Антиденелер гуморалды адаптивті иммунды жүйенің негізгі эффекторлы молекулалары ретінде

Әрбір антигенге қарсы антидене синтезделеді, бірақ ол әрқашанда антиген жоюшы қорғаныш жұмысын атқармайды. Мысалы, ісік жасушаларына қарсы антиденелер белгілі бір жағдайларда оның жоюлуына қарсы емес, өсуіне алып келуі мүмкін. Ол «иммунды күшею» деп аталады. Антиденелер ісік жасушаларының бетін антигендердің детерминанталарымен байланыстырады, сол кезде ісік жасушалары жабылады және оларды Т-лимфоциттер танымайды, олар өз кезегінде ісік жасушаларының жойылуында негізгі рөл атқарады, бұл жағдай иммунды күшеюмен байланысты. Бұл ісік өсуіне ықпал етеді.

Антиденелердің жасуша сыртқылы бактериялар мен вирустарға қарсы әсері күшті, сол себепті гуморалды бейімделу иммунитеттің басты функциясы –жұқпаға қарсы иммунитетті қалыптастыру.

Антиденелердің қорғаныс механизмінің түрлілігіне байланысты олардың бірнеше тобы бар:

• Бактериалды токсиндерді бейтараптайтын антиденелер;

• Вирустың жасушаға бекінуін тежейтін вирус бейтарапшы антиденелер;

• Вирус жұқпалы жасушаларға комплемент қатысуымен цитотоксикалық әсер беретін антиденелер;

• Комплемент қатысуымен бактерияның жойылуына алып келетін антиденелер;

• Қоздырғыштың ферментті жүйесін басатын антиденелер;

• Вирустар мен бактерияларды басатын және фагоцитозды белсендіретін антиденелер.

Осыдан басқа антиденелер биологиялық әсеріне байланысты бөлінеді:

• Ерігіш антигенмен жүйе түзетін антидене, ол жедел қабынудың белгілері мен тамырдың өткізгіштігін арттыратын активацияланған комплемент;

• Полиморфтыядролы лейкоциттердің гельминттерге қарсы цитотоксикалық әсерін күшейтетін антиденелер;

• Белгілі бір рецепторлармен байланысып, оларды қорғап және жүйесін басатын антирецепторлы антиденелер;

• Өзіндік ферментативті белсенділігі бар және кейбір субстраттарды еріту қасиеті бар антиденелер.

Антиденелерді өзінің қай антигенге қарсы түзілуіне байланысты классификациялауға болады:

• Жұқпаға қарсы немесе антипаразитарлы антиденелер, олар жұқпа қоздырғышын немесе паразитті жоятын антиденелер;

• Антитоксикалық антиденелер, қоздырғыш немесе паразит өліміне алып келмейді, бірақ олар бөлетін токсиндерді бейтараптайды;

• «Аурудың куәгер-антиденесі» осылардың ағзада болуы иммунды жүйенің бұл қоздырғышпен таныс екенің білдіреді, яғни ол бұрын ағзада болған немесе қазіргі жұқтырылған жағдайын айтады, ол қоздырғышты өлтірмейді және токсиндерді бейтараптамайды, себебі екіншілік ақуыздарымен байланысады.

• Аутоагрессивті антиденелер немесе аутоантиденелер, олар ағзаның сау қалыпты жасушаларын бұзуға бағытталған және аутоиммунды аурулардың себебі болып табылады.

• Аллоантиденелер немесе гомологиялық антиденелер, бір биологиялық түрге жататын тіндері мен жасушаларының трансплантация нәтижесінде болатын антигенге бөлінетін антиденелер;

• Гетерологиялық антиденелер немесе изоантиденелер, басқа биологиялық түрге жататын ағзаның тіні немесе жасушасы антигеніне түзілетін антиденелер;

• Антиидиотипиялық антиденелер, «антиденеге қарсы антидене», антидененің антиген байланысқан бөлігіне қарсы антидене, олар өз кезегінде ағзаның өзімен бөлінеді. Антиидиотипиялық антиденелер иммунды жүйеде басты рөл атқарады, себебі ол ағзада артық антиденелерді жояды. Антиидиотипиялық антиденелер антигеннің көлемдік конфигурациясын қайталайды, сол себепті олар ағзаға иммунологиялық зерде ретінде қызмет көрсетеді;

Антиденелердің ерекше топтарына жатады:

• Табиғи және иммунды антиденелер. Табиғи антиденелер адам ағзасында алдын ала антигендерді егусіз, яғни иммунизациялаусыз, бар болады. Мысалға А және В антиген эритроциттеріне қарсы бағытталған адамның І қан тобының α және β изогемагглютинин сарысуының антиденелері. Таралған жұқпаның қоздырғышына қарсы бағытталған табиғи антиденелерде бар, олар өз кезегінде табиғи және түрлік иммунитеттің факторлары болып табылады. Ал иммунды антиденелер ағзада алдын ала иммунизациялау нәтижесінде пайда болады.

• Мембрана байланыстырушы антиденелер В-лимфоциттердің АТР жұмысын атқарады; олар молекуласынның арнайы жасуша мембранасын байланыстырушы бөлігі бар осымен олар ерігіш секрет бөлуші антиденелерден ерекшеленеді.

Көп жылдар бойы иммунологтар В-жасушаның жұмысының белсенуін түсіндере алмады. Өйткені, мембраналы иммуноглобулиндердің изотиптері өте қысқа цитоплазмалық соңы бар (IgM – 3 аминқышқыл, IgG, IgE – 28 аминқышқыл), олар өз кезегінде жасушаішілік сигналдардың молекулаларымен, мысалға тирозинкиназа G-протеин, ассоциацияланып белсендірілген сигналдардың генерациясын қамтамасыз етпейді. Бұл мәселені жаңа ашылудын көмегімен шешті, яғни мембраналы иммуноглобулиндер гетеродимерлермен Ig – α/Ig – β ассоциацияланып өз кезегінде В – жасушаларының АТР байланысу арқылы. Қорыта келе, В-жасушалы рецептор, яғни эпитопбайланыстырушы молекула (әр түрлі изотиптегі Ig беті) және белсендірілген сигналды цитоплазмаға өзінің ұзын цитоплазматикалық ұшымен беретін гетеродимер Ig – α/ Ig – β (Ig – α 61 аминқышқыл, Ig – β 48 аминқышқыл) функционалды бөлінеді.

Белсендірілген сигналдың В-лимфоциттің цитоплазмасына берілуінде орталық рөлді протеинді тирозинкиназа (ПТК) ферменті атқарады. Бұл ферменттің ақауынан сигналды трансдукцияның ақауы болады, нәтижесінде иммунитеттің В-жүйесінің біріншілік иммунды тапшылығы – Брутон ауруы пайда болады.

Антиденелердің аффинділігі және авидтілігі. Аффинділік дегеніміз – бір антидененің белсенді орталығының антигеннің эпитобымен байланысу күші. Ал авидтілік дегеніміз – осы иммуноглобулин молекуласы мен антиген байланысу күшінің беріктігі. Иммуноглобулин молекуласында белсенді орталықтардың көбеюі бұл беріктілік ұлғаяды. Сол себепті адивтілігі жоғары молекулаға IgM жатады. Ағзаны антигенмен иммунизациялағанда қан сарысуында әр түрлі аффинділігі бар кеңспектрлі антиденелер пайда болады. Оның себебі – антиген В-жасушаларының клондарының көлемін ұлғаюына септеседі. Нәтижесінде алынған поликлонды иммунды антиденелер мен сарысу әр түрлі кластардан тұратын иммуноглобулиндердің молекуларынан құралған қорытпа алынады.

Иммуноглобулиндердің химиялық құрылысы

Иммунохимияның басты проблемаларының бірі  ол Ig құрылысы, белсенділігі, арнайылығы және физиология жағдайында биологиялық жұмыс істеу механизмінің арасындағы байланысты белгілеуі. Бұл сұрақтың кейбір эксперименталды шешулері химиялық тәсілдермен жасалған.

60-70 жылдары В.Портер мен Д.Эдельманның жұмыстарында антидене молекулаларының құрылысы мен иммуноглобулиндердің негізгі фрагменттерінің рөлі толық шешілген; антиденелердің белсенді орталығының құрылысы мен орналасуы және әр кластағы иммуноглобулиндердің химиялық құрылысы мен айырмашылықтары көрсетілген. Бұл жұмыстары үшін В.Портер мен Д.Эдельман 1972 жылы Нобель сыйлығына ие болған. Бұл аумақтағы жұмыстар 1980 жылдарда да белсенді жетілген: П.Берг, У.Гилберт, Ф.Сегнер жұмыстарында иммуноглобулиндердің түзілуін бақылаушы гендердің құрылымы белгілі болған. Молекулалық биологияның бұл аймағындағы жетістігі де Нобель сыйлығына ие болған.

Қазіргі жағдайда, барлық антиденелер нәруыз болып табылатыны көпшілікке белгілі. Сонымен қатар, олар иммуноглобулиндерге жататын арнайы нәруыздар болып табылады. Адамда иммуноглобулиндердiң 5 негізгі кластары бар: G, M, A, D, E. Бұл иммуноглобулиндер кластарының әр қайсысы өзіндік құрылысты болады және белгілі бір жұмыс атқарады. Олардың барлығы екі түрлі полипептидті тізбекті жинақталған агрегаттардан тұрады, оның бір тізбегі  “жеңіл”, екіншісі  “ауыр” деп аталып, Н және L әріптермен белгіленеді (ағылшынның “heavy” мен “light” cөздерiнен). H және L тізбектері бөлек синтезделiнедi, ал Ig молекуласының жасалуы Гольджи комплексінде жүзеге асады.

Барлық иммуноглобулин кластары ішінде жеңіл тізбектердің құрылысы ұқсас болады. Кластардың айырмашылықтары ауыр тізбектердің құрылысына байланысты болады.

Иммуноглобулиндер құрылысын мономерлі иммуноглобулин G мысалында қарастыруға болады (4 сур.).

Иммуноглобулин G молекуласы 4 полипептидтік: 2 ауыр және 2 жеңіл тізбектерден тұрады. Әр жеңіл тізбек ауыр тізбекке дисульфидтік байланыспен (S-S) қосылған. Осындай екi байланыспен екi ауыр тiзбек те бiр-бiрiмен қосылған.

Молекула құрылысында екі бірдей белсенді орталығы бар, бірақ кеңістікте бөлініп кеткен. Осындай екі антигенбайланыстырушы орталықтар иммуноглобулин молекуласына бір уақытта екі бірдей антигендерді байланыстыруға қабілет береді.

Барлық иммуноглобулиндер түрлерінің жеңіл тізбектері екі доменнен тұрады, ал ауыр тізбегі – төрт немесе бес доменнен тұрады; ол иммуноглобулин класына байланысты.

Шарнирлік аймағы

Комплемент байланыстыру

4-ші сурет. Иммуноглобулин G молекуласының құрылысы

Домен  бұл 110-120 амин қышқылынан тұратын тізбек аумағы. Барлық домендер ұқсас құрылымды, олар ішкі дисульфидтік байланыс арқылы тұрақтанады. Ауыр және жеңіл тізбектердің N-ұштық домендері вариабелді деп аталады және Vн, V_L деп белгіленеді, олардың аминқышқылдық құрылымы иммуноглобулиндердің әр түрлі антигендік ерекшелігіне байланысты болады. Антигендік детерминантаны (гаптенді) байланыстырушы белсенді орталықтар жеңіл және ауыр тізбектердің вариабелді аймақтарынан тұрады (V_н және V_L-домендері).

Антигендермен тікелей байланысатын – ол V-доменнің гипервариабельдi аймағының амин қышқылдары. Белсендi орталығындағы ауыр және жеңіл тізбектерінің өзгермелі аймақтары араларының түрі белгілі гаптендік тобына сай болады.

Қалған домендер иммуноглобулиндер класына сай шектеулі тұрақты құрылымнан тұрады және С-домен деп белгіленеді (constant сөзінен). Жеңiл тізбектегі С-домен С_L деп белгіленеді, Н-тізбектегі С-домендер СН₁, СН₂ және СН₃ деп белгiленедi.

Протеолитикалық (ерігіш) ферменттер әсерінен иммуноглобулин молекуласы 2Fab және Fc фрагменттеріне бөлінеді. Белсенді орталығы бар фрагменттері Fab-үзіндісі (Fab₁, Fab₂) деп аталады. Fab-Fragment antigen binding  антигенбайланыстырушы фрагментінің құрамына V_H, C_H, V_L, C_L домендері кіреді.

Тұрақты домендерден тұратын 2 ауыр тізбек (СН₂ және СН₃) Fc-фрагмент деп аталады. Fab және Fc фрагменттердiң арасындағы аумақ шарнирлі деп аталады, себебі ол антиген байланысу кезінде, сонымен қатар, рН өзгеруі және Fab-үзіндісінің иондық күші ортасында Fс-үзіндісінен өтетн өсіне қарағанда 90 градусқа айналады.

Fab және Fc-фрагменттердің қызметтері

Fab-фрагменттің негізгі қызметі  антигенді байланыстыру, себебі оның құрамына Ig молекуласының белсенді антигенбайланыстырушы орталық кіреді, ол жеңіл және ауыр тізбекті V_Н және V_L домендерінен құралған.

Fc-фрагменттің қызметтері:

1. Иммуноглобулиндердің әртүрлі кластары Fc-үзіндісінің құрамы бойынша ерекшелінеді. Бұл ерекшеліктері Fc-үзіндісіне кіретін СН-домендерінің санына, сонымен қатар, аминдық қышқылдарының құрамына байланысты болады (қосымша домендер болуы мүмкін, мысалы СН₄ - IgМ және IgЕ). Fc-үзіндідегі құрылыс ерекшелігіне байланысты иммуноглобулиндер кластары қызметіне қарай да ерекшелінеді.

2. Fc-үзіндісінің көмегімен иммуноглобулиндер молекулаларының полимерленуі өтедi (мысалы, секреторлы IgА димер және тример түзеді, IgM - пентамер). Иммуноглобулиндердiң полимерлер құруы 5 суретте көрсетiлген.

3. IgM, IgG₁, IgG₃ Fc-үзіндлерінде шарнирлі аумақ арқылы антиген байланысуы кезінде құрылымдық өзгеріс өтеді, бұл кезде СН₂-домен аймағында комплемент жүйесінің бірінші компонентін байланыстыратын белсенді аймағы қалыптасады, сондықтан иммуноглобулиндердiң бұл кластары комплемент жүйесін классикалық жолмен белсендіреді.

4. Fc-фрагменті көмегімен В-лимфоциттердiң плазмалық мембранасына иммуноглобулин молекуласы тіркеледі де, антигентанушы рецептор қызметін атқарады.

5. Организмнің көптеген жасушаларының бетiнде әртүрлi Ig класына арналған Fc-рецепторлары бар. Егер ол рецепторларға сай келетін Ig немесе құрамында Ig бар иммундық комплекс тіркелсе, онда сол рецепторлар арқылы берілген жасушалардың жұмысының беленуі немесе басылуы жүреді. Мысалы:

• Плацента трофобласттарында тек IgG-ға арналған Fc-рецепторлары бар. Ол рецепторларға тіркеліп, IgG белсенді тасымалдану әдісімен плацента арқылы анадан ұрыққа трансплацентарлы түрінде беріледі және нәрестенің пассивтік иммунитетін қамтамасыздандырады. Плацентада бұл иммуноглобулиннен басқа кластарына рецепторлар жоқ, сондықтан плацента арқылы басқа иммуноглобулиндер өте алмайды.