Макрофагтардың адаптивті иммунды жауаптағы эффекторлық қызметі

Макрофагтардың эффекторлық серпілістерге қатысатыны жоғары сезімталдықтың баяу түрінің серпілістерінде көрнекті көрсетілген. Бұл кезде инфильтраттарда, негізінен, моноциттер кездеседі, яғни олардың адаптивті жасушалық иммунитет серпілістеріне (фагоцитарлық түрдегі жауап) тікелей қатысатындығын дәлелдейді. Макрофагтар эффекторлық жасуша қызметін плазмалық мембранасындағы рецепторлық аппараттың болуы және бірқатар цитокиндер мен биологиялық белсенді заттарды өндіру мен бөлуі арқасында атқарады. Моноциттер мен макрофагтадың цитотоксикалық әсері, көпшілік жағдайда, нысана жасушамен тікелей байланысуы кезінде бөлінетін лизосомды ферменттердің, сонымен қатар басқа цитокиндердің көмегімен жүзеге асады.

Осындай қасиетіне байланысты макрофагтар ісіктерге қарсы иммунитетте маңызды қызмет атқарады. Интактты жануарлардың қалыпты макрофагтары ісік жасушаларына арнайы цитотоксикалық әсер ете алмайды. Ол эффект ісіктасымалдаушы макрофагтардың әртүрлі иммундық және иммундық емес факторлардың әсерінен белсенуі нәтижесінде пайда болады. Нәтижесінде лизосомды белсенділік, фагоцитоз бен адгезивті қабілеттілік жоғарылайды. Аталған цитотоксикалық эффект арнайы, себебі ісіктасымалдаушы макрофагтар қалыпты және эмбрионалды жасушаларға цитотоксикалық әсер етпейді. Макрофагтар ісік жасушаларын тек қана тікелей жанасу кезінде жояды, дәлірек болсақ, ісік жасушаларының тікелей деструкциясы мен лизисі фагоцитоз арқылы емес, лизосомды ферменттер және цитокиндерге тәуелді цитотоксикалық арқылы жүзеге асады. Ісіктасымалдаушы макрофагтардың цитотоксикалық әсері иммунологиялық жағынан қатаң түрде арнайы және макрофагтардың осы цитотоксикалық әсер ету күші CD8⁺ цитотоксикалық Т-киллерлерге қарағанда жоғары болып келеді.

Макрофагтардың ісіктерге қарсы цитотоксикалық әсері нәтижесінде ісік антигенін Т-лимфоциттер (Тх1) арнайы «таниды». Белсендірілген Тх1-жасушалары макрофагқаруландырушы факторды (МАҒ) бөлу арқылы макрофагтарды белсендіреді. Белсендірілген макрофагтар өз кезегінде TNF-α және IFN-α бөле бастайды. TNF-α апоптоз арқылы ісік жасушаларын жойса, IFN-α олардың пролиферациясын тежейді. Аталған цитокиндер осылайша вируспен зақымдалған жасушалардың апоптозын шақырады және вирустардың репликациясын тежейді.

Белсендірілген Тх1 IFN-γ көмегімен макрофагтардың бірқатар қызметтерін ынталандырады, нәтижесінде туберкулездің, лепраның, бруцеллездің, уреаплазманың қоздырғыштары сияқты бірқатар жасушаішілік патогендерден қорғану жүзеге асады. Мұндай қорғаныста басты қызметті туа біткен механизмдер атқарады: фагоцитоз, жасушаішілік бактерицидтілік, қабыну алды цитокиндерінің түзілуі. Адаптивті иммунды жауаптың фагоцитарлық түрі толығырақ III бөлімнің 5-ші тарауында қарастырылған.

Иммунды жауапты реттеу

Қан моноциттері мен резидентті тіндік макрофагтар антигендерді тану қызметінен (антигенді тану үрдісінің өзі адаптивті иммунды жауаптың ерекшелігі мен қарқындылығын реттейтін фактор болып есептеледі) басқа Т- және В-лимфоциттердің белгілі бәр субпопуляцияларының дифференцировкасына, пролиферациясына және функционалдық белсенділігіне әсер ететін бірқатар факторларды өндіреді.

Макрофагтармен түзілетін бірқатар цитокиндер иммунологиялық серпілістердің ағымына ынталандырушы әсер етеді. Мысалы, ИЛ-1 мен ИЛ-6 Т-лимфоциттердің түзілуі мен дифференцировкасына ықпал етеді, сонымен қатар олардың әртүрлі антигендер мен митогендердің әсеріне сезімталдығын жоғарылатады. Антигенді және митогенді стимуляция кезінде макрофагтар NK-жасушалары мен Тх1-жасушаларының белсенділігін жоғарылататын ИЛ-12 өндіреді және бөледі. Бұл цитокиндер Т-тәуелді антигендерге қарсы антидене өндірілуінің индукциясына қатысады.

Лимфоциттерге ынталандырушы әсерді макрофагтар басқа монокиндердің көмегімен де жүзеге асыра алады, бірақ ол үшін тікелей жасушааралық қарым-қатынаста болу керек. Әсіресе бұл жағдай тимустағы антигентәуелсіз дифференцировка үрдісі кезінде байқалады. Т-лимфоциттер макрофагтардың бетінде өзіндік «шоқ» түзеді және олардың бетімен баяу жылжиды (мұндай байланыс уақыты 20 минуттан 5 сағатқа дейін созылады, ал антигентәуелді дифференцировка кезіндегі антигенді тану үрдісі шамамен 24-72 сағат болуы мүмкін).

Осылайша макрофагтармен сүйек кемігіндегі В-лимфоциттерде де әрекеттесуі мүмкін. Лимфоциттердің макрофагтармен осылайша әрекеттесуі олардың жетілуі мен дифференцировкасы үшін қажетті кезең болуы мүмкін.

Екінші жағынан, макрофагтар иммунологиялық серпілістер мен жасушалық пролиферация үрдістерін басатын цитокиндерді өндіреді. Фагоцитоз кезінде макрофагтармен бөлінетін ИЛ-12 Тх2 дифференцировкасын тежейді, нәтижесінде аталған жасушалардың барлық қызметтері тежеледі. Сонымен қатар, ИЛ-12 NK-жасушаларымен IFN-γ өндірілуін ынталандырады. Аталған жасушалармен өндірілген IFN-γ макрофагтармен ИЛ-12 өндірілуін белсендіреді. Осылайша позитивті кері байланыс қамтамасыз етіледі, яғни ИЛ-12 IFN-γ өнімін ынталандырса, ол өз кезегінде макрофагтарды қуатты түрде белсендіру арқылы олармен ИЛ-12 өндірілуін белсендіреді.

Макрофагтармен өндірілетін цитокиндер Т- және В-лимфоциттердің көптеген қызметтерін реттейді. Ал макрофагтардың қызметі, өз кезегінде басқа иммунды хабарлы жасушалармен өндірілетін бірқатар цитокиндермен реттеледі. Олардың ішінде маңызды рөлді IFN-γ атқарады.

IFN-γ моноцит/макрофагтарда І және ІІ класс МНС антигендерінің экспрессиясын жоғарылатады. Нәтижесінде антигендердің таныстырылуы біршама жоғарылайды. IFN-γ макрофагтармен ИЛ-12 өндірілуін ынталандырумен қатар В7 костимулдаушы молекуласының экспрессиясын және TNF-α өндірілуін шақырады.

IFN-γ интерлейкин-12 синергист болып келеді, ол Тх1 дифференцировкасы ынталанған кезде костимулдаушы белгімен қамтамасыз етеді және «аңқау» Т-лимфоциттердің ИЛ-12-нің ынталандырушы әсеріне сезімталдығын жоғарлатады.

IFN- мен MAF макрофагтардағы лизосомды ферменттердің белсенділігін жоғарылатады және олардың сыртқы ортаға бөлінуін күшейтеді, сонымен қатар макрофагтардың цитотоксикалық қабілетін күшейте отырып, олардың пролиферациясына әсер етеді.

Барлық қызметтерінің ішінде IFN-γ ең маңызды әсері – макрофагтардың эффекторлық қызметін белсендіру, яғни олардың микробицидтілігін, вирустарға қарсы белсенділігін, ісіктерге қарсы цитотоксикалық әсерін, ІІ класс МНС антигендері мен FcγRI экспрессиясын, супероксидті және нитроксидті радикалдардың өнімін және бірқатар цитокиндер мен хемокиндердің (IFN-β, ИЛ-1, TNF-α, ИЛ-12) өндірілуін жоғарылату.

Қабынуға қарсы цитокин - ИЛ-10 макрофагтардың барлық қасиеттері мен қызметтерін тежейтін альтернативті реттегіш цитокин қатарына жатады. Ол IFN-γ әсерінен ынталанатын макрофагтардың барлық қасиеттері мен қызметтерін тежейді. ИЛ-10 моноциттер мен макрофагтар және белсендірілген Тх2 жасушалары өндіреді. Бұл цитокин ИЛ-12 өндірілуінің физиологиялық антогонисті мен тежегіші және IFN-γ өндірілуін тежей отырып Тх1 жасушаларымен жүзеге асатын иммундық жауапты түгелдей тежейді.

ИЛ-10 макрофатар бөлетін барлық қабыну алды цитокиндерінің (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 және TNF-α) өндірілуін тежейді, сондай-ақ NK-жасушаларында TNF-α мен ИЛ-12 үшін рецепторларының экспрессиясын тежейді. ИЛ-10-ның макрофагтармен ИЛ-1, ИЛ-6 мен TNF-α өндірілуін және тотығу жарылысын тежеу қабілеті, оның ИЛ-12 өнімін тежеу қабілетімен байланысты. Сонымен қатар, ИЛ-10 Т-лимфоциттермен IFN-γ өндірілуін тежей отырып АТЖ мембранасында В7 костимулдаушы молекулалардың экспрессиясын төмендетеді.

Макрофагтардың өздері ИЛ-10 өндіру қабілеттілігі бар екендігі аса көңіл аударады. Әдетте макрофагтар цитокиндерді белгілі бір тәртіп бойынша өндіреді және бөледі: алдымен қабыну алды цитокиндері, соның ішінде ИЛ-12, ал содан кейін ғана ИЛ-10 мен TGF-β өндіре бастайды және оның мөлшері төмендеу болады. Қалыпты жағдайда ИЛ-10 мен TGF-β макрофагтардың қатысуымен жүретін қабынулық жауаптың реттелуін қамтамасыз етеді және патоген жойылғаннан кейін оның аяқталуына себепші болады. Бірақ кейбір жағдайларда ИЛ-10 мен TGF-β өнімі кенеттен күрт күшеюі мүмкін. Мәселен, иммундық кешендер макрофагтарға осылайша әсер етуі мүмкін. Бұл кезде ИЛ-10 шамадан көп түзілуі жұқпаларға қарсы қорғаныстың төмендеуіне және де созылмалы жұқпалардың дамуына себепші болады.

Сенсибилизацияланған ағзаның Т-лимфоциттері арнайы антиген немесе митоген болған жағдайда макрофагтардың миграциясын тежейтін факторды (МТФ) өндіре алады. Оның әсері – макрофагтардың мембранасындағы аденилатциклаза ферментті жүйесін белсендіру, нәтижесінде жасушаның қозғалысы тежеледі. Макрофагтардың миграциясының тежелуі олардың жұқпа мен қабыну ошағында жинақталуына және эффекторлық қызметін жүзеге асуына ықпал етеді.

Қорыта келгенде, туа біткен және адаптивті құрастырушылардан тұратын иммунды жауап үрдісі кезінде Т- және В-лимфоциттердің әртүрлі субпопуляциялары мен макрофагтар және басқа жасушалары арасында күрделі қарым-қатынас байқалады. Ол тікелей әсерлесу арқылы, сондай-ақ көптеген гуморалды факторлардың өндірілуі арқылы жүзеге асады.