4. Средства, влияющие на ангиотензинную систему
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ)
Механизм действия связан с блокадой АПФ, который участвует в превражении ангиотензина I в ангиотензин II, который обладает выраженной вазопрессорной активностью. Помимо этого, препараты данной группы препятствуют инактивации брадикиника, входящего в состав каллиреин-кининовой системы и являющегося эндогенным вазодилататором.
Эффекты препаратов: снижают АД, пред- и постнагрузку на сердце, улучшает кровоснабжение почек и ишемизированного миокарда. Препараты данной группы способствуют образованию брадикинина и простогландинов, являющихся медиаторами воспаления, чем обусловлены побочные эффекты препаратов.
Противопоказания: ангионевротический отек и склонность к нему, лейко- и тромбоцитопения, первичный гиперальдестеронизм, беременность.
Побочные эффекты:
Со стороны ЦНС: утомляемость, головная боль, сонливость, угнетение и/или спутанность сознания, атаксия;
Со стороны дыхания: бронхоспазм, одышка, непродуктивный сухой кашель;
Со стороны ССС: сердцебиение, нарушение ритма сердца, стенокардия, гипотензия (в т.ч. отостатическая);
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, язвенные поражения слизистых, панкреатит, поражения печени;
Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, протеинурия;
Прочее: сыпь, узд, покраснение кожи, повышение температуры тела.
Препараты:
Эналаприл (энап), 0,125% раствор в ампулах по 1 мл
Дозировка: в/в 1,25 мг (1 мл) в течение 5 мин. каждые 6 часов. Эффект до 24 часов.
5. Средства различных фармакологических групп
Папаверин, 2 % раствор в ампулах по 2 мл.
Эффекты препарата: вызывает выход кальция из гладкомышечных клеток различных органов. Применяется при спазмах гладких мышц органов ЖКТ (пилороспазм, холецистит, спастические колиты), бронхов, мочевыводящих путей, периферических сосудов и сосудов головного мозга. В больших дозах вызывает угнетение внутрисердечной проводимости.
Противопоказания: нарушение атриовентрикулярной проводимости.
Побочные эффекты:
Со стороны ЦНС: сонливость, слабость;
Со стороны ЖКТ: тошнота, запор;
Со стороны ССС: желудочковые экстрасистолы, частичные или полные АВ блокады.
Дозировка: в/в медленно(!) 20 мг. 1 мл 2% раствора в 10-20 мл NaCl 0,9 %.
Дибазол, 0,5% и 1% раствор в ампулах по 1, 2 и 5 мл.
Эффект препарата: оказывает миотропное спазмолитическое действие на гладкомышечные клетки. По этому эффекту близок к папаверину. Помимо этого обладает умеренной иммуностимулирующей активностью и стимулирует синоптическую передачу в спинном мозге (благодаря этому применяется в неврологической практике).
Противопоказания: гиперчувствительность.
Побочные эффекты:
Аллергические реакции, тошнота, головная боль, головокружение.
Дозировка: в/в 30-40 мг.
Магния сульфат, 20% и 25% растворы в ампулах по 5, 10 и 20 мл.
Эффекты препарата: обладает угнетающим действием на ЦНС, проявляя, в зависимости от дозы, снотворный, седативный или наркотический эффект; обладает миотропными спазмолитическими свойствами, обуславливающими его гипотензивный эффект. Также обладает антиаритмическими и противосудорожными свойствами. При парентеральном введение в больших дозах оказывает угнетающее влияние на нервно-мышечную передачу.
Противопоказания: тяжелая почечная недостаточность, выраженная брадикардия, АВ блокады, миастения.
Побочные эффекты:
Со стороны ССС: брадикардия, нарушение внутрисердечной проводимости;
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота;
Со стороны дыхания: угнетение дыхательного центра (вплоть до паралича дыхания);
Прочее: мышечная слабость, снижение сухожильных рефлексов.
Дозировка: в/в медленно10-20 мл 20-25% раствора.
Система свертывания крови
Факторы свертывания крови
Стадии гемостаза
I) Первичный
Повреждение эндотелия сосудов (обнажение коллагена и фактора Виллебранда (VWF)) → контакт тромбоцитов с коллагеном (связывание с VWF, преобразование в полу- или сферическую форму) → активация тромбоцитов и секреция активаторов агрегации (АДФ, катехоламин) → активация неактивных тромбоцитов активаторами агрегации → агрегация тромбоцитов и локальный спазм сосудов.
II) Вторичный (коагуляционный) гемостаз
1) Внешний путь
FVII связывается с FIII (тканевой фактор, образующийся при повреждении сосудистой стенки) → образование комплекса FVII―FIII → активация FIX → FIX связывается с FVIII, который находится в комплексе с VWF → активация FX → FX связывается с FV, который находится в месте тромбообразования → FX―FV → превращение FII в тромбин.
2) Внутренний путь
Активация FXII (связанна с контактом с чужеродной поверхностью, выбросом калликреина, адреналина и т.д.) → FXII активирует FXI → FXI активирует FIX. Далее аналогично внешнему пути.
III) Фаза усиления и распространения вторичного гемостаза
1) Тромбин + FI → фибрин-мономер (ФМ)
2) Полимеризация ФМ → растворимый комплекс монофибринов (РКМВ). Как правило в крови их находится незначительное количество. Наряду с этим происходит образование продуктов деградации фибрина (ПДФ).
3) FXIII + РКМФ → фибрин, который образует фибриновый сгусток.
Противосвертывающая система
- поддерживает кровь в жидком состоянии. Представлена:
Противосвертывающей системой (физиологические антикоагулянты):
1) Первичные антикоагулянты
а) антитромбин. Является главным первичным физиологическим антикоагулянтом (70-80% антикоагулянтной активности крови). Эффект связан с блокадой IX, X, XI и XII факторов свертывания. Помимо этого антитромбин способен связываться с молекулой тромбина, инактивируя ее. Сам по себе АТ обладает медленной антикоагулянтной активностью, но при присоединении гепарина его активность сильно возрастает. При истощении или блоке АТ развивается феномен гепаринорезистентности;
б) протеины С и S. Обладают выраженной антикоагулянтной активностью. Под воздействием тромбина протеин С переходит в активную форму, после чего способен связываться с протеином S, который является его коферментом. После слияния протейнов С и S у них появляется способность расщеплять факторы коагуляции V и VIII. Протеин С относится к витамин K-зависимым протеолитическим ферментам;
в) тромбомодулин. Тромбомодулин – кофактор, находящийся на эндотелиальных клетках. Когда тромбомодулин связывается с тромбином образуется комплекс, который обеспечивает активацию протеина С;
г) простациклин. Активирует аденилатциклазу и повышает уровень цАМФ тромбоцитов, за счет чего снижает их агрегацию. Помимо этого повышает активность гепарина.
2) Вторичные антикоагулянты. К вторичным коагулянтам относятся ПДФ (фрагменты D и D-димеры). ПДФ ингибируют калликреин-кининовую систему, рецепторы мембран тромбоцитов, снижая их способность к адгезии и агрегации.
Фибринолитическая система (расщепляет молекулы фибрина/фибриногена и РКМФ):
1) Первичные фибринолитики – плазмин. Плазмин относится к семейству протеаз, вызывающими распад множества белков, в том числе фибрина и фибринового сгустка. Плазмин появляется из плазминогена, от которого с помощью урокиназы или тканевого активатора плазминогена отсекается часть молекулы. Также этой способностью обладают «внешние» активаторы образования плазмина, вырабатываемые бактериями: стрептокиназа и стафилокиназа.
Таким образом, воздействуя на одну из трех стадий гомеостаза (или на несколько сразу), можно влиять на реологические свойства крови.
Препараты, снижающие свертываемость крови: 1)антикоагулянты; 2) антиагреганты; 2) фибринолитики.
Антиагреганты
Реологический эффект препаратов связан с их способностью ингибировать активацию или блокировать рецепторы тромбоцитов.
Показания
Облитерирующие заболевания сосудов, стабильная и не стабильная стенокардия, состояние после инфаркта миокарда, после перенесенного ишемического инсульта и/или преходящих нарушений мозгового кровообращения.
Противопоказания
Больные с повышенным риском кровотечения, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, острый геморрагический инсульт, заболевания печени, беременность и кормление грудью.
Побочные эффекты
Со стороны ЦНС: головокружение;
Со стороны ЖКТ: тошнота, кишечные расстройства, ульцерогенный эффект;
Со стороны крови: возможны геморрагические явления;
Прочее: аллергические реакции, кожный зуд.
Примечание: лечение антикоагулянтами проводится под обязательным контролем свертываемости крови (коагулограмма, МНО)
Препараты
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин)
Дозировка: 0,1-0,325 г per os 1 раз/сутки. Эффект через 20-30 мин.
Клопидогрел (Зилт, Плавикс), таблетки по 75 мг
Дозировка: 75 мг per os 1 раз/сутки.
Дипиридамол (Курантил), 0,5 % раствор в ампулах по 2 мл
Дозировка: подбирается индивидуально, в зависимости от показаний, тяжести заболевания и индивидуальной реакции.
Примечание: не обладает ульцерогенным действием, противопоказан при остром инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии.
Антикоагулянты
1) Антикоагулянты прямого действия – действуют на факторы крови находящиеся непосредственно в крови; 2) антикоагулянты непрямого действия – угнетают синтез факторов свертывания в печени.
1) Антикоагулянты прямого действия
Эффект препаратов связан с их способностью связываться с антитромбином (см. выше)
а) препараты нефракционного гепарина
Препарат данной группы – гепарин. В препарат входят молекулярные гепарины с молекулярной массой 12000-16000 дальтон. Основной антикоагулянтный эффект обуславливают молекулы с низкой массой, в то время как молекулы с высокой массой вызывают большинство негативных побочных эффектов.
Показания
Профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений: тромбозы легочных, коронарных, церебральных и других артерий, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда и т.д.
Противопоказания
Гемофилии, кровотечения любой локализации, злокачественные новообразования и язвенные поражения ЖКТ, тяжелые нарушения функций печени и почек, апластические и гипопластические анемии, острая аневризма сердца, аллергические реакции, острый и хронический лейкоз, тромбоцитопения.
Побочные эффекты
Со стороны крови и органов кроветворении: геморрагии, тромбоцитопения, остеопороз.
Прочее: алопеция, гипоальдостеронизм, гиперкалиэмия, аллергические реакции.
Дозировка: для профилактики тромбозов и тромбоэмболий 12500 ЕД 2 раза в день.
При развившихся тромбозах и эмболиях 5000-10000 ЕД в/в болюсно, затем дозатором со скоростью 15-25 ЕД/кг/час либо 15000 ЕД п/к в переднюю область брюшной стенки каждые 12 часов.
б) препараты низкомолекулярного гепарина
В эту группу входят гепарины с молекулярной массой 4000-5000 дальтон. Благодаря отсутствию крупных молекул отсутствуют негативные эффекты нефракционных гепаринов (тромбоцитопения, остеопороз, геморрагии). Дополнительно к этому они обладают значительно большим периодом полувыведения, что позволяет назначать их реже (1-2 раза/сутки).
Показания, противопоказания, и побочные эффекты аналогичны нефракционным гепаринам.
Препараты
Надропарин кальция (фраксипарин), раствор в шприцах по 0,3; 0,6; 0,8 и 1 мл (9500МЕ/мл)
Дозировка: для профилактики тромбозов и при ортопедических операциях – 0,3 мл (2850 МЕ) п/к 1 раз/сутки. Для лечения развившегося тромбоза глубоких вен – 0,1 мл (950 МЕ/10 кг) п/к 2 раза/сутки.
Эноксапарин натрия (клексан), 10% раствор в шприцах по 0,2; 0,4; 0,6; 0,8 и 1 мл (10000 МЕ/мл)
Дозировка: для профилактики тромбозов – 2000 – 4000 МЕ п/к 1 раз/сутки. Для лечения развившегося тромбоза глубоких вен – 150 МЕ/кг п/к 1 раз/сутки.
Далтепарин натрия (фрагмин), раствор в шприцах по 0,2 мл (2500 и 5000 МЕ) и ампулы по 1 мл (10000 МЕ)
Дозировка: для профилактики тромбозов: при умеренном риске – 2500 МЕ п/к 1 раз/сутки, при высоком риске – 2500 МЕ п/к каждые 12 часов, затем 5000 МЕ п/к 1 раз/сутки.
Примечание: антикоагулянты прямого действия назначаются не позже, чем за 2 часа до оперативного вмешательства.
2) Антикоагулянты непрямого действия
Действие на реологические свойства крови связано с их способностью ингибировать витамин К, необходимый для синтеза факторов свертывания в печени. Эффект от препаратов развивается более медленно и длится дольше, чем у антикоагулянтов прямого действия. Помимо этого, препараты данной группы обладают способностью к кумуляции.
Показания
Профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний и их осложнений: тромбозы легочных, коронарных, церебральных и других артерий, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда, тромбофлебиты поверхностных вен.
Противопоказания
Геморрагический диатез, заболевания сопровождающиеся снижением свертываемости крови, повышенная проницаемость сосудов, язвенные поражения ЖКТ, геморрагический инсульт, беременность.
Побочные эффекты
Со стороны крови и органов кроветворения: кровоточивость, анемия.
Со стороны ЖКТ: рвота, боль в животе, тошнота, диарея.
Прочее: сыпь, кожный зуд, желтуха, повышение активности ферментов печени.
Препараты
Варфарин, таблетки по 2,5 мг
Дозировка: внутрь 10 мг,сутки 1-2 дня, далее 5-7,5 мг/сутки.
Фибринолитики
Препараты, выделяемые из микроорганизмов (стрептокиназа) или культуры клеток млекопитающих и человека (урокиназа, алтеплаза), способствующие переходу плазминогена в плазмин, который, в свою очередь, обладает способностью лизировать тромб.
Показания
Тромбоэмболия легочной артерии и ее ветвей, тромбоз и эмболия периферических, поверхностных и глубоких вен и артерий, острый инфаркт миокарда.
Противопоказания
Гиперчувствительность, кровотечения, опухоли с наклонностью к кровотечениям, опухоли головного мозга или метастазы в ЦНС, эрозивно-язвенные поражения, неспецифический язвенный колит, острый панкреатит, выраженная неконтролируемая артериальная гипертензия (АД более 200/110 мм рт. ст.), послеоперационный период (3–6 нед, особенно 8–12 дней после хирургических операций), геморрагический диатез и др. дефекты гемостаза.
Побочные эффекты
Со стороны крови и кроветворения: кровотечения различной локализации (десневые, урогенитальные, желудочно-кишечные и т.д.), кровоизлияния во внутренние органы, гематомы;
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота;
Прочее: повышение АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, увеличение СОЭ, аллергические реакции.
Препараты
Стрептокиназа, порошок для инъекций во флаконах по 100000, 250000,750000, 1500000 МЕ
Дозировка: в/в 250000 МЕ в течение 30 мин, далее: при лечении глубокого тромбоза и ТЭЛА – 100000 МЕ/час в течение 12-72 часов, при тромбозе периферических артерий и вен – 1500000 МЕ/час в течение 6 часов.
Примечание: стрептокиназа является ферментным препаратом, получаемым из культур β-гемолитического стрептококка группы С. Этим обусловлена ее способность вызывать аллергические реакции различной интенсивности (от крапивницы и кожного до анафилактического шока).
Урокиназа, порошок для инъекций во флаконах по 100000, 500000 и 1000000 МЕ
Дозировка: при инфаркте миокарда: в/в болюсно 2000000 МЕ. При тромбозе глубоких вен и ТЭЛА – в/в 4400 МЕ/кг в течение 10 мин, затем 4400 МЕ/кг/час в течение 12-24 часов. При тромбозе периферических артерий и вен – в/в 250000 МЕ в течение 20 мин, далее 750000 МЕ в течение 12 часов.
Альтеплаза, порошок для инъекций по 0,05 г.
Дозировка: в/в болюсно 0,015 г в течение 1-2 мин, далее 0,5 г инфузионно в течение 30 мин, оставшиеся 0,35 г инфузионно в течение 60 мин.
Примечание: уракиназа и альтеплаза могут быть использованы у пациентов с непереносимостью стрептокиназы.
Препараты, повышающие свертываемость крови
а) Ингибиторы фибринолиза
Эффект обусловлен их способностью блокировать переход плазминогена в плазмин. Помимо этого препараты данной группы способны ингибировать кинины, чем обусловлен их антиаллергический эффект.
Показания
Кровотечения и кровоизлияния различной локализации, наследственный ангионевротический отек, аллергические заболевания, кровотечения при беременности.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к препарату, тромбозы или угроза их развития; гематурия из верхних отделов мочевыводящих путей (возможна обструкция кровяным сгустком); почечная недостаточность (возможна кумуляция).
Побочные эффекты
Со стороны ЦНС: головокружение, слабость;
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота;
Со стороны ССС: артериальная гипотензия;
Прочее: аллергические реакции.
Препараты
Аминокапроновая кислота, 5% раствор во флаконах по 100 мл
Дозировка: в/в инфузия 5 г/час в первый час, далее 1 г/час. Максимальная суточная доза 30 г
Транексамовая кислота, 5% и 10% раствор в ампулах по 5 мл
Дозировка: в/в 10-15 мг/кг каждые 6-8 часов.
б) Препараты различных фармакологических групп
Этамзилат натрия (дицинон) – препарат группы ангиопротекторы. Гемостатический эффект обусловлен стимуляцией образования тромбоцитов и их выходом из костного мозга. Помимо этого этамзилат активирует образование тканевого тромбопластина (фактор III) в месте повреждения мелких сосудов, способствуя адгезии и агрегации тромбоцитов, образованию первичного тромба.
Показания
Профилактика и остановка кровотечений: паренхиматозные и капиллярные кровотечения различной локализации, вторичные кровотечения на фоне тромбоцитопении и тромбоцитопатии.
Противопоказания
Гиперчувствительность, тромбоз, тромбоэмболия, порфирия, гемобластоз у детей.
Побочные эффекты
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль;
Со стороны ЖКТ: изжога, тошнота, тяжесть в эпигастральной области;
Со стороны ССС: снижение АД;
Прочее: гиперемия кожных покровов, аллергические реакции.
Дозировка: в/в 0,25 – 0,5 г каждые 6 часов
Викасол – синтетический аналог витамина К. Гемостатическое действие связано со способностью синтезировать факторы свертывания крови.
Показания
Кровоточивость (кровотечения) на фоне гипопротромбинемии: обтурационная желтуха, гепатит, паренхиматозные и капиллярные кровотечения при ранениях, хирургических операциях, язвенной и лучевой болезни; геморроидальные, маточные, легочные и длительные носовые кровотечения; геморрагические явления у недоношенных; передозировка неодикумарина и др. непрямых антикоагулянтов.
Противопоказания
Гиперчувствительность, гиперкоагуляция, тромбоэмболия.
Побочные эффекты
Со стороны крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия, гемолиз у новорожденных детей с врожденным дефицитом глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы;
Прочее: гипербилирубинемия, желтуха, кожный зуд, аллергические реакции.
Дозировка: в/м 10-15 мг/сутки в течение 3-4 дней.