Альтернативті сплайсинг
VDJ - V, D, J-генді сегменттердің рекомбинациясы нәтижесінде түзілгенгенді сегмент; берілген арнайы IgM VH-доменін кодтайды;
µН - мембрана байланыстырушы участкесіз IgM-нің ауыр тізбегін кодтаушы генді сегмент;
M1, М2 – мембраналы (рецепторлы) IgM ауыр тізбегінің мембрана байланыстырушы аймағын бақылаушы гендер;
L - лидерлі пептидті кодтаушы ген.
Аллотиптер деп иммуноглобулиндер құрылымындағы аллелдік айырмашылықтарын айтады. Бұл генетикалық қадағаланушы иммуноглобулиндер полиморфизмiнiң көріністерінің бірі, олар біртүрілік сәйкес Ig изотиптерден тұрады, бірақ әртүрлі индивидуумда құрылымы жағынан әртүрлі болады. Аллотипиялық маркерлер ауыр және жеңiл тiзбектердiң тұрақты аймақтарында анықталады. Ig аллотипін сипаттайтын антигендік детерминанталарды аллотиптік деп атайды.
Анасында бар иммуноглобулиндердің аллотиптік маркерлеріне қарсы антиденелер бір жасқа дейінгі балаларда кездесуі мүмкін. Бұл антиденелер балада жоқ иммуноглобулиндердің детерминанталарына қарсы бағытталған. Антиденелердің пайда болуы балаға иммуноглобулиндер трансплацентарлы түрінде берілуіне байланысты. Туыла салысымен, балада антиаллотиптік антиденелер синтезделінуінің себебі баланың антенаталды кезеңінде қан арқылы өтсе де, ананың иммуноглобулинынің аллотиптік детерминанталарына төзімділік туылмауы.
«Идиотип» терминін алғашында Oudin (1966) енгізген, ол антидененің антигендік дара арнайылығын көрсетеді. Иммуноглобулиндердiң идиотиптік арнайылығын анықтаушы антигендік детерминанталары гетерогендік, гомологиялық және аутологялық антиденелер көмегімен анықталады.
Иммуноглобулиндер идиотиптері берілген индивидуумдағы В-лимфоциттердiң әр-бiр клондары синтездеген түрлi класс иммуноглобулиндер молекулаларының антигендік айырмашылықтарын көрсете алады. Ол антигендік айырмашылықтар жеңіл және ауыр тізбектердің гипервариабелдік домендерінің өзгеше аминқышқылдық құрамымен анықталады.
Антиидиотиптер. Антиидиотиптiк тор.
1974 жылы Н.Ерне ашқан теория бойынша иммунитеттiң гуморалды факторлары өзара және сәйкес клондардың иммунхабарлы жасушаларының антигентанушы рецепторларымен әрекеттесетiн идиотиптер торын құрады. Иммунды жауаптың торлық реттелу теориясын өндеген үшiн Н.Ерне 1986 жылы Нобель сыйлығына ие болған.
Теорияның негiзiне антигеннiң детерминантасына қарсы түзiлген антиденелердiң активтiк орталықтары антиген детерминанталарына ұқсас идиотиптi иммуноглобулиндер синтезiн шақырады деген ұғым қойылған. Осындай идиотиптi иммуноглобулиндер антиидиотиптер деп аталған, яғни иммуноглобулиндердiң ауыр және жеңiл тiзбектерiнiң вариабелдi домендермен құралған антиденелердiң активтi орталығы өздерiне қарсы антиидиотиптер синтезiн шақыратын антигендiк детерминанталары бар. Олардың активтi орталықтары иммуноглобулиндердiң синтезiн шақырған активтi орталықтарына комплементарлы болады. Нәтижесiнде антигеннiң енуiне қарсы түзiлген антиденелердiң активтi орталықтары аутоантиген болып табылады.
Антиидиотиптi торлық теориясына сәйкес организмде тек антигенге сәйкес антигентанушы рецепторлары бар лимфоциттер клондары ғана емес, сонымен қатар, антигентанушы рецепторлардың өздерiне сай рецепторлары бар лимфоцит клондары да кездеседi.
Нәтижесiнде иммунды жүйе дамыған, тұрақты өзара әрекеттесетiн динамикалық идиотип-антиидиотип торшасы ретiнде қызмет атқарады. Антигеннiң енуi динамикалық тұрақтылықты антигенге қарсы иммунды жауапқа қатысушы клонға, қарай ығыстырып, 1-реттiк антиидиотип түзiлуiн күшейтедi және 2-реттiк антиидиотип түзiлуiн шақырады. Жаңа сапалық жағдай жаңа динамикалық тепе-теңдiктi анықтайды, бірақ ол үшiн жаңа клондардың мөлшерлік ара-қатынасы қажет (6-шы сур.).
6-шы сурет. Идиотиптік байланыстар
Антиидиотиптер синтезi шексiз индукцияланбайтыны дәлелденген. Түзiлген идиотиптер функционалды және мөлшерлi түрiнде шектеледi. Егер антигенге қарсы антидене түзiлсе, онда оған қарсы 1-реттiк антиидиотип атты антиидиотип түзiледi. Өз кезегiнде 1-реттiк антиидиотип лимфоцит клонымен антиген ретiнде танылып, оған қарсы 2-реттiк антиидиотип түзiледi. 2-реттiк антиидиотип антигенге комплементарлы антидененiң активтi орталығына сәйкес келедi (7-ші сур.) Осы жол арқылы антиидиотиптер антигенге қарсы иммунды жауапты күшейтедi. Сонымен қатар, клон iшiндегi жасушалардың селекциясы жүредi, яғни антигентанушы рецепторларының жоғары арнайылығы бар жасушалар басымдылық көрсетiп, арнайылығы жоғары антиденелер түзiлуiн шақырады.
Антиидиотиптi антидене (2-ші реттік антидене) тек бір ғана идиотиптік антиденелердің шығуын баяулатады, бірақ басқа идиотиптік маркерлері антиденелердің түзілуіне әсер етпейді.
Өзінің басқаша химиялық құрылымына қарамастан, антиидиотиптік антиденелердің белсенді орталығының кеңістіктік құрылымы, 1-реттік антиденелер түзілуін шақырушы антигеннің кеңістіктік құрылымына жақын болады. Сондықтан, көптеген иммунологиялық үрдістер кезінде (мысалы, иммунологиялық төзімділік даму және сақталу кезінде) организмде антиген болмағанда, оның қызметін антиидиотиптік антиденелер атқара алады.
Антиидиотиптік иммуноглобулиндер антиген ретінде антиидиотиптік антиденелерді түзеді (3-реттік антиденелер). Тәжірибе түрінде, организмде бірден бірнеше реттік антиденелер бола алады (3-лiк және 4-лiк). Бұл антиденелер тек бір-бірімен араласпайды, сонымен қатар, сай келуші лимфоцит клонының антигентанушы рецепторымен байланыса алады (идиотипке және антиидиотипке комплементарлы рецепторы В-лимфоциттерде ғана емес, сонымен қатар, Т- супрессорларда бола алады). Сөйтіп, иммунды жауаптың күрделі кеңденгейлі тізбегін реттейтін жүйесі жасалады.
Қарапайым түрде В2 және В3-клондарының 1, 2-реттiк антиидиотиптерiмен өзара тежелуi В1-клонының қалыпты қызмет атқаруын көруге болады. Егер организмде антиген молекуласы аз мөлшерде болса, 2-реттiк антиидиотип синтезделiнбеуi мүмкiн.
АД
7-ші сурет. Антиидиотиптік тор
АД – антигенге қарсы антиденелер; АИТ-I – 1-ші реттік антиидиотип; АИТ-II – 2-ші реттік антиидиотип
Бұл жағдай 1-реттiк антиидиотипке сай рецепторлары бар Т-супрессорлардың белсенуiн және берiлген антигенге қарсы қызмет атқарушы лимфоциттер клондарының тежелуiн шақырады.
Антиидиотиптік антиденелердің иммунды жауапты реттеуде маңызы зор. Олардың Тх, Тс, В-лимфоциттермен әрекеттесуi антигеннiң орнын баса алады. Ең алғашқыда супрессия механизмiн мына жағдаймен байланыстыруға болады: антиидиотиптер Т-супрессорларды реттейдi және сонымен қатар, антиидиотиптерiне комплементарлы иммуноглобулиндiк антигентанушы рецепторлары бар В-лимфоциттер клондарының дифференциялануын тежейдi.
Кейiннен антиидиотиптердiң иммунды жауапты шақыратыны көрсетiлген, себебi Т-хелперлер оларды антиген ретiнде таниды. Бұл жерде Тх мен В-лимфоциттер арасында кооперативтi қарым-қатынас пайда болады, ал байланыстырушы ретiнде антиидиотиптiк иммуноглобулин болып табылады. Алайда, Т-лимфоциттердiң хелперлi қызметi негiзгi гистосәйкестiк комплексі бойынша шектелмейдi. Бұл өз кезегiнде иммунологияның антиидиотиптiк антиденелер негiзiнде вакцина жасау жолында жаңа бағытын дамытуға мүмкiндiк бередi.
Антиидиотиптiк торлық теориясы ұзақ иммунологиялық зерде құрылуын бiраз түсiндiредi. 1-реттiк антиидиотиптер синтезiн қамтамасыз ететiн механизмге сүйене отырып, берiлген антигенге қарсы антидененi синтездейтiн клондардың тұрақты эндогендi стимулдануы қамтамасыз етiледi.