I таблица 2.1 I

УРОВЕНЬ ЗАБОТЫ О ПАЦИЕНТЕ И ПОЛИТИКА МЕДИЦИНСКОГО ШТАТА - ОБОЗНАЧЕНИЕ

Операционных процедур/категорий пациентов детского возраста, подвергающихся анестезии: минимальное число случаев ежегодно, достаточное для поддержания клинической компетентности

С юда должны включаться политика обозначения и разделения по категориям типов операций у детей, диагностиче­ские и лечебные процедуры, требующие анестезии планового и неотложного характера, а также минимальное количество соответствующих случаев, необходимое для поддержания клинической компетентности при осуществлении процедур ка­ждой из категорий. Подобная политика должна основываться на возможностях всего медицинского персонала обеспе­чить помощь детям, нуждающимся в анестезии. Категории должны идентифицировать пациентов в соответствии со сте­пенью увеличения риска анестезии. Они должны использоваться для определения степени квалификации: способен ли анестезиолог осуществить или непосредственно контролировать анестезию у соответствующей категории пациентов, ну­ждающихся в особых условиях. Категории устанавливаются с учетом возраста пациента, процедуры, требующей после­операционной интенсивной терапии, особого риска анестезии, связанного с сопутствующей патологией. Доступная ин­формация о неблагоприятных исходах анестезии подтверждает, что новорожденные представляют собой группу более высокого риска по сравнению с младенцами более старшего возраста. В свою очередь более старшие младенцы подвер­жены более высокому риску, чем дети в возрасте 2 лет. Рекомендовано выделять следующие возрастные категории: 0— 1 мес, 1—6 мес, 6 мес — 2 года и старше 2 лет. Анатомические, физиологические и психологические различия между детьми и взрослыми служат основанием для дальнейшей дифференциации по возрастным группам.

Анестезия у детей должна проводиться анестезиологом, имеющим более высокую квалификацию (клинические при­вилегии), охарактеризованную ниже. Минимальное количество больных каждой из указанных категорий, проводимых ежегодно и необходимых для поддержания клинической компетентности, должно быть установлено отделением анесте­зиологии.

Клинические привилегии анестезиологов

/. Регулярные клинические привилегии

Анестезиолог, обеспечивающий заботу о детских контингентах, должен пройти программу обучения в резидентуре по анестезиологии и получить соответствующую аттестацию Аккредитационным советом по высшему медицинскому обра­зованию (АСВМО) или равного ему учреждения.

И. Особые клинические привилегии

Помимо указанного выше требования, анестезиолог, выполняющий или непосредственно контролирующий анесте­зию у детей категорий, установленных отделением анестезиологии, особенно в отношении детей с высоким риском ане­стезии, должен быть дополнительно аттестован тем же АСВМО по программе усовершенствования или по ее эквивален­ту или документально подтвердить сохранение компетентности в отношении таких пациентов.

И з Hackel A, Badgwell JM, Binding RR et al. Guidelines for the pediatric perioperative anesthesia environment. American Academy of Pediatrics. Section on Anesthesiology. Pediatrics 103:512,1999.

комендации данного документа в отношении возможностей медицинской бригады и ведения пациента приведены в табл. 2.1. Существуют так­же и другие рекомендации по ведению больных в разных отделениях, в том числе в периопераци-онных отделениях, в самой операционной, в па­латах (кроме анестезиологических), в клиниче­ских лабораториях и в ренттенорадиологических кабинетах, а также по оборудованию и препара­там, требующимся при анестезии у детей.

Какое влияние окажут подобные изменения на практику анестезии у детей? Мы надеемся на улучшение. Различия между общим анестезиоло-

гом и анестезиологом-педиатром были установ­лены, а задачи, стоящие перед каждой их этих групп, были дифференцированы более четко. Бла­годаря этим инструкциям анестезиолог, считаю­щий неоптимальным проведение анестезии у больного ребенка в каком-либо госпитале или в амбулаторных условиях, имеет возможность ука­зать администрации на соответствующие инструк­ции. Облегчается оказание помощи госпиталь­ным и амбулаторным больным со стороны адми­нистрации, ориентированной в необходимой по­мощи и имеющей возможность оказать ее опери­руемым детям в своем учреждении. Означает ли это, что анестезиолог-педиатр необходим в каж­дом случае, касающемся ребенка? Определенно нет! Детям проводится примерно 25 % общего числа наркозов, выполняемых ежегодно в США. Число анестезиологов, специализирующихся в педиатрии, явно недостаточно, чтобы обеспечить наркоз во всех соответствующих случаях, как бы

этого ни хотелось. Означает ли это, что анесте­зиолог-педиатр должен быть в штате каждого госпиталя или амбулатории, где проводится ане­стезия у детей? Практически это зависит от ха­рактера патологии и профиля лечебного учреж­дения, его оснащенности и возможностей, от по­литики, выбранной отделением анестезиологии в отношении его компетентности и возможностей. Естественно, в штате не может быть специалиста по анестезии у детей, если у него нет возможно­сти выполнять не менее одного наркоза у ребен­ка еженедельно. Полноценная нагрузка педиат­ра-анестезиолога невозможна в отношении не­многочисленного сельского населения, когда ежегодно может представиться один или менее случаев проведения наркоза у ребенка. Что мо­жет произойти, если пациент с серьезным пора­жением попадает в такой госпиталь, а его тяже­лое состояние исключает транспортировку в гос­питаль с соответствующими возможностями? Ка­кая помощь может быть оказана в подобном слу­чае? Что делать, если в штате нет специалиста по анестезии в педиатрии? Как обычный анестезио­лог будет обеспечивать минимум помощи боль­ному ребенку, если до этого у него было очень мало или вообще отсутствовал опыт ведения по­добных случаев? Это вполне реальная и серьез­ная проблема для будущего выполнения анесте­зии у младенцев и детей. Решение данной про­блемы адресуется каждому отделению анестезио­логии и интенсивной терапии. Государство и на­циональные организации также обязаны принять участие в ее решении. Правительство штатов Флорида и Калифорния разработали определен­ную политику, основы которой приведены ниже.

Ответ должен основываться на обеспечении максимально качественной анестезии у младен­цев и детей в пределах многообразия аспектов современной жизни. Современная резидентура по анестезиологии готовит общих анестезиоло­гов, способных осуществить наркоз у ребенка в случае экстренной ситуации. Выше было уже от­мечено, что обучение в резидентуре, количество больных определенного возраста и со специфи­ческими типами патологии, наблюдаемых еже­годно и особенно требующих интенсивной тера­пии в периоперационном периоде, может быть недостаточным для полноценного ведения по­добных пациентов на постоянной основе. Ука­занные факторы должны влиять на тактику веде­ния больных и на определение политики отделе­ния анестезиологии в отношении анестезии в пе­диатрии.

Региональная политика, политика штата и на­циональная политика по организации интенсив­ной терапии у младенцев и детей могут служить моделью для хирургии и периоперационнои ане­стезии в данных возрастных группах. Первона-

Обучение и практика анестезии в педиатрии 21

чально все младенцы и дети, нуждающиеся в ин­тенсивной терапии, направлялись в малоспециа­лизированные региональные центры. Со време­нем, по мере развития интенсивной терапии и большей ее доступности для новорожденных и детей возрастало и число региональных центров интенсивной терапии. Изменялись и требования к ним. Интенсивная терапия новорожденных и детей стала многообразной, постепенно сущест­венно возросли требования к этой службе. В на­стоящее время имеет место "дерегионализация" интенсивной терапии новорожденных и детей. Со временем то же самое может произойти и с периоперационнои анестезией в педиатрии.

Концепции демографии, используемые в раз­работке многих проблем современной жизни, на­пример при централизации бизнеса и создания торговых центров, привлекаются и для решения данных медицинских проблем. Разумно ли, что­бы в каждом госпитале, амбулатории или даже в стоматологическом или хирургическом учрежде­нии имелись все возможности для оказания в полном объеме периоперационнои анестезии де­тям? Даже не принимая во внимание степени на­грузки и периоперационнои обстановки, важно решить, что мы хотим для нашего общества и для самих себя? В состоянии ли мы достичь этого? Что значат наши культурные центры, обеспечи­вающие наилучший уровень помощи пациентам по сравнению с 30-минутной или даже часовой поездкой, чтобы получить ее?

Ответы на вопрос о том, где и кто будет про­ водить анестезию детям, должны быть даны на нескольких уровнях. Прежде всего эти ответы должны основываться на соответствующей ин­ формации и быть логически доступными для нас в настоящее время. Это служит базисом новой политики, которая продолжает разрабатываться. Со временем результаты наших современных действий будут оценены полученными результа­ тами. '-

1. Dowries JJ: What is a paediatric anaesthesiologist? The American perspective. Paediatr Anaesth 5:277', 1995

2. Directory of Fellowship Programs in Pediatric Anesthesia: Society for Pediatric Anesthesia, Richmond, Virginia, 1998

3. Rackow H, Salanitre E, Green L: Frequency of cardiac arrest associated with anesthesia in infants and children. Pediatrics 28:697, 1961

4. Cohen MM, Cameron CB, Duncan PG: Pediatric an­ esthesia morbidity and mortality in the perioperative pe­ riod. Anesth Analg 70:160, 1990

5. Morray JP, Geiduschek JM, Caplan RA, et al: A compar­ ison of pediatric and adult anesthesia closed malpractice claims. Anesthesiology 78:461, 1993

6. Campling FA, Devlin HB, Lunn JN: The Report of the National Confidential Enquiry into Perioperative Deaths

Фармакология

Д ЖОРДЖ А. ГРЕГОРИ (GEORGE A. GREGORY)

Недостаточное знание педиатрической фармако­логии ведет к катастрофам, таким как синдром "серого ребенка" [7], который бывает, когда вра­чи не помнят о низких уровнях глюкуранил-трансферазы у новорожденных, что снижает их способность к удалению хлорамфеникола. Разви­тие действенных аналитических методов дало возможность определения концентрации лекар­ственных средств в малых объемах крови и под­ходящих доз лекарственных средств для каждого пациента, а также снижения потенциала таких катастроф.

Неблагоприятные лекарственные реакции ши­роко распространены у новорожденных, особен­но у недоношенных [2, 3\. В одном исследовании по крайней мере 30 % новорожденных имели од­ну или более острых реакций на лекарственные средства и в 8 % случаев по крайней мере одна из этих реакций угрожала жизни. Частота подоб­ных побочных реакций, по всей видимости, не снижается.

Aranda и соавт. [4\ обнаружили, что 27 % из 1200 пациентов, поступивших в отделение реани­мации новорожденных, имели по крайней мере одну острую лекарственную реакцию. Эти паци­енты были менее зрелыми и находились в ста­ционаре более долгое время; рожденные в срок менее 28 нед беременности имели большинство таких реакций. Новорожденные с респиратор­ным дистресс-синдромом, кровоизлиянием в же-

лудочки мозга, некротическим энтероколитом, апноэ новорожденных имели больше лекарствен­ных реакций, чем дети без этих проблем.

Вероятно, именно из-за того, что они задер­живались в стационаре на более длительные сро­ки, им требовалось соответственно большее ко­личество медикаментов.

Недоношенные получают в 3—4 раза больше лекарств, чем доношенные [5\, что, вероятно, следует принимать во внимание при многих из этих реакций, но незрелость их почек, пезени, иммунной системы может также быть важным фактором.

В этой главе обсуждаются некоторые из разли­чий между младенцами, детьми постарше и взрослыми, а также пути влияния этих различий на лекарственные реакции. В данной главе под новорожденным понимается любой новорожден­ный, доношенный или недоношенный, в возрас­те от момента рождения до 1 мес, под младенцем — младенец в возрасте от 1 до 12 мес и под ребен­ком — ребенок в возрасте от 1 года до половой зрелости.

Большинство лекарственных средств проявляет свой эффект, обратимо связываясь с рецептора­ми. Доступность лекарственного средства для ре-

23

24 Анестезия в педиатрии

цепторов зависит от его концентрации в жидко­сти, окружающей рецептор, которая в свою оче­редь зависит от концентрации препарата в плаз­ме. Чтобы достичь рецептора, лекарственное средство должно активно или пассивно пересечь несколько фосфолипидных мембран. Активное движение требует энергии, пассивное — нет. По­следнее имеет место, когда концентрация или электрохимический градиент образуется через мембрану клеток. Скорость, с которой эти гради­енты создаются, зависит от нескольких факторов. Жирорастворимые (липофильные) средства пере­секают мембраны быстрее, чем липофобные. Ма­ленькие молекулы пересекают мембраны быстрее больших. Только неионизированные жирорас­творимые лекарственные средства пересекают липидные оболочки с помощью пассивной диф­фузии в значительных количествах. Ионизиро­ванные молекулы слабо преодолевают мембраны, если вообще способны на это. Степень иониза­ции лекарственного средства зависит от его кон­станты диссоциации (рКа) и от местного рН. Из­менения рН наиболее часто влияют на лекарст­венные средства, неионизированная фракция ко­торых может быть снижена или повышена при физиологических значениях рН. При равновесии требуется, чтобы неионизированные фракции вне и внутри мембраны были равны. Наступле­ние равновесия замедляется или предотвращает­ся, когда лекарственное средство диффузирует из маленького пространства в большое или когда оно быстро удаляется из пространства внутри мембран вследствие быстрого метаболизма.

Лекарственные средства подвергаются реакци­ям первого порядка, когда скорость перехода ле­карственного средства пропорциональна его ко­личеству, остающемуся в плазме. Полулогариф­мическая диаграмма концентрации против вре­мени представляет вид прямой линии. Реакции нулевого порядка имеют место, когда переход ле­карственного средства через мембраны постоя­нен и не зависит от концентрации. Облегченная диффузия имеет место, когда лекарственные сред­ства, в норме слишком большие для пересечения оболочек клетки, могут делать это после образо­вания связи с веществом-носителем. Для облег­ченной диффузии не требуется энергии. Актив­ный транспорт дает возможность лекарственным средствам пересекать мембраны клеток против градиента концентрации; этот процесс требует энергии, получаемой в результате метаболизма. Изменения метаболизма или температуры изме­няют и скорость активного транспорта. Неиз­вестно, отличаются ли мембраны клеток новоро­жденных от мембран клеток взрослых. Опреде­ленно некоторые лекарственные средства (на­пример, барбитураты и наркотики) поступают в центральную нервную систему (ЦНС) новорож-

денных быстрее, чем у взрослых, возможно из-за !

большей "пористости" гематоэнцефалического I

барьера (ГЭБ) у новорожденных. Повышенное |

поступление этих лекарственных средств не обу- |

словлено активным транспортом. |

Пероральное введение

Эффективность перорального введения лекарст­венных средств зависит от скорости и степени их абсорбции из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), от того, насколько хорошо лекарственное средство растворимо в физиологических жидко­стях, и от его физико-химической природы. Она также зависит от состава мембран, через которые лекарственное средство должно пройти, природы желудочно-кишечных соков, скорости эвакуации содержимого желудка, моторики ЖКТ и степени кровотока в кишечнике. Некоторые из этих фак­торов изменены у молодых пациентов. При рож­дении желудочный рН обычно составляет 6—8, но падает до 1—2 в течение 24 ч [6]. Это сниже­ние желудочного рН не зависит от возраста [7]. Имеется большая вариабельность желудочного рН в течение нескольких первых месяцев жизни [8]. Некоторые новорожденные ахлоргидричны (у них недостаточно соляной кислоты в желудоч­ном соке), другие — нет. К возрасту 6 нед все имеют рН менее 4. Уровни рН, характерные для взрослых, отмечаются у всех пациентов старше 3 лет. Концентрации гастрина в сыворотке повы­шены у рожденных в срок новорожденных в те­чение нескольких дней после рождения [9], но секреция желудком кислот меньше, чем ожидае­мая [10\. Стимуляция пентагастрином имеет ми­нимальный эффект на секрецию желудком ки­слот в течение по меньшей мере первых 2 дней жизни [11]. Ахлоргидрия развивается после пер­вых 24 ч внеутробной жизни, и рН желудка по­вышается, постепенно снижаясь до уровня взрослых к возрасту 3 лет. Недоношенные мла­денцы секретируют меньше кислот желудком в течение перинатального периода, чем рожденные в срок, но стимуляция пентагастрином почти уд­ваивает продукцию желудком кислот после 1 нед жизни [12]. Базальная концентрация кислот дос­тигает таковой у рожденного в срок ребенка по­сле 4 нед независимо от гестационного возраста. Объем желчных кислот может быть снижен у но­ворожденных [13, 14] и способен поэтому сни­жать скорость и степень абсорбции жирораство­римых лекарственных средств. Болезни печени могут влиять на продукцию желчных кислот и

еще больше снижать абсорбцию жирораствори­мых лекарственных средств.

Большинство лекарственных средств, вводи­мых перорально, абсорбируется в тонком кишеч­нике, и замедленная эвакуация содержимого же­лудка замедляет их абсорбцию. Скорость освобо­ждения желудка варьирует в течение неонаталь-ного периода. Количество 5 % глюкозы и воды, удерживаемой в желудке, обратно пропорцио­нально возрасту [15]. Эвакуация содержимого желудка замедляется повышенной калорийной ценностью, но не осмолярностью [16] у недоно­шенных новорожденных. Жирные кислоты с длинными цепями (которые входят в некоторые смеси для новорожденных) замедляют эвакуацию содержимого желудка, а жирные кислоты с ко­роткой цепью — нет. Это следует иметь в виду при установлении режима голодания перед опе­рацией для недоношенных новорожденных.

Некоторые лекарства, используемые для пре-медикации, влияют на рН и объем желудочного сока у детей [17]. Ни премедикация с сульфатом морфина или пентобарбиталом, ни включение атропина или скополамина вместе с этими ле­карственными средствами не меняют объем же­лудочной жидкости [18]. Гликопирролат (Роби-нул) снижает объем желудочной жидкости на '/з и повышает рН 68 % образцов желудочной жид­кости для анализа до уровня выше 2,5; атропин повышает рН желудочной жидкости у 32 % па­циентов; у 60 % образцов с желчью рН составлял менее 2,5. Следовательно, мы не можем предпо­лагать, что рН желудочной жидкости "безопа­сен", если там есть желчь. Вследствие того что эти исследования проводились с введением назо-гастральной трубки и сбором желудочной жидко­сти, объемы желудочной жидкости были, вероят­но, больше измеренных вследствие разведения веществом-маркером.

Только слабокислые или щелочные жирорас­творимые лекарственные средства, неионизиро-ванные при физиологических значениях рН, аб­сорбируются в желудке и тонком кишечнике. Высокоионизированные сильные кислоты плохо всасываются, умеренно сильные (например, ас­пирин) абсорбируются хорошо. Лекарственные средства обычно лучше усваиваются из верхних отделов ЖКТ вследствие их большей поверх­ности.

Внутримышечное и подкожное введение лекарственных средств

Внутримышечное (в/м) или подкожное (п/к) вве­дение лекарственных средств гарантирует, что пациент получит назначенное количество препа­рата. Однако доступность лекарственного средст­ва для рецепторов зависит еще от усвоения ле-

Фармакология 25

карства в месте введения и доставки к рецепто­рам. Средства, вводимые этими путями, быстро всасываются, если они стабильны в водных рас­творах и липофильны. Абсорбция плохо раство­римых кислот или оснований может быть замед­ленной, и лекарственные средства с высоким или низким рН могут осаждаться при нормальных значениях рН тканей. Лекарственные средства с высокими значениями рН часто вызывают боль (мидазолам, пентобарбитал), некроз ткани и асептические (стерильные) абсцессы при внутри­мышечных инъекциях.

Капиллярная перфузия изменяет абсорбцию лекарственных средств, вводимых внутримы­шечно или подкожно. Периферическая вазо-констрикция (например, связанная с шоком, гипотермией или ацидозом) замедляет усвоение лекарственного средства в месте введения. Ар­териальное давление и тканевая перфузия низки при рождении и повышаются в течение первых 2 нед жизни, что увеличивает и скорость усвое­ния лекарства с места введения [19]. Скорость всасывания и количество абсорбированного ле­карственного средства также зависят от площа­ди поверхности, способной к абсорбции ткани, которая снижена у новорожденных, младенцев и маленьких детей.

Важное значение имеет также и место, вы­бранное для инъекции. Препараты, введенные в ногу, абсорбируются медленнее, чем те же препа­раты, введенные в руку [20]. Препараты, вводи­мые под язык, рассасываются быстрее всего [21].

Чрескожная абсорбция лекарственных средств

Чрескожная абсорбция лекарственных средств обратно пропорциональна толщине stratum cor-пеипг и прямо пропорциональна гидратации кожи [22]. Новорожденные имеют большее соотноше­ние площади поверхности и массы тела. Следо­вательно, если то же самое количество лекарст­венного средства вводится через кожу, новорож­денные усваивают в 2,7 раза больше лекарства на 1 кг массы тела [23]. Большее количество лекар­ственного средства абсорбируется при дегидрати­рованной коже [24]. Такой путь введения повы­шает риск передозировки лекарственных средств у новорожденных. Использование чрескожного введения препаратов сделало возможным благо­даря применению 2,5 % лидокаина и 2,5 % при-локаина (ЭСЛА) для предотвращения боли при инъекциях или при установке внутривенного ка­тетера [25]. Однако смесь этих лекарственных средств (2,5 % лидокаина и 2,5 % прилокаина) следует наносить на кожу примерно за 1 ч до бо­лезненной процедуры, чтобы надежно предотвра­тить боль от укола. Чрескожное введение таких

26 Анестезия в педиатрии

препаратов, как клонидин и фентанил, также ис­пользуется для устранения острой и хронической боли [26\.

Внутривенное (в/в) введение лекарственных средств устраняет проблемы усвоения с места введения и является предпочтительным путем введения для большинства лекарственных средств в операционной, послеанестетической палате, отделении интенсивной терапии (реани­мации). Внутривенное введение лекарственных средств должно проводиться медленно, и при этом следует тщательно следить за основными жизненными показателями пациента в связи с возможностью неблагоприятных эффектов (на­пример, гипотензия, остановка сердца и дыха­ния, анафилактические реакции).

Некоторые лекарственные средства, вводимые непосредственно в системы или бутыли, могут быть потеряны вследствие адсорбирования стек­лом и пластиком или в фильтре [27]. Более того, лекарство может теряться при смене системы. Когда скорость введения медленная, большие количества лекарственного средства могут быть потеряны. Даже когда лекарственное средство не потеряно, его эффект может быть отложен на не­сколько часов при внутривенном введении в ли­нию малого потока. Это может вести к непра­вильным заключениям о потребности пациента в больших или меньших дозах и может влиять на высокий уровень передозировок лекарственных средств у младенцев. Лекарства должны вводить­ся стандартным путем для гарантии того, что пи­ковый и другие уровни были достигнуты в соот­ветствующее время [28\.

Ректальное введение лекарственных средств

Лекарственные средства часто вводятся педиат­рическим пациентам per rectum, чтобы избежать внутримышечных или чрескожных инъекций. Однако следует стремиться избежать этого пути введения при проведении химиотерапии, а также у детей, страдающих иммунодефицитом. Пробле­мы остаточного количества лекарственных средств в желудке (как это бывает с барбитурата­ми и диазепамом) и аспирация содержимого же­лудка при вводной анестезии снижаются. Лекар­ственные средства могут вводиться per rectum па­циентам с тошнотой и рвотой или заболевания­ми верхних отделов ЖКТ. Лекарственные средст­ва пересекают слизистую оболочку прямой киш-

ки, но, поскольку площадь ее поверхности ма­ленькая, абсорбция введенного ректально лекар­ственного средства медленная и неустойчивая.

Прямая кишка — обычно пустой полый орган, выстланный в основном цилиндрическим или кубическим эпителием. Ее главное кровоснабже­ние идет из нижних артерий, берущих начало от половой и средней прямокишечной артерий. Нижняя прямокишечная вена дренирует канал ануса ниже аноректальной линии, включая ге­морроидальное сплетение. Ствол прямой кишки дренируется в среднюю и нижнюю прямокишеч­ные вены, и нижняя и средняя прямокишечные вены впадают в нижнюю полую вену, что устра­няет проход через печень и метаболизм первого прохода через печень. Верхние прямокишечные вены дренируются в портальную вену, и лекарст­ва, абсорбируемые этими венами, подлежат мета­болизму первого прохода. Имеются, однако, зна­чительные анастомозы между этими венами. Ва­риабельное всасывание лекарств из прямой киш­ки может зависеть от количества лекарства, аб­сорбированного каждой частью венозной систе­мы прямой кишки. Кровоснабжение и другие факторы, влияющие на абсорбцию лекарствен­ных средств из прямой кишки, рассматриваются в другой публикации [29\.

Некоторые лекарственные средства хорошо абсорбируются из прямой и сигмовидной кишки, но их всасывание может быть неустойчивым. На­чало сна варьируется от 4 до 22 мин у пациентов с премедикацией для операции барбитуратами ректально, что частично объясняется местом де­понирования средства в прямой кишке. Лекарст­венные средства, депонированные ниже зубчатой линии, не имеют эффекта первого прохода из-за их поступления в подвздошные вены и попада­ние в мозг и сердце до поступления в печень. Ле­карственные средства, депонированные выше этой линии, поступают в печеночную циркуля­цию до поступления в центральную циркуляцию. Поэтому часть лекарственных средств метаболи-зируется, что замедляет начало действия.

Усвоение лекарственного средства из прямой кишки также зависит от того, в какой форме оно вводится: свечи, капсулы или с помощью клизм. Метаболизм лекарственных средств в стенках кишки микроорганизмами, живущими в просве­те прямой кишки, может снизить всасывание ле­карственного средства из прямой кишки [30].

Некоторые лекарства, применяемые для пре-медикации, включая тиопентон (Пентотал), ме-тогекситон (метогекситал, Бревитол), диазепам (Валиум) и атропин, часто вводятся ректально детям, в том числе младенцам. Метогекситал ректально в дозе 18—25 мг/кг используется для введения в сон перед тем, как дети поступят в операционную [31, 32]. Goresky и Steward [33] ре-

комендовали давать 22—31 мг/кг. Liu и соавт. [34] отмечали, что 93 % детей без премедикации засыпали при введении ректально 30 мг/кг мето-гекситола. Недавние исследования навели на мысль, что более разведенные 1—2 % растворы в дозе 25 мг/кг метогекситола лучше по сравнению с той же дозой при более высокой концентрации [35\. Потеря сознания после ректального введения метогекситала соотносится с концентрацией этого лекарства в плазме [36, 37\. У здоровых пациентов нет значительных эффектов метогекситола на по­казатели работы сердечно-сосудистой системы [38\ или сатурацию кислородом крови [39\.

Ректальное введение метогекситала не замедля­ет перевода пациента из комнаты пробуждения после операции [33]. Высокие концентрации рек­тально введенного метогекситала ассоциируются с проктитом [40\. Метогекситал ассоциировался с апноэ у 2 пациентов с менингомиелоцеле [41].

Тиопентан успешно использовался ректально в форме водной суспензии [42]. Начало его дей­ствия быстрое, но выход из анестезии задержива­ется. Следовательно, для премедикации обычно используется метогекситон.

Диазепам в дозе 0,75 мг/кг (максимум 20 мг) также вводится ректально для седативного воз­действия на детей перед операцией [43]. Хотя большинство детей спокойны при введении в анестезию, ²/з возбуждены (кричат и плачут) по­сле пробуждения. Это возбуждение значительно снижается введением литической смеси (28 мг меперидина, 7 мг хлоропромазина и 7 мг проме-тазина на 1 мл смеси) в дозе 0,25 мл/кг либо для премедикации (за 30 мин до введения диазепа-ма), либо после введения в анестезию. Добавле­ние морфина в дозе 0,15 мг/кг и гиосцина в дозе 0,01 мг/кг к вводимому ректально диазепаму [44] также снижает возбуждение при пробуждении.

Атропин может вводиться ректально для пре­медикации детей перед операцией [45], но в больших дозах, чем для взрослых для достижения таких же эффектов [46]. При введении ректально максимальная концентрация атропина в крови меньше у пациентов с массой тела менее 15 кг, чем у более крупных пациентов [47\, и концен­трация атропина в плазме падает намного быст­рее у пациентов с меньшей массой тела. Концен­трация атропина в плазме составляла около 0,1 нг/мл по сравнению с 0,5 нг/мл у более крупных пациентов через 240 мин после введения лекар­ственного средства. Неясно, вызвано ли это раз­личие отличиями в кинетике или эффектом пер­вого прохода через печень. Максимальная де­прессия слюноотделения имеет место позднее, чем максимальный эффект на частоту сердечных сокращений, и позже, чем максимальная кон­центрация атропина в плазме.

Ацетаминофен обычно назначают ректально

Фармакология 27

для устранения послеоперационной боли у мла­денцев и детей [48], прежде всего чтобы избежать введения наркотиков недоношенным младенцам и детям и разлученным с домом на короткое вре­мя после операции. За прошедшие годы дозы ректально назначаемого ацетаминофена прогрес­сивно нарастали. В настоящее время средняя су­точная его доза равна примерно 40 мг/кг. Время полуабсорбции препарата равно примерно 35 мин, а клиренс — 13,5 л/ч [49\. Это вполне сопостави­мо со временем полуабсорбции ацетаминофена из желудка, равным 4,5 мин. Относительная био­доступность препарата при ректальном введении равна 0,54 при его назначении через рот. Сниже­ние степени боли с 10 до 3,6 достигается при концентрации ацетаминофена в крови, равной 10 мг/л. Если ацетаминофен после операции тонзиллэктомии назначается в дозе 60 мг/кг/сут через рот или в дозе 90 мг/кг/сут ректально, то 22—73 % детей характеризуют свои болевые ощу­щения как сильные [48]. Естественно, что подоб­ная дозировка недостаточна. Фармакокинетика ацетаминофена у младенцев и детей при ректаль­ном введении продолжает изучаться [49, 50].

Распределение

Перед тем как лекарственные средства проявят свой эффект, они должны быть усвоены с места введения и распределены по местам эффекторно-го действия. И усвоение, и распределение зави­сят от сердечного выброса, тканевой перфузии и коэффициента распределения кровь/ткань [51]. При равновесии лекарственные средства распро­страняются по их явному объему распределения V_d — объем жидкости и ткани, в которых лекар­ство кажется распределенным в концентрации, равной плазменной. V_d предполагает, что тело — это единое пространство в отношении лекарст­венного средства. Но это не так, и поэтому V_d часто больше (0,5—500 л), чем всего воды в орга­низме. V_d — это продукт коэффициента распре­деления лекарственного средства ткань/плазма и объема ткани. Высокосвязываемые белком и слишком водорастворимые лекарственные сред­ства (например, салицилаты, пенициллин) обыч­но имеют низкий V_d. Значения V_d оснований обычно большие.

Связывание лекарственных средств белками

Лекарственные средства образуют связи с белка­ми в разной степени, что снижает их эффект, уменьшает их проникновение в клетки и задер-

28 Анестезия в педиатрии

живает очищение от них (клиренс) плазмы. Только несвязанная фракция лекарственного средства диффундирует через мембраны, доступ­на для связывания с рецепторами и оказывает фармакологическое действие.

Связанная с белком фракция — это резервуар, помогающий поддерживать концентрацию сво­бодной формы лекарственного средства в плазме и тканях. Кофеин и дигоксин [52\ сильно связы­ваются белками, и их концентрация в тканях, та­ких как сердце, выше, чем в плазме. Барбитураты [53\, лидокаин (Ксилокаин) [54] и теофиллин [55] менее сильно связаны. Диазепам плохо свя­зан [56\. Когда все белковые места в плазме для связи заняты, добавление лекарственного средст­ва повышает свободную фракцию (салицилаты), делая большее количество лекарственного сред­ства доступным для тканей. Последнее может быть проблемой, когда концентрация альбумина в сыворотке ниже, как это наблюдается у ново­рожденных и больных детей, или когда другие вещества занимают места для связывания (на­пример, билирубин, сульфаниламидные препара­ты) [57\.

Связывание белками обычно определяется в исследованиях in vitro, но такие исследования могут продемонстрировать ложную картину того, как лекарство распространяется в организме. На­пример, V_d при таких исследованиях ограничено, но in vivo может быть очень большим. Связыва­ние может также изменяться мозговым кровото­ком. Снижение мозгового кровотока повышает экстракцию некоторых лекарственных средств [например, фенитоина (Дилантина), фенобарби­тала] из плазмы, поскольку при более медленных потоках крови у лекарственного средства больше времени для отделения от белков [58]. Это может вызывать накопление некоторых лекарственных средств в мозге новорожденных (см. ниже).

Несколько факторов влияет на связывание ле­карственных средств белками у новорожденных.

Во-первых, у них низкая концентрация альбуми­на в сыворотке, которая возрастает до уровня взрослых к возрасту 5 мес (табл. 3.1) [59]. Во-вто­рых, их альбумин имеет меньше мест для связы­вания и сродство с лекарственными средствами [60, 61]. В-третьих, некоторые вещества, часто присутствующие в плазме новорожденных, сни­жают белковое связывание лекарственных средств (свободные жирные кислоты, билирубин, стероиды матери и лекарственные средства, та­кие как сульфонамиды).

а,-Кислый гликопротеин находится в плазме в значительно меньших концентрациях, чем альбу­мин, и связывает щелочные вещества, включая многие, представляющие интерес для анестезио­лога [62]. fif-Тубокурарин, метокурин, пропрано-лол и лидокаин менее сильно связаны с а_гкис-лым гликопротеином у детей, чем у взрослых; диазепам более сильно связан у детей, чем у бе­ременных женщин и менее сильно, чем у небере­менных женщин или у мужчин. Имеется сильная корреляция между количеством несвязанного ле­карственного средства и концентрацией о^-ки-слого гликопротеина в плазме. У младенцев очень низкая концентрация этого белка. По­скольку альбумин отвечает только за неболь­шую фракцию связывания лекарственного сред­ства [63], сниженные количества а_гкислого гликопротеина, вероятно, ответственны за зна­чительную долю несвязанного лекарственного средства.

Многие лекарственные средства имеют сни­женное связывание в плазме, повышенную кон­центрацию в свободной форме и увеличенный V_d, среди таких лекарственных средств салицила­ты [64], ампициллин, нафциллин (Нафцил), пен-тобарбитал, бупивакаин, лидокаин [54], диазепам [56] и фенобарбитал [53\. Сниженное связывание белками плазмы повышает явный V_d и количест­во свободного (активного) лекарственного сред­ства в тканях новорожденных. Например, мор­фина и барбитуратов в ЦНС новорожденных на­капливается вдвое больше по сравнению со взрослыми, поскольку связывание этих веществ белками плазмы снижено у новорожденных и ге-матоэнцефалический барьер новорожденных ме­нее эффективно предотвращает проникновение веществ в мозг. Несмотря на то что оба лекарст­венных средства сильно растворимы в жирах, ме-перидин меньше морфина накапливается в ЦНС новорожденных, хотя жирорастворимость мепе-ридина превышает таковую морфина. Сочетание сниженного усвоения вещества ЦНС и снижен­ной чувствительности ЦНС к меперидину приво­дит к меньшей депрессии дыхания (Vj₀) и к зна­чительно меньшему седативному эффекту у но­ворожденных, чем при использовании морфина [65]. Активность меперидина может быть также

меньше, поскольку опиоидные рецепторы мозга более примитивны и не распознают структурных аналогов.

Ферменты, осуществляющие окисление, восста­новление, гидролиз и связывание (реакции фазы I) лекарственных средств, расположены в эндо-плазматическом ретикулуме клеток печени, по­чек, ЖКТ и в плазме на ранней стадии развития плода, но эти ферменты относительно неактивны [66\. Они переводят лекарственные средства в во­дорастворимые, неполярные, способные к экс­креции формы. Вещества матери могут также быть переведены в активные вещества (напри­мер, теофиллин в кофеин). Конъюгация (реак­ции фазы II) достигается связыванием веществ с ацетатом, глицином, сульфатом и глюкуроновой кислотой. Некоторые из этих путей менее актив­ны у новорожденных (глюкуронидация), другие активны (сульфирование).

Клиренс лекарственного средства выражается как кровоток через печень, умноженный на раз­ность количества поступившего в печень и поки­нувшего ее вещества.

Q(Ca - Cv),

где Q — кровоток в печени, а Са и Cv — концен­трации лекарственного средства в артериальной и венозной крови соответственно. Только несвя­занное лекарственное средство выделяется. Ле­карства с высокими соотношениями экстракции почти полностью удаляются из крови до того, как она покинет печень, и их метаболизм огра­ничен печеночным кровотоком. Лекарственные средства с низким уровнем экстракции не зави­сят от печеночного кровотока или диффузии со­единения к месту метаболизма. Лекарственные средства с очень низким уровнем экстракции имеют маленький печеночный клиренс. Когда все участки для связей ферментов заняты, ско­рость метаболизма лекарственного средства дос­тигает максимума, становится постоянной (про­цесс нулевого порядка) и не зависит от его дозы. Микросомальный эндоплазматический рети-кулум печени катализирует многие лекарствен­ные реакции обычно оксидацией (цитохром Р₄₅о), но также и восстановлением и конъюгацией. И реакции фазы I [цитохром (Р₄₅₀-зависимые, окси-дазы со смешанными функциями), и реакции фазы II (конъюгация) снижены у новорожден­ных, но могут индуцироваться барбитуратами. Некоторые реакции, такие как глюкуронидация, могут быть снижены у новорожденных, но ком­пенсироваться другими реакциями, например сульфонацией]. Новорожденные способны деме-

Фармакология 29

тилировать диазепам [67] и мепивакаин (Карбо-каин) [68\, но они гидроксилируют эти вещества плохо, что продлевает периоды полувыведения этих средств. Способность новорожденных к конъюгации салициловой кислоты глюкурони-дом снижена, а глицином равна таковой для взрослых [69\. Развитие этих ферментных систем и способность метаболизировать лекарственные средства — это функция скорее постнатального возраста, чем плода. Степень развития также мо­жет зависеть от приема соответствующих лекар­ственных средств матерью во время беременно­сти. Воздействие некоторых лекарственных пре­паратов на плод способно повысить его способ­ность к их метаболизму и предопределить неко­торую вариабельность метаболизма медикамен­тов в неонатальном периоде.

Эти различия метаболизма изменяют путь, ко­торым новорожденные и младенцы снижают кон­центрации лекарственных средств в плазме. На­пример, новорожденные гидроксилируют и N-де-метилируют диазепам менее хорошо, чем взрос­лые или дети постарше, что продлевает периоды полувыведения диазепама (75 + 38 ч у недоно­шенных, 31 ± 2 ч у рожденных в срок, 18 ± 3 ч у детей) и удлиняет их эффект [67\. Если гидрокси-лирующие ферменты новорожденных индуциро­вать фенобарбиталом, то период полувыведения диазепама снижается у них до уровня детей.

Теофиллин деметилируется. Активность пути фазы I также снижена в неонатальном периоде, что продлевает периоды полувыведения теофил-лина у новорожденных (30 ч у недоношенных, 17 ч у доношенных, 3 ч у детей, 5 ч у взрослых) [70]. Функция ферментов фазы I достигает уров­ней взрослых к возрасту 6 мес.

Некоторые метаболические пути фазы II — зрелые при рождении (сульфонация), некото­рые — нет (ацетилирование, глицинация, глюку­ронидация). Все они становятся зрелыми к воз­расту 1 года [71].

Салицилат — пример лекарственного средства, которое метаболизируется другим путем у ново­рожденных, но его период полувыведения увели­чен в меньшей степени, чем можно было ожи­дать, вследствие функционирования параллель­ных путей метаболизма. Глюкуронидный путь составляет 34 % метаболизма этого лекарствен­ного средства у взрослых, но менее 10 % у ново­рожденных. Однако глициновый путь составляет 74 % метаболизма салицилата у новорожденных и только 49 % у взрослых. Путь гентизиковой ки­слоты составляет 12 % метаболизма этого лекар­ственного средства у новорожденных и 4 % — у взрослых. Вследствие этих параллельных путей метаболизма период полувыведения салицилата только немного больше у новорожденных, чем у взрослых (4—11 ч по сравнению с 2—3 ч) [69].

30 Анестезия в педиатрии

Ацетаминофен конъюгирует как с глюкуроно-вой кислотой, так и с сульфатом [72]. Первый путь снижен у новорожденных, второй — нет. Следовательно, период полувыведения этого ле­карственного средства одинаков у новорожден­ных и взрослых (3,5 ч).

Почки взрослого получают 20—25 % всего сер­дечного выброса, в то время как у новорожден­ного только 5—6 % (см. гл. 21). Только 2—3 % почечного кровотока фильтруется клубочками. Менее 1 % фильтрата появляется в моче. Ско­рость клубочковой фильтрации новорожденных ниже, чем взрослых [73]. Младенцы, рожденные ранее 34 нед беременности, имеют сниженный уровень клубочковой фильтрации и уменьшен­ную реабсорбцию канальцами почек воды, би­карбоната, глюкозы и солей [74]. После 34 нед беременности почечная функция новорожденно­го более зрелая, хотя и менее зрелая, чем у взрос­лых [75]. Незрелые почки препятствуют способ­ности младенцев выводить лекарственные сред­ства, которые выделяются почками. Кроме того, почечный клиренс зависит от уровня почечной экстракции (количество лекарственного средства, удаляемого из почечных капилляров за единицу времени) и от размера пор клубочка. Размер пор увеличивается с возрастом. Когда уровень почеч­ной экстракции низкий (0—0,2), клиренс чувст­вителен к изменениям в связывании белками. Когда уровень высокий (0,9—1,0), клиренс зави­сит от почечного кровотока, но не от связывания белками или проникновения лекарственного средства в клетки крови. В большинстве случаев скорость экстракции прямо зависит от концен­трации лекарственного средства в плазме (ско­рость экстракции = почечный клиренс х кон­центрация в плазме). Клиренс может быть выше, ниже или равен скорости клубочковой фильтра­ции. Когда клиренс лекарственного средства по­стоянный, скорость экскреции прямо пропор­циональна концентрации в плазме. Жидкая часть и рН фильтрата те же, что и плазмы, а содержа­ние белков меньше. Очищение от лекарственных средств также происходит с помощью канальце-вой секции в почках.

Ренальный клиренс многих лекарственных средств может оставаться низким из-за наруше­ния резорбции в почечных канальцах даже при адекватной клубочковой и канальцевой секре­ции. Величина резорбции зависит от раствори­мости соответствующего препарата в липидах и от его концентрации в жидкости канальцев. По мере резорбции воды из жидкости канальцев концентрация препарата в ней возрастает, и это

создает благоприятные предпосылки для уско ренного всасывания лекарственного средствг Величина рН крови и почечной жидкости влияе на клиренс лекарственного средства в почках что выражается в зависимости от рКа. Препара ты с выраженной кислой реакцией (рКа менее 2 присутствуют в моче преимущественно в ионизи рованной форме и плохо резорбируются вне за висимости от их концентрации в жидкости клу бочков и от рН крови. Почечный клиренс обыч но бывает высоким. Препараты со слабокисло! реакцией (рКа более 7, например барбитал) ш ионизируются в значительной степени при фи­зиологических величинах рН и почти полностьк резорбируются в почечных канальцах. Резорбция кислот со значением рКа от 3,0 до 7,5 подверже­на особому влиянию рН. То же самое относится и к слабощелочным препаратам (рКа менее 6,0). Они резорбируются из канальцев при всех значе­ниях рН. Препараты со значением рКа от 6 до 12 более чувствительны к колебаниям рН, а при рКа свыше 17 колебания рН мало отражаются на показателях резорбции. Почечная недостаточ­ность или незрелость почечных структур наруша­ют клиренс и приводят к необходимости снижать дозировки препаратов, увеличивать промежутки между их назначением либо применять оба этих приема.

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у доношенных младенцев составляет около 40 % соответствующей величины у взрослых и соот­ветствует гестационному возрасту [75—77]. У не­доношенных младенцев СКФ составляет 20— 30 % от ее величины у взрослых (на 1,73 м²). Уже в течение первой недели после рождения СКФ существенно возрастает наряду с повышением артериального давления и почечного кровотока, однако канальцевая секреция достигает показате­лей, характерных для взрослого человека, лишь к концу 1-го года жизни.

Достижение оптимальных величин СКФ, ка­нальцевой секреции и канальцевой резорбции, характерных для полностью сформировавшегося органа, происходит разными темпами. У доно­шенных новорожденных имеются уже все компо­ненты почечных клубочков, чего нельзя сказать о недоношенных детях. Почечный кровоток к мо­менту рождения еще весьма низок у обеих этих групп детей, но его нарастание, весьма выражен­ное в течение первой недели после родов, про­должается весь 1-й год жизни. Слабокислая реак­ция мочи к моменту рождения (рН 6,0—6,5) сни­жается при удалении слабокислых продуктов (см. выше).

Сниженная функция почек у новорожденных замедляет элиминацию лекарственных средств, выделяемых главным образом почками (напри­мер, естественного и синтетических пеницилли-

нов) [77\. Выделение аминогликозидов остается замедленным и после рождения, так как оно за­висит от величины клубочковой фильтрации. Поэтому дозировки аминогликозидов следует корректировать в зависимости от показателей СКФ, заметно возрастающих в течение первой недели жизни.

Препараты, вводимые внутривенно, сразу же раз­бавляются кровью и приносятся ею в ткани. Ра­нее всего при этом лекарственные средства попа­дают в хорошо перфузируемые органы (например, сердце, мозг, печень, почки) и лишь затем — в хуже перфузируемые ткани и органы. Так, тио-пентал, обладающий высокой растворимостью в липидах, быстро проникает в мозг и вызывает сон. Однако даже медленный метаболизм этого препарата не обеспечивает сон более 10—20 мин у взрослых. Это обусловлено быстрым перерас­пределением тиопентала из мозга в менее перфу­зируемые ткани. Жировая ткань захватывает не­большие количества тиопентала, несмотря на вы­сокую его липофильность, что объясняется сла­бым кровотоком в ней. Относительно сниженное количество жировой и мышечной ткани у ново­рожденных обусловливает незначительный захват ими тиопентала, поэтому его концентрация в ЦНС остается высокой более длительное время, замедляя сроки пробуждения.

Первоначальная фаза распределения лекарст­венного препарата сменяется затем фазой его элиминации (ti_/2fJ), на протяжении которой про­исходит экспоненциальное снижение концентра­ции препарата в плазме и тканях. Кинетика этого процесса имеет первостепенное значение на дан­ной фазе. Если известны доза введенного препа­рата и константа скорости элиминации (К^), то можно вычислить количество препарата, имею­щегося в организме в любой период времени. Показатель К^ определяется по кривой полулога­рифмической зависимости падения концентра­ции препарата в плазме. Этот показатель исполь­зуют для установления сроков полувыведения пре­парата из плазмы (ti_/2 = 0,693 К^) (табл. 3.2). При асфиксии у новорожденных объем распределе­ния считают равным 66 мл/ч/кг, а клиренс — 36 ч (от 29 до 70 ч). Назначение вазопрессорных средств необходимо 8 из каждых 10 новорожден­ных для поддержания артериального давления в границах нормы [78\.

Клиренс лекарственного средства определяет­ся как количество препарата, разрушаемого при метаболизме и экскретируемого за единицу вре­мени. Скорость элиминации, клиренс (С1) можно

Фармакология 31

выразить как уравнение между константой ско­рости выведения и концентрацией препарата в плазме крови:

С1 = К, х _Vd или

С1 = 0,693 V_d/ti_/2.

Величину V_d можно вычислить, если известны клиренс и ti_/2. Максимальный клиренс обычно достигается при суммировании кровотока в поч­ках и печени. Показатели клиренса удается также определять по распределению болюсной дозы препарата в целостном организме по вычерчен­ной кривой его концентрации в плазме крови от момента перед назначением препарата и его пол­ного выведения из крови:

С1 = доза препарата/ЗВК,

где ЗВК — это зона внутри кривой (рис. 3.1).

Некоторые лекарственные средства (например, изопротеренол, дофамин, аминофиллин) лучше всего вводить постепенно и медленно, избегая пиков концентрации препаратов, возникающих после болюсного их назначения. Продолжитель­ное введение лекарственных средств позволяет создать в плазме крови их стабильную концен­трацию (или плато), когда скорость инфузии рав­на скорости элиминации. Поскольку в подобных условиях клиренс остается постоянным, то уд­воение скорости инфузии повысит уровень пре­парата в плазме крови вдвое. В условиях продол­жающейся инфузии к сроку, равному трем пе­риодам полувыведения препарата (срок полувыве­дения — это время, необходимое для снижения уровня препарата в крови на 63 %), его концен-