V. Клинико-лабораторные алгоритмы оценки функциональной активности щитовидной железы

Лабораторные методы в последнее время заняли одно из ведущих мест в диагностике заболеваний ЩЖ. В целом эти методы можно разделить на три основные группы:

1. определение гормонов ЩЖ (Т₄ и Т₃), ТТГ гипофиза и связывающих белков крови (в основном ТСГ), что дает возможность судить о функциональном состоянии ШЖ;

2. определение концентрации полипептидов, синтезируемых в ткани ЩЖ (ТГ, кальцитонина), которые являются важными маркерами онкологической патологии ЩЖ;

3. определение антител к антигенам клеток ЩЖ (ТГ, ТПО, рецепторы ТТГ), позволяющие диагностировать аутоиммунные заболвания ЩЖ.

1. Диагностическая значимость определения оТ4, оТ3, сТ4, сТ3 и ттг

Оценка функционального состояния ЩЖ имеет важное значение для диагностики ее заболеваний и выбора адекватного метода лечения. Современная классификация заболеваний ЩЖ основана именно на оценке функционального состояния этого органа. Повышение функциональной активности ЩЖ (гипертиреоз, тиреотоксикоз) характерно для таких заболеваний, как диффузный токсический зоб (ДТЗ) и токсическая аденома. При гипертиреозе различной этиологии (аутоиммунный тиреоидит – АИТ, исход операций на ЩЖ или лечения радиоактивным йодом) функциональное состояние железы снижено. При некоторых заболеваниях ЩЖ ее функция может оставаться нормальной; такое состояние называется эутиреозом.

Создание радиоиммунологических методов (РИМ) исследования гормонов ЩЖ дало возможность непосредственно оценивать функциональное состояние железы и кардинально улучшило диагностику ее заболеваний. Первые РИМ позволяли только уровни Т₄ и Т₃, связанных с транспортными белками (т. е. общие Т₄ и Т₃ – оТ₄ и оТ₃), но не низкие (<0,1 мИЕ/л) концентрации ТТГ. Позже были разработаны методики с применением твердофазных носителей и моноклональных антител, что позволило наряду с оТ₄ и оТ₃ определять и их свободные формы, характеризующие биологическую активность.

Разработка принципиально новых неизотопных технологий гормонального иммунологического анализа, основанных на использовании флюорометрического метода и метода усиленной люминесценции, позволила повысить чувствительность метода определения ТТГ до уровня 0,01 мИЕ/л (методики 2-го поколения) даже менее 0,001 мИЕ/мл (методики 3-го поколения), а свободных форм Т₄ (сТ₄) и Т₃ (сТ₃) до уровня менее 0,5 пмоль/л. К достоинствам неизотопных методов относятся их высокая производительность, возможность длительного хранения и использования наборов (до 6 мес и более), отсутствие загрязнения окружающей среды радиоактивными изотопами. В этой связи неизотопные методы постепенно вытесняют классические РИМ.

Содержание оТ₄ у здоровых людей составляет в среднем 104 нмоль/л с диапазоном 65 – 160 нмоль/л. Количественное определение оТ₄ в сыворотке крови до недавнего времени служило основным гормональным маркером для оценки функции ЩЖ. Чаще всего при клинически выраженном гипертиреозе содержание оТ₄ в крови повышено, а при гипотиреозе – снижено. Уровень оТ₃ у здоровых людей находится в пределах 1,04 – 2,5 нмоль/л (среднее значение 1,7 нмоль/л). В большинстве клинических случаев уровень оТ₃ коррелирует с содержанием оТ₄. Вместе с тем уровень оТ₃ может оставаться в пределах нормы (иногда даже несколько повышенным) у пациентов с гипотиреозом и сниженным уровнем Т₄ на фоне выраженного йодного дефицита, что связано с переключением на синтез ЩЖ на более биологически активного Т₃ с целью максимальной утилизации поступающего йода. Вместе с тем уровень оТ₃ снижается у пациентов без тиреоидной патологии на фоне некоторых тяжелых соматических заболеваний («синдром низкого оТ₃»).

В ряде случаев уровни оТ₄ и оТ₃ не отражают функционального состояния ЩЖ, что может быть обусловлено изменением связывающей способности или концентрации транспортных блоков. Повышенное содержание оТ₄ и оТ₃ (без клинических проявлений гипертиреоза) может быть обусловлено генетически детерминированным увеличением концентрации ТСГ, может также наблюдаться при беременности, при приеме препаратов эстрогенов и эстрогенсодержащих контрацептивных препаратов, тамоксифена, а также при некоторых соматических заболеваниях. (острый и хронический активный гепатит, билиарный цирроз печени, острая интермитирующая порфирия).

В то же время уровень оТ₄ и оТ₃ в крови может при заболеваниях, протекающих большой потерей белков (тяжелые системные заболевания, нефротический синдром, синдром Кушинга), у больных, получающих андрогены, анаболические стероиды, даназол, глюкокортикоиды в больших дозах. Снижение уровня оТ₄ и оТ₃ может быть обусловлено генетическими детерминированным состоянием, характеризующимися изменением связывающий способности белков.

В настоящее время сТ₄ является одним из основных маркеров для оценки функционального состояния ЩЖ. В норме диапазон концентраций сТ₄ составляет 9,0 – 25 пмоль/л (среднее значение 15,7 пмоль/л). Содержание сТ₃ в крови здоровых людей колеблется от 4 до 8 пмоль/л, составляя в среднем 5,6 пмоль/л. Его концентрация в 3 – 4 раза ниже таковой сТ₄.

Поскольку содержание сТ₄ и сТ₃ в крови не зависит от концентрации транспортных белков крови, эти гормоны расцениваются как наиболее адекватные маркеры функциональной активности ЩЖ. Определение сТ₄ и сТ₃ в первую очередь показано при беременности, у женщин, принимающих пероральные контрацептивы или получающих эстрогенные или андрогенные препараты, а также у лиц с наследственно обусловленным или пониженным содержанием ТСГ. Большинство лекарственных препаратов, искажающих результаты определения оТ₄ и оТ₃, не влияют на содержание сТ₄ и сТ₃. В этом принципиальное преимущество определения фракций гормонов.

ТТГ является стратегическим маркером при оценке функционального состояния ЩЖ. В основе регуляции секреции ТТГ лежит механизм обратной связи: высокие концентрации сТ₄ и сТ₃ ингибируют, а низкие стимулируют выброс ТТГ. Содержание ТТГ в крови не претерпевает значительных изменений в течении суток.

Содержание ТТГ у людей в эутиреоидном состоянии находится в пределах 0,5 – 5,0 мМЕ/л. В случае первичного гипотиреоза уровень ТТГ повышается. Для субклинического гипотиреоза характерно повышение уровня ТТГ, при этом концентрация сТ₄ и оТ₄ в крови находится в пределах нормы. Низкий уровень ТТГ при сниженной концентрации Т₄ может свидетельствовать о недостаточности гипофиза или гипоталамуса (вторичный гипотиреоз). Такие случаи встречаются достаточно редко. При гипертиреозе синтез и секреция ТТГ в гипофизе по принципу обратной связи блокированы высокими уровнями Т₄ и Т₃. Поэтому определение очень низких концентраций ТТГ (менее 0,1 мИН/мл)с помощью чувствительных методов иммунологического анализа имеет принципиально важное диагностическое значение. Исключение составляют крайне редкие формы ТТГ-зависимого гипертиреоза, при которых в крови повышены уровни и ТТГ, и тиреоидных гормонов. Анализ уровня ТТГ важен также для мониторинга больных гипотиреозом, получающих заместительную терапию препаратами гормонов ЩЖ.

Проба с тиролиберином (ТРГ) применяется для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы. Определение уровня ТТГ в крови проводится до (базальная концентрация ТТГ) и через 20 мин (при необходимости также через 60, 90, 120 мин) после введения 200 – 500 мкг ТРГ. Повышенный базальный уровень ТТГ и усиленная секреция ТТГ в ответ на введение ТРГ характерны для первичного гипотиреоза; сходная реакция может быть у эутиреоидных больных, получающих метоклопрамид (церукал), амиодарон, сульпирид. Для гипертиреоза характерны сниженный (реже нормальный) базальный уровень ТТГ и отсутствие его секреции в ответ на ТРГ. Сходная реакция возможна при вторичном (гипофизарном) гипотиреозе, а также в некоторых случаях тяжелой соматической патологии (например, хроническая почечная недостаточность), у больных, длительно принимавших L-ДОПА, бромкриптин.

В последние годы в связи с широким внедрением в практику чувствительных методов иммунологического анализа ТТГ (2-го и 3-го поколений), позволяющих надежно определять пониженные концентрации ТТГ, диагностическое значение пробы с ТРГ постепенно утрачивается.