Толл-тәріздес рецепторлардың лигандалары
TLR-дың әрбір түрі патогендердің консервативті молекулалық құрылымдарының белгілі бір репертуарын анықтайтыны белгілі. Адамда немесе тышқандарда кездесетін Толл-тәріздес рецепторлардың толық жиынтығы патогендердің көпшілік түрлерін: вирустарды, бактерияларды, саңрауқұлқтарды және тіпті қарапайымдарды, сонымен қатар жылу шок нәруыздары, төменгі тығыздықтағы липидтер сияқты ҚАМҚ-ты анықтай алады. Бүгінде адамның оншақты TLR-дың лигандалары анықталған.
TLR-мен танылатын көптеген ПАМҚ - белгілі бір патогендердің бүтіндігі, қызмет атқаруы немесе репликациясына қажетті консервативті молекулалық құрылымдар. Мысалы, вирустар өзінің міндетті компоненті – нуклеин қышқылынсыз қызмет атқара алмайды; грам-теріс бактериялар ЛПС-құрамдас қабырғасыз тіршілік етпейді; ал зимозан саңрауқұлақтардың жасушалық қабырғасының міндетті құрамдас бөлігі. Патогендердің негізгі құрылымдық компоненттеріне әсер ететін мутациялар, әдетте, өмірге қауіпті. TLR3 үшін лиганда болып табылатын екіжіпшелі РНҚ – РНҚ-лы вирустардың репликациясы кезінде түзілетін аралық өнім, сондықтан TLR3 жасуша цитоплазмасындағы РНҚ-вирустарды өте тиімді таниды.
Жоғарыда айтылғандай, TLR-мен танылатын лигандалардың ішінде жасушаның тіршілігіне қауіптілікпен ассоциацияланған молекулалық құрылымдар – ҚАМҚ бар. Мұндай құрылымдар жасушалар мен тіндерге әртүрлі стрестік әсер еткен кезде (термиялық, химиялық, механикалық) және жасушалық некроз бен апоптоз кезінде түзіледі. Мысалы мұндай лигандаларға жатады: жылу шок нәруыздары (HSP60, HSP70), төменгі тығыздықтағы липопротеиндер, жасушалардың некрозы кезінде бөлінетін жасуша хроматинімен байланысқан нәруыз - HMG-B1 және т.б. Аталған лигандалар көмегімен TLR арқылы туа біткен иммунитет жасушаларының шамадан тыс белсенуі организмде бірқатар патологиялық қабыну үрдістердің дамуына әкелуі мүмкін, соның ішінде жергілікті және жүйелік аутоиммунды үрдістер, инсульт пен инфаркт, күйік, жарақат және ауыр жұқпалы аурулар кезінде тіндерде үлкен некроз ошақтарының түзілуі.
TLR-мен танылатын лигандалар химиялық табиғаты бойынша әртүрлі, олардық құрамына нәруыздар, липидтер, полиқанттар және нуклеин қышқылдары кіреді. Кейбір TLR өзінің лигандаларымен тікелей байланысады, бірақ кейбір жағдайларды тану үрдісі кезінде қосымша нәруыздар қатысады. Мұндай тану мысалы ретінде ЛПС-дің TLR4-пен байланысуын келтіруге болады, себебі бұл байланысқа екі қосымша нәруыз МД-2 мен ерігіш липид-байланыстырушы нәруыз (ЛБН) ықпал етеді.
Мономерлі ЛПС сарысулық липпд-байланыстырушы нәруыз көмегімен бактериялардың мембранасынан алынады. Липид-байланыстырушы нәруыз мономер-ЛПС-ті фагоциттердің мембранасындағы CD14 нәруыздық молекуласының липид-байланыстырушы аймағына тасымалдайды. СD14 ЛПС-тің TLR4 – МД-2 кешенімен (МД-2 – дегеніміз TLR4-тің жасушасыртылық доменімен ассоциацияланған нәруыз) байланысуна ықпал етеді. ЛПС-тің TLR4 – МД-2 кешенімен байланысуы белгінің TLR4-тен жасуша ішіне берілуіне әкеледі. Бұл үрдіс кесте түрінде 9-шы суретте бейнеленген. Нейтрофилдер мен макрофагтардың бетіндегі СD14 нәруызын генетикалық немесе моноклонды антиденелердің көмегімен тежесе, аталған жасушалардың бактериалды ЛПС-ке сезімталдығы төмендейтіні экспериментте көрсетілген.
9-шы сурет. Туа біткен иммунитет жасушаларымен