Іv бөлім. иммунды патология және иммунды профилактика
1 Тарау. Жоғары сезiмталдық механизмдерi
Жоғары сезiмталдық туралы түсiнiк. Аллергендердің түрлерi. Кумбс пен Джелл бойынша жоғары сезiмталдық механизмдерiнiң жiктелуi. Атопиялық аллергияның патогенезi мен клиникалық мысалдары. Атопияның пайда болуындағы тұқым қуалаушылық бейiмдiлiктiң маңызы. Атопиялық аллергияның зертханалық диагностикасы. Анафилаксиялық шоктың патогенезi. Жоғары сезiмталдықтың II түрiнiң (цитотоксикалық, цитолитикалық серпiлiстер) патогенезi мен клиникалық мысалдары. Жоғары сезiмталдықтың III түрiнiң (иммундық кешен аурулары) патогенезi мен клиникалық мысалдары. ИКА пайда болуына ықпал ететiн жағдайлар. Жоғары сезiмталдықтың IV түрiнiң (БЖС) патогенезi мен клиникалық мысалдары.
Аллергия (грекше allos - басқаша, ergon - әсер, яғни өзгерген әсер) деп иммунологиялық реактивтiлiктiң өзгеруiне байланысты ағзаның әр түрлi заттарға жоғары сезiмталдылығын айтады. Алғаш рет бұл терминдi австриялық ғалым Пирке (Von Pirquet, 1906) антигендiк ынталандыруға адамның өзгерген реактивтiлiгiн белгiлеу үшiн ұсынған болатын.
Аллергия кезiнде ағзаның жоғары сезiмталдығы арнайы болады, яғни ол тек сенсибилизация қалпын тудырған антигенге ғана қатысты дамиды. Аллергенмен қайта кездескенде байқалатын жоғары сезiмталдықтың клиникалық көрiнiстер аллергиялық серпiлiстер деп аталады. Аллергиялық серпiлiстердi тудыратын антигендердi аллергендер деп атайды. Аллергендер ретінде нәруыздар, нәруыздық-полисахаридтi, нәруыздық-липидтi кешендер, нәруызды емес күрделi органикалық қосылыстар (полиқаннтар, синтетикалық полимерлер) және гаптен болып табылатын салыстырмалы түрдегі қарапайым химиялық қосылыстар, сонын ішінде жеке элементтер (бром, йод) болуы мүмкiн. Олар ағзаның өзiндiк нәруыздарымен қосылып, оның құрылысын өзгертiп нәтижесiнде ағзада жаңа кешендiк антигендер құрайды.
Аллергендердi екi үлкен топқа бөледi: экзоаллергендер және эндоаллергендер. Экзоаллергендер ағзаға сырттан түседi, эндоаллергендер ағзаның өзiнде аутоиммундық аурулар, созылмалы вирустық жұқпалар, жарақаттар, күйiк, үсiк және т.б. жағдайлардың нәтижесiнде түзiледi. Кейде «өзiнiң» нәруызын аутоаллергенге айналдыру үшін тiптi нәруыздың физиологиялық қызметiн өзгертпейтiн аз ғана әсердiң өзi жеткiлiктi. Кешендiк антигендер де эндоаллерген бола алады. Олар ағзаға түскен дәрi-дәрмек, өндiрiс және тұрмыстық химиялық өнiмдерi, тағам бояғыштар, консерванттар және басқа гаптендердiң өзiндiк тiндердiң меншiктi нәруыздарымен байланысу нәтижесiнде түзiледi.
Жұқпалы аутоаллергендерге ағзаға түскен микроб уыттары және басқа жұқпалы өнiмдердiң меншiктi тiндердiң жасушалар мен нәруыздарымен байланысуы нәтижесiнде түзiлген кешендер жатады. Мұндай кешендiк аутоаллергендер, мысалы, стрептококк компонентi дәнекер тiн нәруызымен қосылуынан пайда болуы мүмкiн.
Ағзаның меншiктi жасушасының плазмалық мембранасында вирустық геном бөлiгiнiң экспрессиялану нәтижесiнде түзiлген эндоаллергендердi де жұқпалыларға жатқызады (вируспен әсерленген кешендiк антигендер).
Экзоаллергендер шығу тегi бойынша:
жұқпалы емес аллергендер (тұрмыстық, эпидермистiк, тағамдық, шаң-тозаңдық, дәрiлiк, өндiрiстiк және тұрмыстық химиялық қосылыстар);
жұқпалы аллергендер (бактериялық, саңырауқұлақтық, вирустық) болып бөлінеді.
Табиғаттары әр түрлi аллергендердiң бiрдей антигендiк детерминанттарға (эпитоптарға) ие болуы мүмкiн. Осының салдарынан науқастарда айқаса әрекеттескен сенсибилизация туындауы мүмкiн.
Ресей ғалымы А.Д. Адоның ұсынған аллергиялық серпілістің жiктеуi ұзақ жылдар бойы қолданылған. Осы жiктеу бойынша аллергиялық серпілістер екi үлкен топқа бөлiнедi: жедел серпілістер және баяу серпілістер.
Жоғары сезiмталдықтың жедел түрiне арнайы аллерген науқас ағзасына екінші рет қайтара түскен соң 15-30 минуттан кейiн дамитын терiлiк және жүйелiк (тыныстық, ас-қорытулық және т.б.) аллергиялық серпiлiстер жатқызылған. Аллергиялық серпiлiстiң жедел түрi терiнiң күлдiреуi, бронхоспазм, iшек-қарын жолының бұзылыстары мен және т.б. түрде көрiнедi.
Жедел түрдi серпiлiске анафилаксиялық шок, аллергиялық есекжем, сарысулық ауру, бронх демiкпесiнiң жұқпалы-емес аллергиялық түрi, Квинке iсiнуi, жедел аллергиялық гломерулонефрит дәне т.б. жатады. Кейiн өткен тәжiрибелiк зерттеулер жоғары сезiмталдықтың жедел түрiнiң дамуы патогенезiнде антиденелер негiзгi орын алатының дәлелдеген, сондықтан жоғары сезiмталдықтың бұл түрiн тағы В-тәуелдi аллергия деп те атаған.
Жоғары сезiмталдықтың баяу түрiне (БЖС) аллергенмен қайта кездескеннен соң бiрнеше сағаттан немесе тәулiктен кейiн дамитын аллергиялық серпiлiстер жатқызылған.
Бұл серпiлiстер, мысалы үшін, туберкулез, қырылдауық, садын кездерiнде жиі дамиды; оларды гемолитикалық стрептококк, пневмококк, вакцина вирустары шақыра алады.
Аллергиялық серпiлiстiң баяу түрiне, мысалы, стрептококкты, пневмококкты жұқпалар және туберкулез кезінде көздің мүйізгек қабығының зақымдануы жатады. Аллергиялық энцефаломиелит кезiндегi жүйке тiндерінің зақымдануы да БЖС серпілісі болып келеді.
Өсiмдiктектес, өндiрiстiк, дәрiлiк және т.б. химиялық заттар терімен қайта жанасқаннан кейін 24-72 сағатта байқалатын жанасулық дерматит те баяу жоғары сезiмталдық серпілістеріне жатқызылған. Т-лимфоцитре мен макрофагтар қатысуы БЖС серпiлiсi патогенезiнiң негiзi екені анықталғаннан кейін бұл серпiлiс түрi Т-тәуелдi аллергия деп аталған.
Жоғарыда айтылғандай, жоғары сезiмталдық серпiлiстерi сенсибилизацияланған ағзаның аллергенмен қайта жанасуынан пайда болады. Бұл жағдай антигенді алғашқы рет енгізгенге қарағанда екінші ретте әсерлi қорғаныстық адаптивті иммундық жауап қалыптасатын иммунизацияға ұқсас. Бұл иммундық серпiлiс пен жоғары сезiмталдықтың арасындағы айырмашылығы: бiрiншi жағдайда иммундық жауап нормоэрегиялық болып табылады, яғни оның қарқыны (антидене саны және/немесе сезiмталданған лимфоциттер саны) ағзаға түскен антигендер санына сәйкес болады.
Гиперэргиялық жауап (жоғары сезiмталдық) кезiнде иммундық жауаптың қарқындылығы соншалықты күштi, тiптi тiндердiң әр түрлi дәрежедегi зақымдануын тудыратындай болады. Бұл бiрқатар клиникалық белгiлер мен симптомдардың пайда болуына әкеледi. Бiрiншi кезекте, тiндерде жергiлiктi қабыну серпiлiстерi, жүрек-қан тамырлар, тыныс алу және жүйке жүйелерiнде жүйелi аллергиялық көрiнiстер байқалады.
Қазiргi кездегi иммунологияның жетiстiктерiне байланысты, қорғаныстың иммундық жауаптардың және иммундық патологиялық жағдайлардың, оның арасында аллергиялардың да, барлығының негiзiнде адаптивті иммунологиялық серпiлiстердiң гуморалдық және жасушалық механизмдерi жататыны белгiлi болды. Осыдан 1964 жылы Кумбс пен Джелл (R. Coombs, P. Gell) жоғары сезiмталдықтың даму жолдарына қарай жiктеуiн ұсынған. Бұл жiктеу бойынша жоғары сезiмталдықтың негiзiнде сезiмталдықтың әр түрлi клиникалық көрiнiстерiне алып келетiн иммундық механизмдерiнiң ерекшелiктерi жатады. Бұл жiктеу қазiргi уақытта жалпы қабылданған.
Осы жiктеу бойынша жоғары сезiмталдықтың механизмдерінің 4 түрiн ажыратады:
Атопия және анафилаксия
Цитотоксикалық (цитолитикалық) серпiлiстер
Иммундық кешен аурулары
Жоғары сезiмталдықтың жасушалық механизмдерi (БЖС).
Бұл механизмдер аллергиялық та және аутоиммундық та аурулардың патогенезiнiң негiзiнде жатыр.
Аллергиялық серпiлiстер бұл антигенге гиперэргиялы адаптивті иммундық жауап болып табылады, бұл кезде антиген аллерген болып келедi. Гиперэргиялық иммундық жауаптың дамуына алып келетін аллергия дамуының басты себебi белгілі бір антигенге адаптивті иммунды жауаптын реттелуiнiң бұзылысы. Белгілі бiр антиген бiр адамда адаптивті иммунды жауапты қалыпты деңгейде (ағзаға түскен антиген мөлшерiне сәйкес) қалыптастыратын болса, басқа адамға сол антиген аллерген болуы мүмкiн.
Жоғары сезiмталдықтың аталған барлық механизмдерi (бiрiншiден басқа) аутоиммундық аурулар даму патогенезiне қатысады.
Аутоиммундық аурулар иммундық төзімділік механизмдерiнiң бұзылысы нәтижесiнде пайда болады, бұл кезде иммундық төзімділіктің орталық та, шеткi де механизмдерi бұзылуы мүмкін. Аутоиммундық үрдiстер ағзаның өзiнiң антигендерiне қарсы адаптивті иммундық жауаптың (антидене түзiлуi немесе жасушалық серпiлiстер) болуымен сипатталады. Аутоиммунды аурулардың көпшілігінің патогенезіне жоғары сезімталдық механизмдерінің ІІ, ІІІ және ІV түрлері және олардың үйлесулері қатысады.
I түрі. Атопия және анафилаксия
1923 жылы A.F. Coca және R.A. Cook аллергиялық серпiлiстiң жедел түрiн суреттеу үшiн «атопия» (грек сөзiнен “atopos” - өзгеше, басқаша) терминiн енгiзген.
Қазiргi кезде атопия деп - түрлi аллергендерге цитофилді иммуноглобулиндердiң, ең алдымен IgE, генетикалық бейімделген шамадан тыс артық өндiрісін түсiнедi.
Атопиялық аллергиялық серпiлiстер ағзаға аллерген кез-келген жолмен түскенде дамуы мүмкін екені анықталған.
Атопияның клиникалық мысалдарына: атопиялық (немесе жұқпалы емес аллергиялық) бронх демiкпесi, есекжем және басқа да атопиялық дерматиттер, Квинке iсiнуi, поллиноздар, атопиялық энтериттер, риниттер мен конъюнктивиттер жатады.
Атопияға айқын тұқымқуалаушық тән екендiгi дәлелденген. Егер аллергиямен ата-анасының екеуi де ауырса, балалары 50% жағдайда аллергиямен ауруы мүмкiн, ал егер ата-анасының тек бiреуiнде ғана болса мүмкiндiк шамамен 30% болатыны анықталған. Отбасылар мен егiздердi тексеру жұмыстары IgE жалпы деңгейi ағзада генетикалық факторлармен анықталатынын айқын көрсетiп отыр. IgE-нi түзiлуiн Тх2 және оның бөлетiн цитокиндерi ынталандыратын болғандықтан, 5-шi хромосомада орналасқан ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 гендер тобы кластеріндегі генетикалық маркерлерi мен IgE жалпы деңгейi және атопиямен науқастанғандардағы арнайы IgE мөлшерiмен байланыс болу керек. Бiрнеше зерттеулерде бұл байланыстың бар екенін анықтаған.
IgE-нiң шамадан тыс артық мөлшерi HLA жүйесiнiң белгiлi бiр антигендерiмен байланысы бар екендiгi де анықталды. Мысалы, 90%-дан астам амброзия аллергенiне IgE деңгейiнiң көп түзiлуiмен жауап қайтаратындар HLA-Dw2 антигендерi бар адамдар. Полиаллергиясы бар науқастарда HLA-В8 және HLA-Dw3 антигенi жиi кездесетiнi көрсетiлген, әсiресе HLA-В8 антигенi бар адамдарда жалпы және арнайы IgE деңгейi жоғары болады.
Атопияның даму патогенезiнiң негiзiнде Тх2 шамадан тыс көп мөлшерде өндiрілуi жатыр. Бұл құбылыстың себебi толық ашылмаған, алайда жетiлмеген Т-хелпер (Tx0) жасушалардың антигенді танушы рецепторлар, гистосәйкестіктің бас кешенiнiң нәруыздары мен аллергеннiң арасындағы әрекеттесу ерекшелiктерi маңызды екені анықталған.
Атопиялық отбасы мүшелерiне басқа адамдарда Тх1/Тх2 қалыпты тепе-теңдiгiнде әдеттi адаптивті иммунды жауап тудыратын белгiлi бір антигендермен байланысудан кейiн Тх2 жетілуі басым болып нәтижесiнде белсенді IgE түзiлуiмен жауап беру қабiлетi тән.
Тх2 ИЛ-4 және TGF- (траснсформациялаушы өсу факторы ) әсерiнен шырышты қабатта түзiлетiнi белгiлi. Сонымен қатар, атопиялық серпілістердің көпшілігі де шырышты қабатта өтеді. ИЛ-4 негiзгi көзi мес жасушалары болып табылады, бұл цитокиндi аздаған мөлшерде Тх0 де өндіреді. TGF--ны шырышты қабаттың эпителий жасушалары өндіреді.
Қалыпты жағдайда Тх2 мөлшерi жалпы шеткi лимфоциттердiң 2-4% құрайды, ал атопиялық аллергиямен ауыратын науқастарда оның саны 20-40% дейiн ұлғаяды. Науқастың қанында ИЛ-4 деңгейi жоғарлайды, ал ол өз кезегінде IgМ және IgG(1,3) түзiлуiн IgE және IgG(2,4) – цитофилды иммуноглобулиндердің түзiлуiне ауыстырады. IgE мен IgG(2,4) цитофилды иммуноглобулиндер деп аталатын себебі – олар өздерінің қызметін тек қана нысана-жасушаларының (бiрiншi кезекте, мес жасушалар, базофилдер мен эозинофилдердің) бетіндегі Fc-рецепторларына бірігіп алып қана атқарады. Мұнда атопиялық аллергияның сенсибилизация үрдiсiнiң жасушалық деңгейiнiң түп мәнi жатыр. Бiрақ аллергия серпiлiсінің өзi әлi басталмайды.
Аллерген сенсебилизацияланған ағзаға қайта түскенде ол жасушаларға жабысқан IgЕ-нiң Fab фрагментiмен байланысады. Антиген-антидене байланысуы кезiнде IgЕ молекуласында құрылымдық қайта құрылу жүредi, ол әрі қарай Fc-фрагментiне де жайылады (37-ші сурет).
Нәтижесiнде Fc-рецептор арқылы нысана-жасуша белсендiрiлiп, дегрануляцияға ұшырайды. Бөлiнген биологиялық белсендi заттар (гистамин, брадикинин, серотонин, арахидон қышқылының метаболиттері және т.б.) аллергиялық серпiлiстiң өзін туындатады.
ИЛ-4 (ИЛ-3 пен бiрге) мес жасушаларының көбеюi мен активтенуін белсендiреді, осы жасушаларда ИЛ-4 қосымша түзiлуi ынталанады. Бұл жағдай арқылы мес жасушаларының пролиферациясының аутокриндiк реттелуi қосылады, ал олар өндiретiн ИЛ-4 Тх2-нiң қосымша түзiлуiне әкеледi. Осылайша оң керi байланыс механизмi iске асады және аллергиялық серпiлiстер күшейедi.
37-ші сурет. Тіндердің иммунологиялық зақымдануының реагиндік
түрі (А.Ройт және т.б. Иммунология, Москва, 2000)
Тх2 атопия патогенезiнде маңызды орын алатын ИЛ-5-тi де өндіреді. Бұл цитокин (ИЛ-3 пен бiрге) атопиялық аллергиялық серпiлiстердiң маңызды қатысушылары - эозинофилдердiң көбеюiн белсендiредi. ИЛ-5 эозинофилдердiң тiршiлiк қабiлетiн қамтамасыз ететiн арнайы фактор болып табылады. Көптеген зерттеулердің дәлелдеуi бойынша, шеткi қандағы эозинофилия атопиялық аллергияларға тән зертханалық белгi болады деген. Эозинофилия мен ИЛ-5-тiң жоғары денгейi аллергиялық аурулар кездерiнде жиi біргіп кездеседi.
Айтылып өткеннен атопиялық аллергиялық серпілістер кезіндегі адаптивті иммунды жауаптын эффекторлық сатысының соңында өздері бөлетін биологиялық белсенді заттар көмегімен жедел қабынуды және атопиялық аллергияның басқа да клиникалық көріністерін шақыратын туа біткен иммунитеттің жасушалары – мес жасушалары, базофилдер, эозинофилдер қатысатыны айқын көрініп тұр.
Тх2 түзетiн ИЛ-4, ИЛ-10 және ИЛ-13 Тх2-нiң Тх1-ге тежеушi әсерiне себеп болады. Бұл цитокиндер макрофагтардың және Тх1-дiң қызметтерiн, соның iшiнде қабыну алды цитокиндерi өндiрiлуiн (ИЛ-1, 6, 8; TNF-; MIF) және макрофагтың ИЛ-12, Тх1-дiң IFN- өндiруiн, тежейдi.
Өз кезегiнде, макрофагтар және Тх1мен өндiрiлетiн цитокиндер, бiрiншiден ИЛ-12 және IFN-, Тх2-нiң түзiлуi мен қызметiн тежейдi. Атопиялық аллергиясы бар науқастарды емдеу үшiн рекомбинантты IFN- мен ИЛ-12 клиникада қолдану әрекеттері осыған байланысты.
Атопиялық аллергиялық серпiлiстегi
мес жасушалары мен базофилдердiң қызметi
Туа біткен иммунитет жасушаларына жататын мес жасушалары мен базофилдер атопиялық аллергиялық серпiлiстерде негiзгi нысана-жасушалары болып саналады. Бұл жасушалардың бетінде цитофилді иммуноглобулиндерге, әсiресе IgE-ге, арналған Fc-рецепторлары бар. Базофилдер қанда, ал мес жасушалары негiзiнен тiндерде орналасады. Әсiресе, олар сыртқы ортамен жанасатын мүшелерде - терiде, өкпеде, ас-қорыту жолдарында көп болады және бұл жасушалар антигенмен ынталандырғанда тез жауап бередi.
Мес жасушалар мен базофилдер арасында көп ұқсастық бар. Бiрiншiден, олар бiрдей медиаторлар жиынтығын өндiредi. Мес жасушалар мен базофилдердiң медиаторларын 3 топқа бөледi.
Бiрiншi топ - цитоплазмалық түйiршiктерiнде жиналған медиаторлар. Дегрануляция кезiнде жасушадан бiрiншi болып осы медиаторлар шығарылады.
Гранула құрамында вазобелсендi аминдер болады (адамда, бiрiншi орында, гистамин және брадикинин, аз мөлшерде – серотонин, зертханалық кеміргіштерде серотонин басым болады).
Сонымен бiрге, гранулаларда гепарин, ферменттер (сериндi протеазалар, карбоксипептидаза, катепсин G) және TNF- цитокинi бар.
Аталған медиаторлар атопиялық серпiлiстiң ең басты, жедел фазасын тудырады, ол экссудациялық қабынудың негiзгi белгiлерiмен сипатталады, яғни вазобелсендi аминдер тамыр өткiзгiштiгiн жоғарылатады, олардың кеңеюiн тудырып, тегiс салалы бұлшықеттердiң жиырылуын арттырады.
Бұл құбылыстарды қарқынды қабыну медиаторы болып табылатын TNF- күшейтедi. TNF- нейтрофилдердiң, тағы басқа лейкоциттердiң эндотелий қабатынан өту қабiлетiн жоғарылатып, қабынуды сүйемелдейді.
Гистамин, жүйке ұштарына әсер етiп, қышынуды тудырады. Бөлiнген ферменттер дәнекер тiндерінің нәруыздарын гидролиздейді. Гепарин серпіліс ошағына қарай эозинофилдердің хемотаксисын шақырады.
Атопиялық аллергияның патогенезiнде комплемент жүйесi қатыспайды.
Медиаторлардың екiншi тобы үрдіске 8-12 сағат өткен соң қатысады.
Белсенген мес жасушалары мен базофилдер лейкотриендер, простагландиндер және тромбоциттердi белсендендiретiн факторды түзiп шығарады. Медиатордың бұл тобы атопиялық серпiлiстiң кеш кезеңiн туындатады.
С4, D4, Е4 лейкотриендері тегiс салалы бұлшықеттердiң ұзақ жиырылуын тудырады, қан тамырдың өткiзгiштiгiн жоғарылатады, шырыштың бөлінуін белсендіреді.
D2 және Е2 простагландиндерi бронхоспазм, тромбоциттердiң агрегациясын шақырады, шырыштың бөлiнуін арттырады және қан тамырларының кеңеюіне әкеледі.
Тромбоциттердi белсендiретiн фактор да ұқсас әсер етеді, липидтiк медиаторлар өндiрiлуiн, мес жасушалары мен эозинофилдердi белсендiредi, эозинофилдер мен тромбоциттерге хемоаттрактант болып табылады.
Үшiншi топ медиаторлары - бұл цитокиндер (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, ГМ-КСФ және тағы басқалары).
ИЛ-3, ИЛ-5 және ГМ-КСФ эозинофилдердiң дифференциялануын арттырады және белсендiленуiн тудырады.
ИЛ-4 және ИЛ-13 Тх2-нiң қосымша өндірілуін белсендіреді, мес жасушаларының көбеюi мен белсендiлiгi арттырады. Осы арқылы бұл цитокиндер тобы аллергиялық серпiлiстің әрі қарай өршуiне себепші болады.
Қорыта айтқанда, мес жасушалары мен базофилдердiң дегрануляциясы атопиялық аллергияның негiзгi көрiнiстерiн анықтайды.
Ескеретiн жай, бұл жасушалардың дегрануляциясы кем дегенде екi Fc-рецептормен байланысқан IgE-ң молекуласы аллергенмен қосылысқан жағдайда болады. Осыдан кейiн қабыну медиаторлары бар түйiршiктердiң бөлiнуiне әкелетiн бiрнеше энергия тәуелдi оқиғалары орын алады. Олардың iшiнде: жасуша мембранасымен байланысқан серинэстеразаның белсенуi; жасуша iшiне қарай кальций иондарының ағыны, жасушаiшiлiк циклдi АМФ-тiң деңгейiнiң төмендеуi, микрофиламенттердің жиырылуы және микротүтiкшелердiң агрегациясы байқалады. Осы құбылыстардың даму барысында медиаторы бар түйiршiк алдымен жасуша сыртындағы ортамен «цистерна» арқылы байланысады, ақырында жасушадан ығыстырылып шығарылады. Мес жасушалары мен базофилдердiң дегрануляциясы бiрнеше секунд аралығында болады. Бұл кезде жасуша өзiнiң тiршiлiк қабiлетiн сақтап қалады.