Макрофагтардың секреторлық қызметі

Моноциттер/макрофагтар белсенді секреторлы жасушалар. Олар 100-ден артық әртүрлі молекулаларды өндіруге және бөлуге қабілеті бар. Олардың көпшілігі индуцибелді, кейбір қосылыстар ғана (өсу факторлары, лизоцим) үнемі түзіледі және өндіріледі.

Моноциттер мен макрофагтар өндіретін барлық өнімдерді келесі топтарға бөлуге болады:

• Арнайы емес жұқпаға қарсы қорғаныс факторлары (пероксидаза, оттегінің белсенді түрлері, азот тотығы, антимикробты пептидтер (дефенсиндер мен кателициндер), лактоферрин, лизоцим және интерферон;

• Жасушасыртылық нәруыздар үшін белсенді ферменттер. Оларға коллагеназа, эластаза, плазминоген активаторы және лизосомды ферменттер (қышқыл гидролазалар) жатады. Бұл өнімдер лимфокиндер, иммунды кешендер, микроб қабырғасының компоненттері және басқа да бірқатар стимулдардың әсерінен белсенеді;

• Әртүрлі физиологиялық үрдістердің, бірінші кезекте қабынудың медиаторлары мен модуляторы болып келетін биологиялық белсенді заттар: простогландиндер, лейкотриендер және циклдық нуклеотидтер. Сонымен қатар, олар бірқатар гормондарды түзу (АКТГ, СТГ, β-эндорфиндер) арқылы организмнің нейроэндокринді реттелуіне қатысады;

• Иммундық серпілістерді белсендіретін және реттейтін заттар.

Бұл топқа ИЛ-1 (ИЛ-1RA), ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, TNF-α, ГМ-КСФ, М-КСФ, Г-КСФ, ФУМ, IFN-α және IFN-β. Сонымен қатар, олар супрессорлық цитокиндерді (ИЛ-10, TGF-β), қабыну цитокиндерінің басым көпшілігін (ИЛ-8, RANTES және т.б.) және макрофагалды қабыну және хемотаксис нәруыздарын (CCL3, CCL4, CCL2, CCL7 және т.б.) синтездейді. Сондай-ақ макрофагтар комплемент жүйесі мен пропердин жүйесінің нәруыздарын өндіреді.

Макрофагтар аутокринді реттелуді және басқа да жасушалар пролиферациясының реттелуін (фибробласттардың өсу факторы, қан тамырларның өсу факторы) қамтамасыз ететін өсу факторларын өндіреді және бөледі. Макрофагтардың өнімдері қан тамырларының эндотелиіне лейкоциттердің адгезиясын және олардың трансэндотелиалды миграциясын қамтамасыз етеді (TNF-α, ИЛ-8 және басқалары).

Қабыну алды цитокиндеріне жауап ретінде ГМ-КСФ өндіретін жасушалардың қатарына макрофагтар да кіреді. ГМ-КСФ өсу факторы қызметінен басқа бірқатар иммундық реттегіш қызметтер атқарады: макрофагтар мен нейтрофилдердің фагоцитозын және антиденеге тәуелді жасушалық цитотоксикалық механизмді күшейтеді, моноциттермен қабыну алды цитокиндері (ИЛ-1 мен TNF-α) өндірілуі мен бөлінуін шақырады. Сонымен қатар, Тол-тәріздес рецепторлар және TNF-α немесе IFN-γ арналған цитокиндік рецепторлар арқылы липополиқанттармен ынталандыруға жауап ретінде моноцит/макрофагтар нейтрофил-арнайы гемопоэтин болып табылатын Г-КСФ өндіреді.

Макрофагтардың туа біткен иммунды жауапқа қатысуы

Моноциттер/макрофагтар туа біткен иммунды жүйесінің маңызды эффекторлық жасушалары болып табылады. Оларда көптеген беткей және жасушаішілік паттерн-танушы рецепторлары бар. ПТР көмегімен жұқпалы қоздырғыштардың ПАМҚ және организмнің зақымдалған және бұзылған жасушалардың ҚАМҚ, сондай-ақ әртүрлі аурулар салдарынан патологиялық өзгерген жасушалар мен тіндердің молекулалық құрылымдарын таниды. Алайда, бұл жасушалардың туа біткен жұқпаға қарсы иммунитетке қатысуы маңызды рөл атқарады. Патогендер организмге енгенде бірқатар жасушалардың және гуморалды механизмдердің қатысуымен туа біткен иммунды қорғаныстың кешенді эффекторлық механизмі – қабыну дамиды. Мұнда басты қызметтердің бірін моноциттер мен тіндік макрофагтар атқарады. Қабынулық жауап жұқпа енгеннен кейін немесе тіндер зақымдалғаннан кейін бірден дамиды. Ол зақымдалған аймақты шектеуге және организмге енген қоздырғышты жоюға бағытталған ерте қорғанысты қамтамасыз етеді.Бұл қорғаныстық серпілістің дамуында нейтрофилдер маңызды қазмет атқарады. Олар бірқатар стимулдарды (патогендерді ПТР көмегімен тану, хемокиндердің әсері, қан тамырларының адгезия қасиеттерінің және өткізгіштігінің жоғарылауы) қабылдайды, қан тамырларынан бірінші болып бірнеше сағаттың ішінде қабыну ошағында жинақталады. Мұнда нейтрофилдер патогендерді фагоцитозға ұшыратады және қабынудың дамуын қамтамасыз ететін медиаторларды түзеді. Медиаторлардың ішінде макрофагтардың қабынулық нәруыздары (МІР-12 және МІР-1β) және моноциттердің қабыну ошағына хемотаксисін шақыратын басқа да хемоаттрактанттарды түзеді. Зақымдалған тіндердің эпителий және қан тамырларының эндотелий жасушалары моноциттердің серпіліс ошағына миграциясын ынталандыратын бірқатар хемокиндерді түзеді.

Белсенген CD14⁺⁺CD16^- моноциттер серпіліс ошағына қабыну басталғаннан кейін 5-96 сағат аралығында түседі. Бірқатар стимулдеушілердің әсерінен (TNF-, IFN-γ және басқа да цитокиндердің әсері, патогендердің беткей Толл-тәріздес рецепторлардың және басқа да рецепторларыдың көмегімен танылуы) моноциттер қабынулық тіндік макрофагтарға диффенренциацияланады (қабыну және некроз ошақтарының макрофагтары). Белсенген макрофагтардың фагоцитаралық белсенділігі және қабынудың дамуына ықпал ететін бірқатар медиаторлар мен цитокиндерді түзу қабілеті жоғары болады.

Қабыну макрофагтары үш маңызды цитокинді түзеді (ИЛ-1, ИЛ-6 және TNF-a), олар жедел қабынудың көптеген жергілікті және жүйелік көріністерінің дамуына себепші болады. Барлық үш цитокин қан тамырларының өткізгіштігін жоғарылата отрырып жергілікті әсер етеді. TNF-a мен ИЛ-1 тамыр эндотелий жасушаларында адгезия молекулаларының экспрессиясын жоғарылатады: нейтрофилдердің бетіндегі адгезия молекулаларымен таңдамалы байланысатын Е-селектиндер, сонымен қатар лимфоциттер мен моноциттердің бетіндегі интегриндермен байланысатын ICAM мен VCAM. Циркуляциядағы нейтрофилдер, моноциттер мен лимфоциттер аталған адгезия молекулаларын қан тамырларының қабырғасында таниды, оларға жабысады, сосын қан тамырының қабырғасы арқылы өтіп, қабынған тіндерге қарай жылжиды.

ИЛ-1 мен TNF-a макрофагтар мен эндотелий жасушаларына әсер ету арқылы олармен хемокиндердің синтезін шақырады, олар өз кезегінде нейтрофилдер мен моноциттердің қосымша санының тіндерге экстравазациясын ынталандырады.

Онымен қоса, IFN- мен TNF-a қабыну макрофагтарын белсендіре отырып, олардың фагоцитарлық белсенділігн және тіндерге литикалық ферменттердің бөлінуін жоғарылатады.

Жергілікті жедел қабыну адаптивті иммунды жүйенің айқын қатысуынсыз өтуі мүмкін. Бірақ, қабыну ошағындағы макрофагтармен және басқа да туа біткен иммунитет жасушалармен түзілген цитокиндер қабынған эндотелиге лимфоциттердің адгезиясын ынталандырады. Бұл жағдай серпіліс ошағына нейтрофилдер, моноциттер эозинофилдер, базофилдер және мес жасушаларымен қоса лимфоциттердің де қосымша түсуіне әкеледі. Қабыну ошағына түскен туа біткен иммунитет жасушалары бірінші кезекте, патогендерді жоюға қатысады және қабыну нәтижесінде зақымдалған тіндердің қалпына келуін ынталандырады.

Жұқпамен зақымдалған тінге түскен лимфоциттер резидентті макрофагтармен және дендритті жасушалармен байланысады, олардың бетінде презентацияланған патогендердің антигенді детерминанталарын таниды. АТЖ-мен түзілген цитокиндердің әсерінен лимфоциттердің белсенуі мен дифференцировкасы басталады, ол адаптивті иммунды жауаптың дамуына ықпал етеді.

Жедел жергілікті қабынудың ұзақтығы мен қарқындылығы қатаң бақылауда болуы керек, себебі бір жағынан патогендердің жойылуы тиімді болуы керек, екінші жағынан тіндердің зақымдалуы шектелген болуы тиіс, әрі жазылып кетуге қажетті регенерация үрдістерін ынталандыру керек. Қабынулық жауапты шектеуде TGF-β маңызды қызмет атқаратыны көрсетілген. Макрофагтармен түзілетін бұл цитокин де фибробалсттардың жинақталуы мен пролиферациясына, сонымен қатар тіндердің қалпына келуіне қажетті жасушасыртылық матрикстың қалыптасуына ықпал етеді. Макрофагтармен түзілетін ИЛ-10 қабыну алды цитокиндердің синтезін аутокринді тежейді, нәтижесінде олардың белсенділігі мен қабынулық жауапты аяқтау шектеледі.

Жергілікті қабынулық жауап жүйелік қабынулық жауаппен бірге жүреді, оны жедел кезең жауабы деп аталады. Оған қызбаның дамуы, АКТГ мен кортикостериодтер сияқты «стресс» гормондарының түзілуі, лейкоциттердің түзілуінің (лейкоцитоз) жоғарылауы және жедел кезең нәруыздарының жоғары мөлшерде түзілуі тән. Макрофагтармен түзілетін қабыну алды цитокиндері (ИЛ-1, ИЛ-6 және TNF-a) қан арқылы гипоталамустағы термореттегіш орталыққа әсер ету арқылы температураның жоғарлауын шақырады. Бұл жағдай көптеген патогендердің көбеюін тежейді. Жедел қабынулық жауап басталғаннан кейін 12-24 сағат аралығында аталған цитокиндердің деңгейі жоғарылайды. Ол бауырда жедел кезең нәруыздарының, бірінші кезекте, С-реактивті нәруыз, сарысулық амилоид А және фибриноген түзілуін ынталандырады.

TNF-a қан тамырларының эндотелий жасушаларына және макрофагтарға әсер ете отырып колония белсендіруші факторлардың (ГМ-КСФ, М-КСФ, Г-КСФ) түзілуіне ықпал етеді. Бұл факторлар гемопоэзді ынталандырады, нәтижесінде жұқпамен күресуге қажетті лейкоциттер саны жоғарылайды.

Моноциттер мен макрофагтар барлық интерферендар ішінде вирусқа қарсы белсенділігі жоғары IFN- -да синтездейді. Осы цитокиннің көмегімен туа біткен вирусқа қарсы қорғанысты қамтамасыз етеді. IFN--ның иммунды реттегіш қызметі де бар, атап айтсақ, ол макрофагтар мен лимфоциттердің кейбір субпопуляциясын белсендіреді.