Средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев

Средства, действующие преимущественно в начальной части дистальных канальцев

Тиазиды

ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД).

Диуретический эффект обусловлен спо­собностью подавлять реабсорбцию в начальной части дистальных канальцев.

Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na+ (5— 10%), К+, Н+, Mg2+, Сl-, незначительно возрастает выведение НСО3- и фосфатов, задерживается в крови Са2+.

Мочегонный эффект выражен умеренно. Лечебный эффект гидрохлортиазида при артериальной гипертензии наступает через 2 — 4 нед. курсового назначения .

Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na+. Препарат не влияет на канальцево-клубочковую обратную связь, не учавствует в повортно-противоточном механизме.

Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает объем циркулирующей крови и расширяет артерии.

Гидрохлортиазид назначают больным артериальной гипертензией, особенно он эффективен при изолированной систолической артериальной гипертензии и повышении АД у женщин в постменопаузе.

Гидрохлортиазид парадоксально уменьшает жажду и полиурию у больных нефрогенным несахарным диабетом.

Разовая доза — 25мг – 50мг, в более тяжелых случаях 100мг.

Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3 — 7 дней с перерывом на 3 — 4 дня или при длительной терапии принимают 2 — 3 раза в неделю.

Показания к применению гидрохлортиазида следующие:

• застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);

• артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);

• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

• предменструальные состояния и токсикоз беременных;

• нефрогенный несахарный диабет;

• отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

• гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

• субкомпенсированная глаукома;

• бромизм (препятствует связыванию Вr — с симпортером Na+— Сl).

В связи с тем, что уменьшается выведение кальция, может применяться при почечнокаменной болезни, но не применяется при подагре, т. к. уменьшает выведение мочевой кислоты.

Побочные эффекты:

• гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэт» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, рост риска внезапной сердечной смерти);

• гиперкальциемия;

• гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой и диареей);

• гиперурикемия – обострение подагры;

• ортостатическая гипотензия;

• повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липопротеинах низкой плотности, ухудшение течения ишемической болезни сердца;

• гипергликемия, при сахарном диабете — образование гликозилированного гемоглобина;

• головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

• анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

• снижение либидо, импотенция;

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, подагре, повышенной чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания.

Гидрохлортиазид выпускается в виде таблеток 25 и 100мг.

ТИАЗИДОПОДОБНЫЕ ДИУРЕТИКИ

По механизму действия близки гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта.

ИНДАПАМИД (АРИФОН, ИНДАП, равел, памид).

Выпускается в виде таблеток по 2,5мг и таблеток ретард 1,5мг.

Индапамид также обладает высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1 — 3 ч и продолжается около суток.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь.

Индапамид используют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80 % молекул накапливается в стенке артерий и вызывает их расширение, проявляет свойства антиагреганта.

Умеренное мочегонное действие индапамида возникает к концу первой недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.

Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлортиазид. Они в меньшей степени вызывают гипокалиемию, нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией уровень липопротеинов высокой плотности, снижает количество липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, улучшает толерантность к глюкозе.

Средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле (петлевые диуретики) СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЕ ДИУРЕТИКИ.

Фуросемид (Лазикс), торасемид (Диувер), этакриновая кис­лота (Урегит).

Препараты этой группы являются наиболее мощными из существующих се­годня диуретиков. Их быстрый и очень сильный диуретический эффект позволя­ет применять их при многих неотложных состояниях: отеке легких, отеке мозга, при острых отравлениях (для форсированного диуреза) и др.

Сильнодействующие диуретики оказывают мощный и непродолжительный мочегонный эффект.

По силе мочегонного действия их можно расположить в следующем порядке: торасемид > фуросемид.

При назначении сильнодействующих диуретиков увеличивается экскреция Na+ (15 — 25 %), К+,Н+, Са2+, Mg2+, Сl-, повышают выведение НСО3- и фосфатов.

Мочегонное действие фуросемида сохраняется при снижении клубочковой фильтрации до 5 — 10 мл/мин, остальные препараты эффективны при клубочковой фильтрации не меньше 30мл/мин.

Сильнодействующие диуретики расширяют артерии и вены. Расширение артерий вызывает гипотензию. Венозное депонирование крови снижает преднагрузку на сердце. Внеклеточная вода удаляется из тканей через расширенные вены в кровь.

Внутрь назначают эти препараты натощак, обычно утром, иногда 2 раза в день (в зависимости от показаний и тяжести состояния).

Терапию диуретиками в малых дозах сочетают с ограничением поваренной соли в пищевом рационе до 1 — 3 г в день. При использовании препаратов в больших дозах ограничение употребления натрия хлорида может вызывать дегидратацию и гипохлоремический алкалоз.

Введение диуретиков в вену необходимо при сердечной недостаточности, отеке мозга и легких, для форсированного диуреза. При внутривенной инфузии концентрация препаратов в крови оказывается меньшей, чем при их приеме внутрь в той же дозе. В итоге уменьшается риск появления побочных эффектов.

Показания для применения сильнодействующих диуретиков следующие:

• острая и хроническая сердечная недостаточность (II — III функциональные классы);

• отек легких, сердечная астма;

• отек мозга;

• цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

• острая и хроническая почечная недостаточность;

• гипертонический криз, эклампсия;

• глаукоматозный криз;

• необходимость форсированного диуреза при отравлениях водорастворимыми токсинами;

• гиперкальциемический криз при длительном постельном режиме, грубой пальпации паращитовидных желез, приеме антацидов.

При терапии сильнодействующими диуретиками возможно развитие ряда побочных эффектов.

Среди них клиническое значение имеют:

• гипокалиемия и гипомагниемия (реже — гипокальциемия);

• гипохлоремический алкалоз;

• дегидратация, внезапно возникающий профузный диурез (за сутки выделяется до 6 — 10 л воды);

• ухудшение экскреции мочевины и креатинина;

• ортостатическая гипотензия;

• неврит слухового нерва с обратимой нейросенсорной тугоухостью (нарушаются электролитный гомеостаз эндолимфы внутреннего уха и снабжение кислородом клеток спирального органа);

• гиперурикемия с обострением подагры (снижается секреция мочевой кислоты в проксимальных извитых канальцах из-за конкуренции с диуретиками за связь с белками-переносчиками, возрастает реабсорбция мочевой кислоты в ответ на значительную потерю жидкости);

• гипергликемия (нарушаются транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина);

• повышение в крови содержания холестерина в атерогенных фракциях липопротеинов (в первые 3 — 6 мес. терапии);

• интерстициальный нефрит;

• образование в почках оксалатных и фосфатных камней;

• острый панкреатит (очень редко);

• кожная сыпь, фотосенсибилизация, лейкопения, тромбоцитопения, диспепсические расстройства.

При внезапном прекращении терапии сильнодействующими диуретиками иногда возникает синдром отдачи со значительным снижением мочеобразования.

Сильнодействующие диуретики противопоказаны при гипокалиемии, дегидратации, алкалозе, печеночной недостаточности (усиливают печеночную энцефалопатию), тяжелой почечной недостаточности, механической непроходимости мочевыводящих путей, сахарном диабете, панкреатите, повышенной чувствительности, терапии антибиотиками-аминогликозидами (повышается ототоксичность), в первой половине беременности (ухудшают кровоток в плаценте), во время грудного вскармливания.

ФУРОСЕМИД выпускается в виде таблеток 40мг и раствора для инъекций 1% в ампулах по 1мл.

Назначают внутрь 40мг утром, при недостаточности дозу можно увеличить до 160мг в день. После снятия отеков дозу снижают с перерывом в 2-3 дня и дальнейший прием можно оставить 2-3 раза в неделю.

При необходимости быстрого действия вводят внутримышечно или внутривенно медленно струйно в дозе 20-50 мг

ТОРАСЕМИД выпускается в виде таблеток 10мг. Применяют 1 раз в день утром.

ЭТАКРИНОВАЯ КИСЛОТА в настоящее время не используется.

ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ

Осмотические диуретики являются высокополярными веществами.

В медицинской практике используют несколько препаратов:

· МАННИТ (МАННИТОЛ, СОРМАНТОЛ)

· МОЧЕВИНА (КАРБАМИД) – практически не используется

МАННИТ

Хорошо фильтруется в клубочках, но не реабсорбируется. Повышает осмотическое давление первичной мочи, способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек в кровоток. В результате этих эффектов ликвидируется осмотический градиент, необходимый для реабсорбции воды из нисходящего колена петли нефрона.

В восходящее колено поступает разбавленная моча с низкой концентрацией NaCl, что снижает градиент реабсорбции ионов.

При введении маннита и мочевины в вену значительно возрастает осмотическое давление крови, что вызывает переход воды из клеток в кровь. Объем циркулирующей крови (ОЦК) вначале увеличивается, но затем по мере развития мочегонного эффекта снижается.

Диурез усиливается через 15 — 20 мин и сохраняется на повышенном уровне 4 — 5 ч.

Маннит применяют в качестве дегидратирующего и мочегонного средства по следующим показаниям:

• острый приступ глаукомы и подготовка больных глаукомой к операции;

• отек мозга у пациентов с неповрежденным гематоэнцефалическим барьером (снижает внутричерепное давление на 60 — 80 % и отек — набухание нейронов, стабилизирует лизосомы, подавляет перекисное окисление липидов);

• острый некроз почечных канальцев при шоке, инфекциях, гемолитической реакции и интоксикациях (улучшает кровоснабжение почек и фильтрацию, удаляет детрит из канальцев, снижает концентрацию нефротоксинов в первичной моче, противодействует набуханию нефроцитов);

• профилактика ишемии почек при операциях с искусственным кровообращением;

• необходимость форсированного диуреза при отравлениях (до наступления стадии анурии).

Передозировка осмотических диуретиков сопровождается сильной дегидратацией, артериальной гипотензией, тромбозом, жаждой, диспепсическими расстройствами и галлюцинациями.

Выпускается в виде 15% или 20% раствора во флаконах по 200 и 400мл.

Маннит вводят в вену в виде 10 — 20 % растворов струйно медленно или капельно.

МОЧЕВИНА

Действует аналогично манниту. Мочевина оказывает раздражающее влияние на вены, создавая опасность тромбофлебита. При попадании мочевины под кожу развивается некроз.

Осмотические диуретики противопоказаны при отеке легких у больных сердечной недостаточностью, так как они увеличивают ОЦК, венозное и артериальное давление, давление в малом круге кровообращения и вследствие этого — преднагрузку и постнагрузку на сердце.

Осмотические диуретики не назначают в стадии анурии при почечной недостаточности, отеке мозга с поврежденным гематоэнцефалическим барьером, внутричерепном кровотечении.

Средства, действующие в конечной части дистальных канальцев и собирательных трубках (калийсберегающие диуретики)

Препараты этой группы оказывают слабый диуретический эффект, но они за­нимают особое место среди диуретических средств, поскольку способны усили­вать выведение ионов Na⁺, одновременно задерживая в организме ионы К⁺ и Mg²⁺

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН).

Этот препарат по конкурентному принципу связывается с рецепторами альдостерона. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез альдостерон-индуцированных белков. В результате снижаются проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na+, K+-АТФ-азы и ее энергообеспечение.

Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце.

Показания к применению спиронолактона следующие:

• первичный гиперальдостеронизм (опухоль или двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников);

• вторичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р-450 при циррозе печени);

• систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;

• артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);

• гипокалиемия;

• гиперандрогенемия у женщин.

Побочные эффекты:

• гиперкалиемия;

• метаболический ацидоз;

• гинекомастию и импотенцию у мужчин,

• огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (действие на рецепторы половых гормонов);

• диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка);

• головную боль, тремор, атаксию;

• кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалиемию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов.

Выпускается в виде таблеток по 25мг и капсул по 50 и 100мг.

Начальная суточная доза 50-400мг в 2-4 приема. При достижении эффекта дозу снижают до 25-75мг в день.

При застойной сердечной недостаточности используют малые дозы – 25мг в день или 50мг через день.

БЛОКАТОРЫ НАТРИЕВЫХ КАНАЛОВ

ТРИАМТЕРЕН

Блокаторы натриевых каналов проявляют мочегонный эффект независимо от содержания альдостерона в организме.

После их приема внутрь увеличение диуреза наступает спустя 2 — 4 ч и продолжается 7 — 9 ч.

Блокаторы натриевых каналов назначают при:

• гипокалиемии;

• отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны);

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют комбинированные средства:

· ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);

· МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида)

Применять препараты этой груп­пы предпочтительно натощак в несколько приемов в первой половине дня.

Побочное действие блокаторов натриевых каналов — гиперкалиемия, задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к глюкозе, тошнота, рвота.

При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы в моче.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны

при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.

Диуретики, тормозящие реабсорбцию в проксимальных извитых канальцах

ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ

АЦЕТАЗОЛАМИД (ДИАКАРБ)

При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na+, НСО3- и выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).

Диакарб повышает экскрецию Na+ до 3 — 5 %, К+ — до 70 %, НСО3- — до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl-, не влияет на экскрецию Са2+, Mg2+, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na+ компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

• в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;

• в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);

• в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

В настоящее время диакарб применяют

• для курсового лечения глаукомы и купирования глаукоматозного криза,

• терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни.

• при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии.

• терапия нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).

• При развитии толерантности к фуросемиду коротким курсом для восстановления чувствительности.

Побочные эффекты диакарба следующие:

• сильная гипокалиемия;

• гиперхлоремический ацидоз;

• образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;

• снижение кислотности желудочного сока;

• аллергические реакции, агранулоцитоз.

Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца беременности.

Выпускают в виде таблеток по 250мг.

Как мочегонное Диакарб назначают курсами по 1 таб в день 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.