4 Тарау. Адаптивті иммунитеттің гуморалды механизмдері

В-лимфоциттердің шығуы мен дифференциялануы. Маманданған В-лимфоциттердің субпопуляциялары. В-лимфоциттердің негізгі рецепторлары және маркерлері. Антиденелер гуморалды адаптивті иммунды жүйенің негізгі эффекторлы молекулалары ретінде. Иммуноглобулиндердің химиялық құрылысы. Иммуноглобулиндер синтезінің генетикалық бақылануы. Иммуноглобулиндердің изотиптері, аллотиптері және идиотиптері. Антиидиотиптер. Антиидиотиптік тор. Иммуноглобулиндердің негiзгi кластарының құрылыс ерекшелiктерi мен қызметтерi. Моноклонды антиденелер.

Гуморалды иммунитет жүйесі  антигендерге қарсы антидене синтездеу қызметін атқаратын арнайы жүйе болып табылады. Оның функционалдық белсенділігі иммунитеттің Т-жүйесі және мононуклеарлы фагоциттер жүйесімен тығыз қарым-қатынасуына байланысты болады.

Гуморалды иммунитет жүйесiнiң негiзгi жасушалары антидене синтезiне жауапты В-лимфоциттер болып табылады. Антидененiң гуморалды иммундық жауапта қатысуы еритiн және корпускулалы антигендермен иммундық комплексі түзiлуiне байланысты. Иммундық комплекстің құрамында антигендер оқшауланады және/немесе жойылады. Бұл негiзi үш тәсiлге байланысты: бейтараптау (нейтрализация), комплемент жүйесiнiң активтенуi және фагоцитоз.

Сонымен, антидене гуморалды иммунитет жүйесiнiң негiзгi эффекторлы бөлiгi болып табылады. Антидененiң негiзгi қызметi – антигендi арнайы байланыстыру. Антиген мен антидененiң арнайы әсерлесуi олардың арасындағы комплементарлық пен кеңiстiктiк сәйкестiкке негiзделген.

Ең алғашында гуморалды жүйенің орталық мүшесі құстарда табылған, ол Bursa Fubricius мұшесi, сол себептен Bursaдағы лимфоциттер В-лимфоциттер деп, ал гуморалады иммунитет жүйесі В-жүйесі деп аталған.

Сүтқоректілерде Bursa Fabricius аналогы эмбрионалды кезеңiнде  бауырдағы қан ошақтары, ал постнаталды кезеңде  сүйек кемігi (Воne marrow) болып табылған.

В-жүйенің шеткері ағзаларына көкбауырдың, лимфа түйіндердің және басқа (бадамша бездер, аденоидтар, ішектің пейер табақшалары, аппендикс) лимфоидтық түзілімдерің тимустәуелсіз аймақтары жатады. Бұл В-лимфоциттердің көп шоғырланған аймақтары, ал тимустәуелді аймақтарда қан айналым арқылы айырша безден көшкен Т-лимфоциттер орналасады.

Шеткері қанда барлық лимфоциттердiң арасында В-лимфоциттер 10-20 %, ал абсолютты саны 0,19-0,38х10⁹/л құрайды. Негізінде ол бастапқы даму кезеңін сүйек кемегiнде өтіп, шеткері лимфа мүшелеріне орналасатын толық жетілмеген жасушалардан тұрады. Лимфоидтық мүшелерде антигенмен байланысудан кейін, В-лимфоциттер соңғы дифференциалану кезеңінен өтiп, антигенге қарсы антидене синтездеуде негізгі қызмет атқаратын плазмалық жасушаларға айналады. В-лимфоциттертердің біразы В-зерде жасушаларға айналады.

Әрбiр организм әртүрлi антиденелердiң жиынтығын құрайды, яғни, әртүрлi арнайылықты антигенге қарсы антидене түзу қабiлетiне ие. Антигендiк детерминанталары теориялық мүмкiн болатын конфигурациясының мөлшерi және сәйкесiнше арнайы антиденелер саны 10⁷-10⁸ ретiмен бағаланады. Антидененiң осындай көптүрлiлiгi туралы сұрақ – иммунологияда толық шешілмеген сұрақтарының бiрi. Қазiргі кезде жалпы қабылданған пікір әрбiр жеке организмде иммуноглобулиннiң ауыр және жеңiл вариабельдi аймақтарын және олардың комбинацияларын кодтаушы гендердiң үлкен жиынтығымен қамтамасыз етiлген антидененiң көптүрлiлiгiнiң генетикалық жоспарлануы болып табылады.

Антигеннің презентациясындағы В-лимфоциттердің рөлі. Тек қана өзінің негізгі қызметі антидене түзуден басқа,В-лимфоциттер антигентаныстырушы жасуша қызметін де атқара алады. Оны лимфа түйіндерінде және басқа перифериялық лимфалық мүшелерде орналасқан фолликулярлы В-лимфоциттер атқарады. Бұл жасушалар антигенді бейспецификалық фагоцитоз арқылы жұта алады,бірақ бұл үрдіс иммуноглобулиннің мембраналық рецепторымен байланысты В-лимфоциттің антиген жұтуымен салыстырғанда 10000 есе төмен. «ВЖР-антиген» комплексі жұтылғаннан кейін жасуша фаголизосомасында процессингі басталады және Т хелпермен танылу үшін, В-лимфоциттің беткейінде орналасатын,МНС ІІ класс молекуласымен антигенді пептидті байланысқан иммуногеді кешен түзіледі. В-лимфоциттің беткейінде антигенді тануға және де олармен цитокиндердің өндірілуін ынталандыратын, Т-хелперлердің толық активтенуін В7\CD28 әсерлесу жолымен қамтамасыз ететін, сонымен қатарі В-лимфоциттің беткері В7 костимулдаушы молекуласының экспрессиясы басталады. В-жасушамен процессинг және антиген таныстыруды IFN-γ ынталандырады.

Антигеннің төмен концентрациясында және де екіншілік адаптивті иммундық жауапта В-лимфоциттер негізгі антигентаныстырушы жасушаның қызметін атқара алады.

В-лимфоциттердің шығуы мен дифференциялануы

В-лимфоциттің даму жолы полипотентті бағаналы қан жасушаларынан, антидене түзетін плпзмалақ жасушалар және В-зерде жасушаларына дейін антигентәуелді және антигентәуелсіз дифференциялану кезеңдерін қамтиды. В-лимфоциттің антигентәуелсіз дифференциялануы сүйек кемігінде жүреді,оның негізінде әр түрлі спецификалық иммуноглобулин рецепторларын өз беткейіне экспрессиялаушы В-лимфоциттің түрленуіне әкелетін иммуноглобулиндердің генін қайта құруда жатыр. Шеткері лимфойдты мүшелерде антиген таныстырушы рецепторлар арқылы В-лимфоциттер сәйкес антигенді танып активтенеді; олардың антидене ситездейтін плазмалық жасушаларға және В-зерде жасушаларға диференциялануы мен көбеюі жүреді.

В-лимфоциттердің түзілуі эмбриогенезде басталады және бүкіл өмір бойы жүреді. Эмбрионалдық кезеңде В-лимфоциттер сарыуыз қапшығында, эмбриондағы бауыр және эмбриондаға сүйек кемігінде түзіледі. Сүтқоректілер мен адамдарда туылғанна кейін В-лимфоциттердің ең негізгі көзі сүйек кемігі болып табылады.

Ізашар В-лимфоциттер микроқоршаудағы сүйек кемігінің бағаналы жасушалары әсер ету нәтижесінде бағаналы лимфа жасушаларынан түзіледі. Стромалық жасушалар тура жасуша аралық қарым қатынас жолымен әр түрлі жасушалық адгезия молекуласының көмегімен және де стромалық жасушалардың беткей молекулаларының көмегімен SCF (бағаналы жасуша факторы) із B-жасушаларының даму процесіне септігін тигізеді (VLA-4,VCAM-1 және т.б). Сүйек кемігінің стромалық жасушалары бірнеше цитокиндер қатарын өндіреді: ИЛ-3,4,6 және де ИЛ-7, ол ізашар В-жасушаларының дамуының алғашқы сатыларында сол процеске ықпал етеді.

Ары қарай В₀-лимфоциттер қан ағымы арқылы шеткі лимфоидты ағзалардың тимусқа тәуелсіз зоналарына орналасады. Ол жерде В-лимфоциттердің В₁ және В₂ сатыларына дейінгі пісіп жетілуі мен дифференцияциясы және олардың организмге түскен антигенге қарсы барлық класс иммуноглобулиндерін синтездей алу қабілетіне ие болады.

В₀-лимфоцит бұл иммунологиялық жағынан дамымаған В-лимфоциттер популяциясы. Олардың бетінде тек қана IgМ класына жататын антиген танушы рецепторлар бар. Бірақ ол рецепторлардың тығыздығы В_0-лимфоциттерде өте төмен болады, сондықтан олар антигенмен толық байланыса алмайды және шеткері қанға IgМ синтездемейді. В₀-кезеңі В-лимфоциттердің клондар құрылу кезеңіне сай келеді. В-лимфоциттер клондары-ол бетінде бір арнайылықты иммуноглобулиндік рецепторлары бар лимфоциттер тобы. Сүйек кемігінің В-лимфоциттер В₀-сатысында жағымсыз селекциядан өтеді, оның нәтижесінде В-лимфоциттердің аутореактивті клондары апаптозға ұшырайды немесе рецепторлық өңдеуге ұшырайды,одан олардың иммуноглобулиді рецепторлары өзінің антигенімен қатынасуға қабілетін жоғалтады. Бұл процестер орталық В-лимфоциттік толеранттылық құрудың негізінде жатыр.

Сүйек кемігінен шыққан жетілмеген В₀-лимфоциттер шеткері шығып,ол жерде олар транзитролы В лимфоциттер деп аталады. Шеткеріде функциялық жетілмеген транзиторлы В-лимфоциттер антигенмен кездескенде анергия жағдайына түседі немесе апаптозға ұшырайды.

В1-лимфоциттер – бұл әлі антигенмен кездеспеген аңқау лимфоциттер,өмір сүру мерзімі қысқа (5-6 күннен 3-4 айға дейін). Егер аңқау В1-лимфоциттер өзіне сай спецификалық антигенмен кездеспесе өледі, себебі олар резидентті,лимфоидты түйіндерде орналасқан В2-лимфоцит бола алмайды.

В1-лимфоциттердің бетінде бір уақытта IgМ және IgD рецепторлары экспрессияланады,бірақ IgD рецепторлар В1-лимфоциттерде аз мөлшерде. IgD-рецепторы жетілген аңқау В1-лимфоциттердің беткей маркері болып табылғанымен оның функциясы әлі анықталмаған, бірақ IgD-рецепторларының В-лимфоциттерінің және олардың әртүрлі антигендерге жауабын қалыптастыруда болуы шарт.IgМ рецепторының орналасу тығыздығы В1-жасуша беткейінде В₀ сатысына қарағанда көбірек.

B1-лимфоциттер спецификалық сәйкес антигендермен кездескенде ВЖР көмегімен таниды,активтеніп көбейіп антидене синтездейтін плазмалық жасушаларға дифференцияцияланады. Бірақ В-лимфоциттер тимус тәуелсіз антигендерге IgМ синтездеу арқылы әсер етеді. Антигенмен байланысқан В1-лимфоциттер толық жетілген В-жасушалар, бірақ В2 сатысына өтпеген және резидентті фолликулярля в лимфоциттерге айналмаған.

В2-лимфоцит (фолликулярлы В-лимфоцит) олар антигенмен байланысқан В2-лимфоциттерден түзіледі, АПК беткері орналасқан антигенмен байланысу өтетін лимфа түйіндері мен басқа да лимфоидты ағзалардың фолликулаларында орналасады. Олар фолликулдардың көбею орталығын түзеді және көбейіп, антидене синтездейтін плазмалық жасушаларға дифференцияланады. В-лимфоциттер жетілген иммунды хабарлы жасушалардан тұратын мөлшері жағынан көп популяция. В2-лимфоцит беткейінде өте тығыз D-рецепторы орналасады, сонымен қатар иммуноглобулиннің барлық класына жататын антигентанушы рецепторлар орналасады. В2-лимфоциттер кез келген антигенге қарсы (тимустәуелді және тимустәуелсіз) жауап қайтарады және барлық класс иммуноглобулиндерін синтездей алады, ол екіншілік гуморалды адаптивті иммунды жауапты құрайды. Олардың активтенуі үшін Т-хелперлердің көмегі қажет және де олардан бөлінетін цитокиндер де керек (ИЛ-2, IFN-γ, ИЛ-4, ИЛ-5 және т.б)

Т-хелперлерден келген хабар осы антигенмен күресуге қажетті қасиеттерге ие антиденелеодің өнімін қамтамасыз ететін фолликулярлы В2-лимфоциттердегі иммуноглобулиндар изотоптарының іске қосылуына әкеледі. Иммундық жауаптың қалыптасуы кезінде өндіріліп жатқан антиденелердің орташа аффинитеті жоғарылайды (аффиндік жетілу деп аталатын үрдіс). Бұл үрдістің жүру себебі В-лимфоциттер клонының антигеніне жауапты көбею үрдісі кезінде осы жасушаларда соматикалық мутация,ал қалғандарында антиген түрлерімен анағұрлым күшті байланысатын іріктелу (ВЖP берілген В-жасушалық эпитопқа жоғары аффинитеті бар В-лимфоциттер) жүреді.

В2-лимфоциттер иммуноглобулиндерді өндіретін плазмалық жасушаларда ғана өндірілмейді, бірақ олардан осы антиген жайлы ақпаратты сақтайтын В-зерде жасушалар да қалыптасады. В-зерде жасушалар бұл жетілген В-жасушалардан, антигендердің Т-лимфоциттердің қатысуымен ынталануы нәтижесінде қалыптасатын, ұзақ өмір сүретін В-лимфоциттер. Осы антиген ағзаға қайта енгенде зерде В-лимфоциттің арқасында антигенді тану жылдамдайды, сәйкес В-лимфоциттер клонының көбеюі және арнайы оған қарсы антиделердің жоғары көлемде өндірілуі тез жүреді.

Бұл зерде В-лимфоциттер антиген жоқ кезде пазмалық жасушаларға айнала алады және белгілі бір арнайы антиденелерді өндіру арқылы иммунитетті қамтамасыз етеді. Осылайша шешекке (оспа), полиомиелитке, қызылша вирусына қарсы үрдіс өмір бойы жүреді, ал сіріспе (столбняк) токсиніне бес жыл, дизентерия таяқшасына бір ай. Тимді вакцинаны жасуда иммуногенділікті күшейту және иммуннологиялық зерденің уақытын ұзарту маңызды мәселелердің бірі.