Секреторлы

Секреторлы компонент

5-ші сурет. Әр иммуноглобулин кластарының құрылысы бойынша ерекшеліктері

• Макрофаг пен нейтрофилдер бетінде IgG-ға арналған Fc-рецепторлары бар. Егер бұл рецепторға бос жүрген IgG бар иммунды комплекс тіркелсе, онда макрофаг пен нейтрофил қызметі белсенеді, яғни фагоцитоз күшейеді.

• Мес жасушалар мен базофилдер бетінде IgE-ге арналған Fc-рецепторлары бар. Цитофилді IgE молекуласы Fc-фрагментімен мес жасушаға және базофилге жабысады. Осы үрдіс атопиялық серпіліс кезіндегі организмнің сезімталдану негізінде жатады. Нысана-жасушаларға жабысқан IgE аллергенмен Fab-фрагмент арқылы байланысқанда, IgE энергиялық және құрылымдық өзгерістерге ұшырап, Fc-рецептор арқылы мес жасушаларды және базофилдерді белсендіріп, олардың дегрануляциясын шақырады. Бұл кезде жасушалардың түйіршектерінен биологиялық активті заттар (гистамин, брадикинин, т.б.) бөлініп, айналадағы жасушаларға әсерін көрсетіп, өзіндік аллергиялық серпілісті шақырады.

Иммуноглобулиндердің синтезінің генетикалық бақылануы

Иммуноглобулин молекуласы ауыр және жеңіл тізбектерден тұрады. Олар өз кезегінде вариабельді және константты бөліктен тұрады. Екі негізгі вариабельді ( V ) және тұрақты ( C ) топ гендерінің бақылауында. V-гендердің көлемі көп, ал С-гендердің көлемі аз. С-генінің екеуі κ- және λ- түрлері тұрақты жеңіл тізбектің домені, ал тағы тоғызы иммуглобулиннің изотипінің ауыр тізбегін синтездейді (С_µ С_γ1 С_γ2 С_γ3 С_γ4 С_δ С_α1 С_α2 С_δ).

Пісіп жетілмеген В-жасушаларында V және С гендері бір хромосомада орналасқан, бірақ алыс арақашықтықта. Пісіп жетілгеніне байланысты арасындағы арақашықтық азая бастайды және олар қосылады, нәтижесінде генді сегмент түзіледі және ол ақпарат оқылған жағдайда иммуноглобулиндердің ауыр және жеңіл доменінің синтезі жүреді. Осы түзілген рекомбинация арқылы В-лимфоциттердің көп түрлі клондары пайда болады.

Жеңіл κ-тізбектерді кодтайтың гендер адамда 22 хромосомада жеңіл α- тізбек 2 хромосомада орналасқан, ал иммуноглобулиндердің барлық изотиптегі ауыр тізбекті кодтаушы 14 хромосомада орналасқан. κ- және λ- жеңіл тізбек гендер тұқымдастығы V, J және C гендік сегменттері бар. κ- жеңіл тізбегінде V сегменті – 41 тең, J сегмент – 5. α – жеңіл тізбегінде V сегменті – 34, J сегмент – 5.

Жалпы лимфоидты бастаушы – В-жасушаларының дифференциялану үрдісі сүйек кемігінде гендер реарранжировкасы, ол өз кезегінде иммуноглобулиннің жеңіл тізбегін кодтайды, бұл жерде сегменттердің кездейсоқ транслокациясы мен интеграциясы ауысуы мен бірігуі жүреді, V- және J-сегменттері кодталады, нәтижесінде иммуноглобулиндердің V-доменің жеңіл тізбегін кодтайтың ажырамайтын интронды функционалды VJ-генді сегмент түзіледі. Соңында әрбір түзілген VJ – генді сегмент С – генмен байланысады. Ол әрдайым жеңіл тізбектің доменің кодтайды. Нәтижесінде әр түрлі спецификалық жеңіл тізбектің көп түрлілігін синтездейді.

Ауыр тізбек гендер тұқымдастығының V, D, J және C гендік сегментері бар. Дифференцировка үрдісінің нәтижесінде реарранжировкаға ұшыраған VDJ- генді сегменттер ауыр тізбектің вариабельді доменнің кодтайды. С-генді сегмент ауыр тізбектің тұрақты бөлікшелерін кодтайды, олар өз кезегінде иммуноглобулиндердің изотипін анықтайды. Функционалды V_HD_HJ_H сегменттердің саны адамның ДНҚ-да: 65 V_H27D_H6J_H. Бұлардан басқа функционалды емес сегменттер бар, олар псевдогендер деп аталады. Кездейсоқ рекомбинация нәтижесінде 4 8V_H генді сегменттер 23D_H және 6J_H сегменттермен В-жасушаларының дифференцировкасы нәтижесінде 48 х 23 х 6 = 6624 спецификасы түрлі V-доменнің ауыр тізбегі түзіледі.

Мүмкін болатын V-доменнің ауыр тізбегінің нұсқалары мен жеңіл домендердің қосындысы және ата анасының геномының қосындысы 2,5 х 10⁸ ден 10¹⁰-ға жетуі ықтимал. Қорыта келсек, иммуноглобулиндердің генінің реарранжировка нәтижесінде түзілген В-лимфоциттердің клондарының саны теориялық жағынан спецификалық антиденелер санына сәйкес келуі мүмкін. Ол 10⁸-10⁹ құрайды. Осындай вариабельді деңгей теориялық тұрғыдан табиғи В-жасушаларының эпитопы санынан асады.

Гендердің (жеңіл және ауыр тізбектер) бір ізділігінің соныңда 5" локализацияланған экзон бар, ол сигналды немесе лидерлі пептидті кодтайды, ол өз кезегінде синтезделген ауыр және жеңіл тізбектердің эндоплазмалық ретикулум арқылы Гольджи жүйесіне өтуіне жол ашады. Ол жерде ауыр және жеңіл тізбектің бір молекуласына қосылу алдында сигналды пептид ажырайды.

Иммуноглобулиндердің ауыр тізбегінің реорганизациясының жалпы схемасы жеңіл тізбектігіне ұқсас. Ерекшелігі, тоғыз С-гендер бар, ал ол өз кезегінде ауыр тізбекті иммуноглобулиндердің әр түрлі изотиптерінің участкелерін кодтайды. VDJ-гендердің сегменттері С_δ С_µ С_γ С_γ С_α С_α2 С_δ гендердің қатарымен бірігуі В-лимфоциттің сол бір клонның алмасуымен түсіндіріледі. Иммуноглобулиндердің синтезі мен секрециясы үрдесінде міндетті түрде гендердің ауыр және жеңіл тізбектерінің рекомбинациясы жатады, бұл үрдіс интрондардың қырқылуымен және экзондардың транскрипциямен жүруімен сипатталады, нәтижесінде жетілмеген пре-м-РНҚ түзіледі. Одан кейін пре-мРНҚ сплайсингі жүреді, үрдіс интрондардың қырқылып экзондардың тігіліп жетілген мРНҚ түзіледі және ақпарат оқылған жағдайда ақуыз синтезі жүреді. Осылай жеңіл тізбекті иммуноглобулиндердің синтезі өтеді.

Ауыр тізбекті иммуноглобулиндердің генетикалық бақылау синтезі альтернативті сплайсинг механизмі бойынша жүреді. Альтернативті сплайсинг кезінде бүкіл интрондармен қоса кейбір экзондар қырқылады. Нәтижесінде ДНҚ учаскесінен ақпарат оқылған жағдайда мРНҚ бірнеше түрлері пайда болады, және оның матрицасында өзгеше ақуыздар синтезделеді. Альтернативті сплайсинг механизмі бойынша пре-мРНҚ процессингі жүреді, нәтижесінде әр түрлі изотиптегі иммуноглобулиндер түзіледі. Бұл үрдіс кезінде (белгілі бір спецификасы бар иммуноглобулин молекуласының ауыр тізбегін түгел кодтайды) жетілген мРНҚ молекуласында тоғыз С-гендерден біреуі ғана қалады, иммуноглобулиннің бір ғана изотипін кодтаушы, сол кезде С-гені қырқылып, олар болса қалған сегіз изотипті кодтайды. Изотиптің ауысу үрдісінде жетілген мРНҚ – да экспрессияланатын С – гендер өзгереді: С_µ-ден С_α дейін.

Бұл механизм мембраналы және секреторлы иммуноглобулиннің формаларының синтезі негізінде жатыр. IgM ауыр тізбегінің синтезін бақылаушы локустың құрамына екі мамандандырылған экзон кіреді (М₁ және М₂). Олар IgM мембрана байланыстырушы рецепторлы ауыр тізбектің трансмембранды және цитоплазматикалық учаскілерін кодтайды. Ол өз кезегінде рецепторлы IgM молекуласының В-жасушасының мембранасы енуін қамтамасыз етеді. Секреттелетін мономерлі IgM түрінде бұл учаскілер болмайды.

Тұқым қуалайтын иммуноглобулиндердің гендерінің кездейсоқ рекомбинациясынан басқа В-лимфоциттерінің клондарының түрлілігіне түзілу үшін соматикалық гипермутация (тек V-домен үшін) үрдісі үлес қосады. Бұл үрдіс В-лимфоциттердің көбею үрдісінде герменативті лимфоидті фолликуллардың орталығында болады, сәйкес келетін антиген анықталған кезде нәтижесінде түзілген.

Ig изотиптері, аллотиптері және идиотиптері. Иммуноглобулиндер басқа ақуыздар сияқты өзіне қарсы антиденелерді синтездей алады, яғни антиген орнында бола алады. Барлық иммуноглобулиндер үш түрлі нұсқасы бар, және оның құрамында детерминанттар бар. Олар антиденелер синтезін индуциялайды. Олар: изотиптер, аллотиптер және идиотиптер.

Изотип – класстар мен кластасты иммуноглобулиндерінің арасындағы антигендік айырмашылық. Бір түрге жататын иммуноглобулин изотибінің маңайында түрлері бірдей. Иммунды глобулиндердің изотептерінің айырмашылықтары Fc-фрагментінің құрылыс ерекшелігімен анықталады.

Адамның иммуноглобулиндерінің бірнеше негізгі класс пен подкласстарынің бар. Олар: IgM, IgG (G_1,G_2,G_3,G₄), IgA (A_1,A₂), IgD және IgE.

Антигендік құрылымының өзгешелігіне байланысты бір биологиялық түрдегі ағзаның иммуноглобулиндері басқа биологиялық түрге жататын ағзада антиденелер түзілуін туғызу мүмкін. Бұл антиденелер антиген ретінде қолданылған детерминант иммуноглобулиндерге қарсы шығады. Бұл реципиент иммуноглобулиндерінде болмайды. Берілген детерминанттар изотиптік деп белгілейді.

Антиген ретінде алынған адамның иммуноглобулиннің изотипіне қарсы бағытталған моноерекшелі антисарысу алғанда оған миелома ақуыздары пайдаланылады, олар өз кезегінде қалыпты иммуноглобулиндерден антигендік құрылымы бойынша айырмашылығы жоқ, бірақ өте гомогенді және миелома ауруымен ауратын науқастардың қан сарысуында концетрациясы өте жоғары.

Моноерекшелі гетерологиялық антиизотиптік сарысулар адам иммуноглобулиндеріне қарсы кең қолданыс алады, себебі осы нәруыздардың патологияда және қалыпты жағдайдағы сапасын анықтауға болады.

Клиникада антиденелерді иммуноглобулиндердің ауыр тізбегіне иммунды депрессант ретінде қолдану өте жақсы. Мысалы, иммунды депрессант ретінде IgE қарсы моноерекшелі антисарысуды қолдану ұсынылған. Осындай антиденелер реагинді типті аллергиялық аурулардың профилактикасында қолдануы мүмкін.

24-ші сурет. Мембраналық және секреторлы IgМ синтезделуіндегі