Репарация үрдістеріне қатысу

Репарация үрдістері мен жаралардың жазылуында макрофагтарға аса маңызды орын бөлінеді. Бұл жасушалар жедел қабынудан бастап жараның жазылуының барлық кезеңдеріне қатысады. Олар ангиогенездің күшеюін шақырады, эндотелиалды және мезенхималды жасушалардың пролиферациясын ынталандырады және жасушасыртылық матрикстің өндірілуі мен деградациясын реттеуге қатысады.

Репарацияның ең алғашқы үрдістері кезінде макрофагтар зақымдалған тін өнімдерін эндоцитоз және лизосомды гидролазалардың деградациясы арқылы шығарады. Содан кейін макрофагтар өндіретін бейтарап протеазалардың қатысуымен жасуша сыртындағы орта жасуша детриттерінен тазартыла бастайды. Макрофагтармен өндірілетін М-КСФ басқа стимуляторлармен біріге отырып лизосомды гидролазалардың белсенділігін және бейтарап протеазалардың секрециясын шақырады.

Матрикс бөлшектерін (коллаген фрагменттер) фагоцитозға ұшырату үрдісі макрофагтармен ИЛ-1 және ПGE2 өндірілуіне себепші болады, ал ол өз кезегінде макрофагтармен коллагеназаның өндірілуін шақырады. Сондай-ақ, жаралардың құрамындағы макрофагтар нейтралды протеиназалардың тіндік тежегіші - TGF-α өндіреді.

Репарация үрдістерінің соңғы кезеңдерінде (жарақаттан 3-7 күннен кейін) белсендірілген макрофагтар эндотелиалды жасушалардың, фибробласттардың және эпидермалды жасушалардың регенерациясына, сонымен қатар жасушасыртылық матрикстің қалпына келуіне қатысады. Бірінші аптаның соңында жара грануляциялық тінмен тола бастайды, яғни капиллярлар торы бар фибробласттардың қалың өсуі байқалады. Екінші аптаның соңында коллаген фиброзының үрдісі мен жасушалық пролиферация үдей бастауы салдарынан жара толығымен жазылады.

Макрофагтар ангиогенезді ынталандыратын және грануляциялық тіннің қалыптасуы мен реэпителизациясын индукциялайтын бірнеше фактор өндіреді. Олар: фибробласттар өсуінің базисті факторы (bFGF), өсуші трансформациялаушы факторлар (TGF-α және TGF-β) және инсулин тәріздес өсуші фактор (IGF). TGF-α, TGF-β және ГМ-КСФ ангиогендік белсенділігі ең айқын цитокиндер болып табылады.

Макрофагтардың шеткері жүйкелердің регенерациясына қатысатыны да анықталған. Мәселен, алғашқы күндері зақымдалған жүйке талшықтарының фрагменттерінен тазаруы жүреді, кейіннен Шван жасушаларымен өндірілетін нервті өсіруші фактор (NGF) әсерінен жүйкенің регенерациясы байқалады. Зақымдалған шеткері жүйке өнімдерін фагоцитозға ұшыратқан жағдайда макрофагтар аполипопротеин Е өндіре бастайды. Ол репарация мен ремиелинизацияға қатысады. NGF транскрипциясының негізгі индукторлары макрофагтармен өндірілетін ИЛ-1 мен TNF-α. Протеиназалардың тіндік ингибиторларының түзілуі, ынталануы салдарынан репарация үрдістерінің теріс реттелуі де макрофагтарға тәуелді.

Дендритті жасушалар

Дендритті жасушаларды (ДЖ) алғаш рет 1868 жылы Пауль Лангерганс ашты. ДЖ морфологиялық ерекшелігіне цитоплазмалық өсінділердің (дендриттердің) болуы тән. Дендриттердің көмегімен айналасындағы патогендермен және жасушалармен байланысу алаңы біршама ұлғаяды. ДЖ негізгі қызметі - адаптивті иммунды жауапты іске қосу. Кәсіби антигентаныстырушы жасушалар бола отырып, ДЖ экзогенді антигендерді І және ІІ класс МНС нәруыздарымен кешен түрінде цитотоксикалық Т-лимфоциттерге (ЦТЛ) немесе Т-хелперлерге таныстырады.

ДЖ қабынудың дамуына ықпал ететін, соынмен қатар адаптивті иммунды жауаптың дамуын бағыттайтын (жасушалық немесе гуморалды түрдегі иммунды жауап) көптеген цитокиндерді түзеді.

ДЖ туа біткен иммунды жүйесінің басқа жасушаларымен, соның ішінде макрофагтармен салыстырғанды туа біткен және адаптивті иммунитет арасындағы байланысты қамтамасыз етеді. Олар антигенді тану және иммунды жауаптың қалыптасуы кезеңінде ЦТЛ және Т-хелперлермен әрекеттесуімен қатар Т-лимфоциттердің тимустағы дифференцировкасына, шеткері мүшелерде жүретін В-лимфоциттер клонының сұрыпталу үрдісіне, соынмен қатар реттегіш Т-лимфоцитермен әсерлесу арқылы адаптивті иммунды жауаптың реттелуіне қатысады.

ДЖ В7 костимулдаушы молекуласы (ДЖ бетінде иммуногенді түрдегі антигендерді тану кезінде Т-лимфоциттердің эффективті белсенуі үшін қажет), І немесе ІІ класс МНС молекулалары және жасушалық адгезия молекулалары үнемі экспрессияланған. Бірақта жетілмеген ДЖ бұл молекулалардың экспрессия деңгейі төмен. ДЖ бетінде аталған осы барлық молекулалардың экспрессиясын ынталандыратын бірқатар факторлар Т-лимфоциттердің де белсенділігін жоғарлатады. Дендритті жасушалардың иммуногенді потенциалының жоғары болуы осыған байланысты.

Туа біткен иммунды жүйесінің мүшесі бола отырып, ДЖ көптеген паттерн-танушы рецепторлар бар. Негізінен олар жетілмеген ДЖ экспресияланған.

Жетілмеген ДЖ Толл-тәріздес рецепторлардың барлық түрлерін және L-түрдегі лектинді рецепторларды экспрессиялайды. Олардың көмегімен микроорганизмдердің консервативті компоненттерін (ПАМҚ), зақымдалған жасушалардың фрагменттерін (соның ішінде апоптоздық фрагменттер) және модификацияланған макромолекулярлық құрылымдарды (соның ішінде стрестік жылу шок нәруыздары), яғни қауіптілікпен ассоцацияланған молекулалық құрылымдарды (ҚАМҚ) таниды. Толығырақ ІІ тарау 2-ші бөлім «Туа біткен иммунитет рецепторлары және олармен танылатын молекулалық құрылымдар» қараңыз. ДЖ бетінде фагоцитарлық рецепторлар да бар, атап айтсақ, Ғс-рецепторлар мен комплемент фрагменттеріне рецепторлар. Олар арқылы патогендер мен жасуша айналасындағы әртүрлі бөлшектердің рецептор-тәуелді фагоцитозы мен пиноцитозы ынталанады. Жетілмеген ДЖ жұқпа және қабыну ошағына қарай ДЖ бағыттайтын қабыну хемокиндері (CCR1, CCR26 CCR5) үшін де рецепторларды экспрессиялайды.

Барлық басқа ядросы бар жасушалар сияқты ДЖ-дың бетінде І класс МНС молекулалары экспрессияланған, бірақ жетілмеген ДЖ бетінде ІІ класс МНС молекулалары мен В7 костимулдаушы молекуласы төмен деңгейде экспрессияланған.

Жұқпа ошағындағы жетілмеген ДЖ ПТР көмегімен патогендерді таниды. Бұл жағдай олардың белсенуі мен одан әрі жетілуін шақырады. Осы жерде орналасқан эпителиалды жасушалар мен МФ ПТР көмегімен патогендерді тану нәтижесінде белсенеді және цитокиндерді түзе бастайды, бірінші кезекте ИЛ-1 мен TNF-. Бұл цитокиндер паракринді ДЖ әсер ете отырып, оларды қосымша белсендіреді және TLR-дан келетін белгіні жоғарылатады. Вирусты жұқпа кезінде сол тіндегі плазмацитоидты ДЖ, сонымен қатар жұқпамен зақымдалған жасушалар ДЖ белсендіретін және олардың жетілуі мен миграциясын ынталандыратын І түрдегі интерферендарды (бірінші кезекте IFN-) түзе бастайды.

Жетілменген дендритті жасушалармен қабылданатын белгілер (ПТР мен цитокиндерден түсетін барлық белгілер), олардың фагоцитарлық белсенділігін ынталандырады. Нәтижесінде патогеннің жұтылуы және оның одан әрі өңделуі мен Т-лимфоциттерге таныстырылуы қамтамаыз етіледі. Сосын фагоцитоз аяқталады, ДЖ жетілу үрдісіне көшеді, ол үрдіс жасуша бетінде екі кластағы МНС молекулаларының экспрессиясы жоғарылаумен сипатталады.

ДЖ жетілуі ПТР экспрессиясының төмендеуі және қабыну цитокиндері мен хемокиндер үшін рецепторлардың төмендеуімен жүреді, бірақ гомеостатикалық хемокиндер (CCR7) үшін рецепторлар саны жоғарылайды. Әдетте аталған рецепторлардың көмегімен ДЖ шеткері лимфоидты мүшелер мен тіндерге қарай миграциясы ынталанады және сол аймақтарда МНС нәруыздарымен біріккен антигенді пептидтерді Т-лимфоциттерге таныстырады.

ПТР көмегімен микробтар мен вирустардан қабылданған белгілер ДЖ бетінде В7 костимулдаушы молекуласының экспрессиясын жоғарылатады. Ол антигентанушы «аңқау» Т-лимфоциттердің бетіндегі CD28 молекуласымен әрекеттесу арқылы Т-лимфоциттердің белсенуі үшін қажетті костимулдаушы белгімен қамтамасыз етеді («аңқау» Т-лимфоциттер ДЖ бетіндегі антигенді пептидтерді Т-жасушалаық антигентанушы рецептордың көмегімен таныған кезде қабылдайтын арнайы белгі арқылы белсене алмайды).

Сонымен, ДЖ «аңқау» Т-лимфоциттердің белсенуін шақыру қабілеті көптеген факторлардың әсеріне байланысты. МФ мен В-лимфоциттерде МНС молекулалары мен В7 костимулдаушы молекуласын жоғары деңгейде экспрессиялайды, бірақ жұқпаның қатысуымен жетілген ДЖ бетінде В7 молекуласының саны 4-5 есе жоғары болады. Онымен қоса, олар шеткері лимфоидты мүшелердің Т-жасушалық аймақтарына жылжиды (хоуминг), нәтижесінде олардың Т-лимфоциттермен әсерелесуі жеңілдейді. Шеткері лимфоидты мүшелердегі «аңқау» Т-лимфоциттер жетілген ДЖ бетіндегі «антигенді пептид-МНС молекуласы» кешенімен байланысады, костимулдашы белгіні қабылдайды, нәтижесінде Т-лимфоциттердің қарқынды көбеюі мен диференцировкасына әкелетін үрдістер басталады.

Жетілген белсенген ДЖ эффекторлық Т-лимфоциттердің түзілуінде маңызды қызмет атқарумен қатар осы жасушалардың белгілі бір маманданған эффекторлық және миграциялық қасиеттерін қалыптастырады.

«Аңқау» Т-лимфоциттер екіншілік лимфоидты тіндерге хоуминг молекулаларының көмегімен бағытталады. Олар қаннан лимфа түйіндеріне венулалардың жоғары эндотелиінің (НЕV) маманданған эндотелиалды жасушалар арқылы түседі. Бұл үрдіс L-селектинмен, ССR7 хемокиндік рецепторымен және LFA-1 интегринімен бақыланады. LFA-1 Т-лимфоциттердің қаннан тіндерге қарай экстравазациясына әкелетін тығыз байланыс үшін қажет. L-селектин мен ССR7-дің бірге экспрессиялануы рециркуляциядағы Т-лимфоциттерге тән. Лимфа түйініне түскен «аңқау» Т-лимфоцит Т-жасушалық аймаққа бағытталады және осы жерде ССR7 арқылы осы аймақтарға бпғытталған ДЖ-мен жанасады. Т-лимфоциттер төменгі аффинді әрекеттесу көмегімен ДЖ-дың бетін, Т-лимфоциттердің бетінде экспрессияланған ICAM-3 адгезия молекуласының әрекеттесуін және ДЖ бетіндегі CLR-ды, сонымен қатар CD2 тұқымдастығындағы молекулаларды сканерлейді (көшірме жасайды). Сканерлеу өте жылдам жүреді және ол әртүрлі арнайылықтағы 100 000 жуық жасушалардың ішінде белгілі бір антигенге арнайылығы бар тек бір Т-лимфоциттің белсенуін қамтамасыз ететіндей тиімді олуы қажет.

«Аңқау» Т-лимфоциттердің белсенуі олардың олардың беткей сипаттамаларының өзгеруімен жүретін көбеюіне алып келеді. «Аңқау» Т-лимфоциттердің ДЖ бетіндегі «пептид- МНС молекуласы» кешені жолымен белсену үрдісін таныстыру деп атайды. Таныстырылу кезінде белсенген жасушалардың миграциясын, басқа жасушалармен әрекеттесуін, цитокиндерге жауабы арқылы пролиферация мен дифференцировка үрдістерін реттейтін және олардың сақталып қалуын қамтамасыз ететін беткей молекулалар құрамы рет-ретімен өзгеріп отырады.

Экзоантигендерді ЦТЛ мен Т-хелперлерге таныстыру қызметінен басқа ДЖ иммунологиялық төзімділік механизмдерінде де маңызды қызмет атқарады. Толығырақ ІІІ бөлім 6-шы тарау «Иммунологиялық төзімділік» қараңыз.

Біріншіден, ДЖ тимустағы Т-лимфоциттердің жетілуіндегі теріс сұрыпталу үрдісіне қатысады. Мұнда ДЖ организмнің меншікті пептидтерін МНС нәруыздарымен біріккен кешен түрінде таныстырады. Сондықтан аутореактивті Т-лимфоциттер клондарының апоптозына қатыса отырып орталық Т-жасушылық төзімділіктің қалыптасуында маңызды қызмет атқарады.

Екіншіден, ДЖ қабыну алды медиаторларын түзе отырып, бірінші кезекте, аңқау Т-лимфоциттерге антигенді таныстыру кезінде ИЛ-6 түзе отырып, Т-жасушалық адаптивті жауаптың қуатты тежегіші болып табылатын және шеткері төзімділік механизмдерінде маңызды қызмет атқаратын реттегіш Т-лимфоциттердің (Трет) белсенділігін тежейді.

Жұқпалы үрдістер кезінде тіндерде ДЖ жетіледі және костимулдаушы молкулаларды (В7) жоғары деңгейде экспрессиялайды. Онымен қоса, олар меншікті апоптоз жасуша фрагменттерін жұта отырып, тұрақты түрде меншікті антигенді пептидтердің өңделуі мен таныстырылуын жүзеге асырады. Бұл кезде В7 молекуласының экспрессиясы жоғарламайды, сонымен қатар цитокиндердің түзілуі де жоғарламайды. Вирусты жұқпа, меншікті антигенді пептидтерді таныстырып тұрған ДЖ бетінде В7 молекуласының санын күрт жоғарлатады. Бұл ДЖ бетінде «пептид-МНС молекула» кешені бар, пептидтің құрамында жұқпалы агентпен қатар меншікті молекула фрагменттері кездеседі. Рециркуляциядағы аңқау аутореактивті Т-лимфоциттер ДЖ бетіндегі организмнің меншікті пептидтерін тануы мүмкін, нәтижесінде олардың пролиферациясы ынталанады және олар эффекторлы жасушаларға дифференцияланады.

Қалыпты жағдайда (жұқпа болмаған жағдайда) мұндай белсену жаңа түзілген аутореактивті Т-лимфоциттердің ДЖ-мен толерогенді әрекеттесу арқылы тежеледі. Бұл ДЖ тіндерден лимфа түйіндеріне миграцияланады және «пептид-МНС молекула» кешенін таныстарады, бірақ Т-лимфоциттердің жетілуін қамтамасыз ететін костимуляция деңгейі төмен болады және цитокиндерді түзбейді. Осылайша ДЖ жаңа түзілген аутореактивті Т-лимфоциттердің абортивті белсенуін индукциялайды. Бұл үрдіс кезінде қысқа мерзімді пролиферация Т-жасушалардың санының төмендеуіне жылдам ауысады. Аутореактивті Т-лимфоциттердің біраз мөлшері сақталып қалады, бірақ олар келесі белсенуге рефактерлі деп саналады. Аутореактивті Т-хелперлердің жойылуысалдарынан аутореактивті В-лимфоциттер де жойылады, нәтижесінде аутоантиденелердің түзілмейді. Осы жағдайдың сақталуы (анергия) антиген персистенциясын талап етеді, себебі «меншікті пептид-МНС молекула» кешенінің үнемі болуы арқылы ғана жүзеге асады. Осындай жауап бермеу жағдайдың индукциясы шеткері төзімділіктің маңызды механизмі болып саналады.

Егер жұқпа болмаған кезде жетілген ДЖ аутореактивті аңқау Т-лимфоциттердің әрекеттесуі абортивті белсенуі үшін жеткіліксіз болса, жұқпа болған кезде жетілген ДЖ әрекеттесуі аутореактивті аңқау Т-лимфоциттердің толық белсенуін қамтамасыз етеді, себебі олар арнайы белгімен қатар (Т-жасушалық рецептордан қабылдайды), коситмулдаушы белгіні (В7) де қабылдайды. Нәтижесінде шеткері төзімділік механизмдері бұзылады және аутореактивті Т-лимфоциттердің пролиферациясы мен олардың эффекторлы жасушаларға дифференцировкасы ынталанады, бұл жағдай аутоиммунды үрдістердің дамуына алып келеді.

Активацияны шақырған патогеннің табиғатына байланысты, дендритті жасушалар қажетті түрдегі адаптивті иммунды жауаптың индукциясында маңызды қызмет атқарады.

ПТР көмегімен цитокиндер мен микроорганизмдерден қабылдаған белгілерді ассимиляциялау арқылы, ДЖ дифференцацияланып жатқан Т-лимфоциттерге патогеннің табиғаты жайлы ақпаратты бере алады. Осылайша, ДЖ дәл осы типтегі патогенмен күресуге қажетті Т-лимфоциттердің субпопуляциясын ынталандыруда маңызды қызмет атқарады.

ПТР арқылы белсенген тіндегі патогендер, дендритті жасушалармен цитокиндердің жергілікті түзілуіне әкеледі (ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-6 және басқа), нәтижесінде аңқау CD4⁺T-жасушалардың белсенуі байқалады. Тіндерде басқа жасушалармен түзілетін цитокиндер, мәселен, IFN-γ, TGF-β, ИЛ-25 Т-хелперлердің әртүрлі субпопуляциясының дифференцировкасы мен экспансиясына ықпал етуі мүмкін.

IFN-γ және патогендердің TLR-мен байланысуы дендритті жасушалармен ИЛ-12 бөлінуіне себепші болады. ДЖ бөлінген ИЛ-12, өз кезегінде, аңқау Т-хелперлерде IFN-γ генінің экспрессиясын шақырады, сонымен қоса, ИЛ-4 түзілуін бақылайтын гендердің экспрессиясын тежейді. Нәтижесінде Тх2 субпопуляциясы бағытындағы дифференцировка тежеледі, ал Тх1-дің дифференцировкасы ынталанады.

Активтенген ДЖ костимулдаушы ICOSL молекуласы активтенген аңқау Т-хелперлердегі ICOSL-рецепторларымен байланысқаннан кейін, оларда ИЛ-4 генінің транскрипция факторының индукциясын шақыра отырып, оның оптималды экспрессиясына ықпал етеді. Сонымен бірге, IFN-γ және Тх1-ге тән басқа да цитокиндер мен рецепторлар үшін гендер экспрессиясы тежеледі. Қорыта келе, дендритті жасушалардың аңқау Т-хелперлермен осылайша әрекеттесуі олардың Тх2 субпопуляциясы бағытында дифференцициялануына ықпал етеді.

ДЖ иммунды жауаптақа қатысуы туа біткен және адаптивті иммунитет арасындағы қарым-қатынасты қамтамасыз етумен шектелмейді. Олар патогендерден қорғанудың туа біткен механизмдеріне тікелей қатысады.

ДЖ оттегінің белсенді түрлерін және азот тотығын, сонымен қатар антимикробты пептитерді түзеді. Макрофагтар сияқты дендритті джасушалар да микробтарға бактерицидтік әсер ете алады.

ДЖ субпопуляцияларының бір түрі – плазмацитоидты ДЖ вирустарға қарсы белсенділігі өте қуатты. Бұл жасушалар зақымдалған тіндердегі вирустардың репликациясын тежейтін I түрдегі интерферондарды түзеді.

ДЖ басқа субпопуляциялары патогендерді танығаннан кейін бірқатар цитокиндерді (ИЛ-1, ИЛ-12, ИЛ-6, TNF-α) түзеді, олар туа біткен иммунды жауаптың құрамдасы - қабынудың қуатты индукторлары болып табылады.