоғарыда айтқанбыз. IgG өзінің Ғаb-фрагменті көмегімен нысана-жасуша бетіндегі антигенді детерминанттармен байланысады, ал Ғс-фрагментімен NK-жасушалары бетіндегі Ғс-рецептормен тіркеледі. Нәтижесінде Ғс-рецепторы арқылы жасушалардың дегрануляциясы ынтиланады. Жасушадан бөлінген перфорин, грэнзимдер және TNF-α антигенді бөгде жасушаларының жойылуын шақырады. Көптеген NK-жасушаларында АТЖЦ механизмді жүзеге асыру қабілеті бар екендігі көрсетілген.
Бұл механизмге адаптивті иммунитет (антиденелердің қатысуы) пен туа біткен иммунитет (NK-жасушаларының қатысуы) элементтері қатысады. АТЖЦ механизмге NK-жасушаларымен қатар туа біткен иммунитеттің басқа да жасушалары қатысуы мүмкін, мысалы, МФ, нейтрофилдер және эозинофилдер. Ғс-рецепторы арқылы белсенген жасушалар нысана-жасушалардың мембранасын зақымдайтын литикалық ферменттерді бөледі, ал МФ апоптозды шақыратын TNF-α синтездейді.
NK-жасушалары вирустармен жасушаішілк бактерияларға қарсы дамитын иммунды жайаптың ерте кезеңдеріне қатысады. Бұл жасушалардың белсенділігі зақымдалған жасушалармен және TLR арқылы белсенген МФ мен ДЖ бөлінетін IFN-α, IFN-β және ИЛ-12 көмегімен ынталанады. Вирусты жұқпа кезінде бұл цитокиндердің деңгейі жоғарылайды, одан кейін жұқпа ошағында NK-жасушаларының саны көбейеді де, үшінші тәулікте шыңына жетеді. Олар CD8+ЦТЛ түзілгенге дейін жұқпаның өршуін тоқтады. CD8+ЦТЛ мөлшері жеткілікті болғаннан кейін (7-10 тәулік), вирустың титрі жылдам төмендейді (11-12 тәулікте 0-ге түседі).
Бұл жағдай NK-жасушаларының вирустарға қарсы бірінші қатардағы қорғаныс екендігін дәлелдейді
NK-жасушаларының нысана-жасушаларды анықтайтын рецепторлары
NK-жасушалары нысана-жасушаларды аранйы жасушалық рецепторлар көмегімен анықтайды. Олардың көмегімен жасуша бетіндегі аномалияларды, мәселен, І класс МНС молекулаларының экспрессиясының төмендеуін немесе болмауын, беткей антигендердің өзгеруін, сондай-ақ жасуша зақымдалу салдарынан жасуша бетінде молекулярлық нысандардың көбеюін анықтайды.
NK-жасушаларымен нысана-жасушаларды анықтау екі түрдегі рецепторлармен жүзеге асырылады: белсену және тежегіш.
Ісік және вирустармен зақымдалған жасушаларға цитотоксикалық әсер ету NK-жасушаларының нысана-жасушалармен тікелей әрекеттесуін қажет етеді.Ол үшін NK-жасушаларда қалыпты жасушаларды қорғайтын, ал аномалды жасушаларға қарсы цитотоксикалық механизмі болуы керек. Осындай қос талапты орындау белсену және тежегіш рецепторларымен қамтамасыз етіледі.
Тежегіш рецепторлары қалыпты жасушаларда экспрессияланатын І класс МНС нәруыздарымен немесе басқа да беткей молекулалармен байланысу арқылы NK-жасушаларының цитотоксикалық әсерін тежейді.
Белсену рецепторлары, керісінше жасушалық зақымдалу әсерінен пайда болған молекулалық құрылымдармен байланысу немесе нысана-жасушалардың геномына тіркескен вирус немесе онкоген гендерімен қадағалану жолы арқылы NK-жасушаларының цитотоксикалық әсерін ынталандырады.
Адамдағы белсену және тежегіш рецепторлары иммуноглобулиндер тұқымдасытғына жатады және оларды KIR-рецепторлар (ағылшынша Killer cell-Ig-like Receptors) деп атайды. NK-жасушаларының KIR-рецепторлар туа біткен иммунитеттің паттерн-танушы рецепторларының бір түрі болып табылады. KIR-рецепторлар 19-шы жұп хромасомасына жақын орналасқан гендермен қадағаланады. Олардың құрамына 2 немесе 3 жасушасыртылық және бірнеше жасушаішілік домен кіреді. Осы домендердің көмегімен KIR-рецепторлары NK-жасушаларының цитотоксикалық белсенділігін тежеуі немесе белсендіруі мүмкін. Тышқандарда KIR-рецепторының аналогы болып лектинтәрізді рецепторлар жұмыс жасайды.
NK-жасушаларының активтенуі белсену және тежегіш рецепторларының қосылып әсер етуімен анықталады. Активация дәрежесі осы рецепторлармен қамтамасыз етілетін белсену және тежегіш белгілердің динамикалық балансы бойынша анықталады.
Тежегіш KIR-рецепторлары І класс МНС молекуларының әртүрлі полиморфты варианттарын, сонымен қатар осы тәріздес вирус нәруызларын таниды. Организмнің барлық жасушалары І класс МНс молекулаларын экспрессиялайтын болғандықтан, NK-жасушаларының цитотоксикалық әсерін тежеу, қалыпты жасушаларды зақымдалудан қорғайтын маңызды механизм болып саналады. І класс МНс молекуларының экспрессиясының төмендеуі немесе мүлдем болмауы (ісік жасушаларына, вируспен зақымдалған жасушаларға тән) тежегіш белгіні толығымен тоқтатады. Бұл кезде баланс белсену белгілеріне қарай ығысып, NK-жасушаларының цитотоксикалық әсері ынталанады.
Қорыта келе, NK-жасушаларының активация дәрежесі І класс МНС молекуларының экспрессия дәрежесіне байланысты. Әдетте, І класс МНС молекулаларын қалыпты деңгейде экспрессиялап тұған жасушалар, NK-жасушаларының цитотоксикалық ісеріне ұшырамайды.
Белсену KIR-рецепторлары тежегіш рецепторларына қарағанда өте көп. Олар зақымдалу салдарынан түзілген меншікті молекулаларды немесе вирус гені және онкогенмен қадағаланатын нәруыздарды таниды.
Жасушалық зақымдалу салдарынан пайда болатын белсену KIR-рецепторларының маңызды лигандалардың бірі – зақымдалу немесе стресс кезінде байқалатын І класс МНС молекулаларының экспрессиясының бұзылуы.
Лигандалардың басқа тобын вирус нәруыздары (мысалы, тұмау вирусының гемагглютинині), онкогендер өнімі және M. tuberculosis сияқты патогендер пептидтері құрайды. Мұндай қызметті МНС-тәріздес вирус нәруыздары да атқара алады.
NK-жасушаларын белсендіретін қосымша белгілер цитокиндермен қамтамасыз етілуі мүмкін, бірініші кезекте, IFN-α, β, TNF-α, ИЛ-12 және ИЛ-15. Вирусты жұқпа кезіндегі NK-жасушалардың белсенуіне, олардың цитоплазмасында TLR3 рецепторларының болуы да ықпал етуі мүмкін.
Белсену белілерінің ақауы кезінде NK-жасушаларының цитотоксикалық әсері төмендейді, ісіктер мен вирусты жұқпалар дамуына ықпал етеді, организмде зақымдалған жасушалар жинақталады. Тежегіш белгінің ақауы организмнің қалыпты жасушаларына қарсы NK-жасушаларының цитотоксикалық әсерінің жоғарылауына әкелуі мүмкін.
Генетикалық тәжірибелерде KIR-рецепторлар мен МНС нәруыздарының белгілі бір комбинацияда болуы түсік пен преэкламсия сияқты репродуктивті бұзылыстарға әкелетіні анықталған. Кейбір KIR-МНС комбинациясы ЖИТС және цитомегаловирус сияқты жұқпалы аурулардың өршуін тежейді. Сонымен қатар, KIR-МНС бір комбинациясы папиллома вирусының әсерінен дамитын цервикалды түтіктегі ісіктердің өсуін жылдамдатса, басқа комбинациясы, керісінше, тежейді. Қатерлі меланоманың өршуіне ықпал ететін KIR-МНС комбинациясы да анықталған.
Кейбір KIR-МНС комбинациялары мен тежегіш белгілерінің төмендеуі арасында байланысы бары анықталған. Нәтижесінде І түрдегі диабет және псориатикалық артрит сияқты аутоиммунды аурулардың даму қарқыны жоғарылайды.