Толл-тәріздес рецепторлардың организм жасушаларымен экспрессиясы

Сүтқоректі организмдердің көпшілік жасушаларында TLR экспрессияланғаны анықталған. Бірақ, туа біткен және адаптивті иммунды жауаптың іске қосылуы мен дамуы үшін, туа біткен иммунды жүйенің жасушалары – моноциттер/макрофагтарда, дендритті жасушаларда, нейтрофилдерда, мес жасушаларында, NK-жасушаларда, организмге патогендер енгенде оларға қарсы бірінші тосқауылды қалыптастыратын шырышты қабаттардың эпителий жасушаларында, сонымен қатар, қан тамырының эндотелий жасушаларында TLR экспрессияланауы өте маңызды қызметті атқарады. 8-ші кестеде туа біткен және адаптивті иммунды жүйесінің негізгі жасушалары экспрессиялайтын әртүрлі TLR көрсетілген.

8-ші кесте. Туа біткен және адаптивті иммунитет жасушалары экспрессиялайтын Толл-тәріздес рецепторлар

Жасушалар түрі	TLR
	TLR1	TLR2	TLR3	TLR4	TLR5	TLR6	TLR7	TLR8	TLR9	TLR10
Моноцит-тер/макро-фагтар	+	+	-	+	+	+	-	+	+	-
Дендритті жасушалар	+	+	+	+	+	-	+	-	+	+
Нейтрофил-дер	+	+	-	+	-	-	-	-	+	-
Мес жасуша-лары	+	+	+	+	-	+	-	-	+	-
NK- жасуша-лары	+	-	+	-	+	+	-	+	-	-
Шырышты қабаттардың эпителий және қан тамырлары-ның эндотелий жасуша-лары	+	+	-	+	+	-	-	-	-	-
В-лимфоцит-тер	+	-	-	-	-	++	+	-	+	+
Т-лимфоцит-тер	+	-	-	-	+	-	-	+	-	-

Белсену белгілерінің tlr-дан жасуша ядросына жасушаішілік берілуінің негізгі кезеңдері (белгілік трансдукция)

• Бірінші кезең – лиганданың сәйкес TLR-мен байланысуы нәтижесінде белгінің пайда болуы, көбеюі. Содан кейін

• Белгінің әсерінен жасуша ішінде осы белгіні тасымалдау жолын жүзеге асыратын компоненттер тобы түзіледі. Бұл компоненттер тобының негізгі элементі – адапторлы нәруыздар (MyD88 және TRIF сияқты нәруыздар), олар TLR-дың жасушаішілік доменімен байланыса отырып (кем дегенде біреуімен) белгінің цитоплазмаға өтуін қамтамасыз етеді. Нәтижесінде

• Жасуша ішінде «екіншілік мессенджерлер» - жасушаның басқа аймақтарына орналасып және сол аймақтарда екіншілік өзгерістердің дамуына әкелетін молекулалар түзіледі.

• Содан кейін белгілік трансдукцияның басты ферменттері – протеинкиназа мен протеинфосфотаза белсенеді. Киназалар белгілік трансдукцияға қатысатын нәруыздардың (тирозин, серин, треонин) құрамына кіретін аминқышқылды қалдықтардың фосфорлануын катализдейді. Фосфотазалар киназаның әсерін тоқтатын дефосфорлануды катализдейді. Келесі кезеңде

• Бірқатар ферменттердің көмегімен белгі көбейеді (амплификация). Белгілік трансдукция жолына кіретін ферменттер (IRAK-киназлар мен MAP-киназалар сияқтылар) біріншілік белсенуден кейін жүретін көптеген серпілістерді катализдейді, нәтижесінде белгілік трансдукция жолының келесі компонентінің көптеген молекулалары түзіледі. Бұл жағдай белгінің цитоплазмаға тасымалдануының әрбір кезеңінде күшеюіне (көбеюіне) себеп болады.

• Белгілік трансдукцияның соңғы кезеңінде транскрипцияның ядролық факторы - NFκB және интерферондардың реттегіш факторы - IRF сияқты көптеген эффекторлық молекулалар түзіледі. NFκB - қабыну алды цитокиндерінің түзілуін бақылайтын гендердің транскрипциясын ынталандырады, ал IRF - IFN-β түзіліун қадағалайды.

TLR арқылы белсенетін үрдістер. Жоғарыда айтылғандай, TLR бактериалдық және вирустық ПАМҚ таниды, сондықтан солар арқылы бактерияларға қарсы және вирустарға қарсы туа біткен иммунды жауап белсенеді. Иммунды жауап кезінде осы қоздырғыштарға қарсы қорғаныс қабыну жауаптың дамуына және координациясына қажетті қабыну алды цитокиндері түзіледі. Онымен қоса, TLR арқылы І типтегі интерферондардың - IFN-α и IFN-β түзілуі ынталанады.

TLR арқылы қабыну алды цитокиндердің және интерферондардың түзілуінің ынталануы белгілердің екі жолмен берілуі арқылы жүзеге асады. Олар құрамы бойынша әртүрлі екі TIR-домен адапторлық молекулаларымен (белгіні TLR-дан жасуша цитоплазмасына тасымалдайтын молекулалар) бақыланады: MyD88 және TRIF (TRIF – құрамында IFN-β түзілуін ынталандыратын адапторы бар TIR-домен). Аталған екі жол цитокиндік гендердің транскрипциясын белсендіреді. MyD88 адапторлық молекула арқылы жол транскрпицияның ядролық факторы – NFκB қатысуымен жүзеге асады және ол қабыну алды цитокиндерінің (TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6) немесе IFN-α гендерінің транскрипциясына әкеледі. Көптеген TLR вирусты және бактериалды ПАМҚ-дан белгілердің берілуін жүзеге асыратын болғандықтан, осы барлық лигандалар қабыну алды цитокиндерінің түзілуін ынталандырады. TRIF арқылы жол IFN-β генінің транскрипциясына әкеледі, мұнда интерферондардың реттегіш факторы – IRF қатысады және ол TLR3 пен TLR4 арқылы белсенеді.

TLR арқылы белсену дендритті жасушалардың жетілуінде де маңызды қызмет атқарады, оның өз кезегінде адаптивті иммунды жауаптың дамуына ықпалы зор.

TLR арқылы мес жасушалары мен макрофагтардың ынталануы осы жасушалармен қабыну алды цитокиндерінің және қабыну липидті медиаторлардың – простогландиндер мен лейкотриендердің түзілуіне әкеледі. Нәтижесінде туа біткен иммунитеттің басты қорғаныс серпілісі - қабынудың дамуы ынталанады. Бұл үрдіске туа біткен иммунитеттің гуморалды компоненттері және қаннан түсетін жасушалары да қатысады.

NOD-тәріздес рецепторлар

Туа біткен иммунитеттің паттерн-танушы жасушаішілік рецепторларына көптеген бактериялардың жасушалық қабырғасының құрамына кіретін бактериалды пептидогликан компоненттерін тануға маманданған NOD тұқымдастығындағы рецепторлар жатады (1-ші сурет). Оларға NOD1, NOD2-рецепторлары және криопирин жатады, барлығының құрамына NOD-домен кіреді.

NOD деп белгілену осы рецепторлардың құрамына кіретін орталық нуклеотид-байланыстырушы домен атауынан шыққан, оның көмегімен нуклеотидтер олигомеризацияға ұшырайды (NOD - nucleotide oligomerization domain). NOD-домен белгі беруші трансдукцияны бақылай отырып NOD-нәруыздарының олигомеризациясын шақырады, олар инфламмасома (ағылшын тілінен Inflammation – қабыну) деп аталынатын күрделі жасушаішілік нәруызды кешеннің түзілуін қамтамасыз етеді. Оның құрамына NOD-рецепторының аминқышқылды домені, каспаза ферменттері және басқа да бірқатар нәруыздар кіреді. Инфламмасоманың көмегімен транскрипцияның ядролық факторы – NFκB белсенеді, ол өз кезегінде қабыну алды цитокиндерінің түзілуін ынталандырады.

NOD1-рецепторлар көптеген грам-теріс бактериялардың пептидогликандарының құрамына кіретін диаминопимелин қышқылының құрамындағы дипептидтерді таниды.

NOD2-рецепторлар мен криопирин барлық грам-теріс және грам-оң бактериялардың пептидогликандарының құрамындағы мурамилдипептидті (МДП) таниды.

NOD-рецепторлар мен крипирин жасушаішілік персистенциясы тән бактериялардың ПАМҚ таниды. Аталған рецепторлардың жасушасыртылық бактериялардың лигандалармен байланысуын келесі механизм қамтамасыз етеді: бактерияларды фагоцитозға ұшыратқан жасушалардың цитозолдарына МДП тасымалданады, осы жерде ол NOD2-рецепторлармен және криопиринмен танылады.

NOD1 мен NOD2-рецепторлар қабыну алды цитокиндерінің (ИЛ-1, ИЛ-6, TNF-α) түзілуін ынталандыратын NFκB транскрипция факторының белсенуін шақырады.

NOD2-рецепторлар, бірінші кезекте, макрофагтарда, дендритті жасушаларда және аш ішектегі Панет жасушаларында экспрессияланған, соңғылары сонымен қатар, α-дефенсиндерді түзеді (антимикробты пептидтер). Крон ауруына (аш ішектің зақымдалуымен жүретін аутоиммунды ауру) сезімталдықтың жоғарылауы мен МДП танылуының бұзылуына әкелетін NOD2-гі кейбір мутациялар арасында жоғары дәрежеде байланыс бар.

NOD1-рецепторлар көптеген жасушалардың бірінші кезекте, эпителиалды жасушалардың цитоплазмасында кездеседі, сондықтан олар эпителиалды тосқауылдардың қорғанысында маңызды қызмет атқарады.

Криопирин МДП рецепциясынан кейін ИЛ-1β мен ИЛ-18 түзілуіне себепші болады, нәтижесінде II типтегі интерферондардың – IFN-γ түзілуі ынталанады.