III. Синтез, секреция и метаболизм тиреоидных гормонов.

Собственно тиреоидными гормонами принято считать лишь продукты фолликулярных клеток – йодированные тиронины: тетрайодитронин, или Т₄ и Т₃.

Необходимой составной частью молекулы тиреоидных гормонов является йод, который обычно поступает в организм с пищей и водой в виде йодидов. Для нормального функционирования ЩЖ суточное поступление йода должно составлять 150-200 мкг. Соотношение количества йода, поступающего в ЩЖ и экскретируемого с мочой почками, зависит от функционального состояния железы и количества поступающего с пищей йода. В норме ЩЖ аккумулирует примерно 15% поступающего в организм йода; остальное его количество выводится с мочой. Однако при недостаточном поступлении йода или повышенной функциональной активности ЩЖ последняя поглощает гораздо больше этого элемента.

С помощью активного процесса (йодного насоса) фолликулярные клетки накапливают йодид против химического и электрического градиентов: внутриклеточная концентрация этого иона обычно в 25-50 раз превышает его концентрацию в плазме крови. Этот процесс называют «захватом йода». Каждый грамм ЩЖ содержит от 300 до 600 мкг йода. В клетках ЩЖ йодид под действием пероксидазной системы, локализированной в основном вблизи апикальной мембраны, быстро окисляется. Эта форма йода столь же быстро подвергается «органификации», присоединяясь к остаткам молекул аминокислоты тирозина (тирозильные остатки), входящие в состав ТГ, который представляет собой очень крупный растворимый гликопротеин с мол. массой 660 кД. В результате этой реакции образуются три- и тетрайодированные тиронильные группы, остающиеся в составе ТГ. Йодирование тирозильных остатков и реакция конденсации происходят при непременном участии тиреоидной перксидазы (ТПО), локализованной микросомальной фракции фолликулярных клеток (тиреоцитов). Содержащий йодтирозины и йодтиронины ТГ в виде коллоида и запасается в фолликулах.

ЩЖ синтезирует и секретирует в кровь преимущественно Т₄. Средние концентрации Т₃ и Т₄ в тиреоидной ткани составляют примерно 0,02 и 0,3 мкмоль/г (15 и 200 мкг/г), тогда как в плазме концентрация Т₄ колеблется от 5 до 11 мкг% (64,3 – 141 ммоль), а Т₃ – от 80 до 180 нг% (1,27 – 2,76 ммоль). В крови присутствуют и другие йодтиронины (реверсивный Т₄ – рТ₃, уксуснокислые производные Т₄ и Т₃, ди- и монотиронины), но их количество незначительно, а биологическая роль невелика. Хотя заболевания ЩЖ у женщин встречаются гораздо чаще, чем у мужчин, концентрация Т₄ и Т₃ в крови, их секреция и метаболизм в норме почти не имеют половых различий за исключением периода беременности.

Попав в кровь Т₄ и Т₃ разносятся по организму в связанном с белками плазмы виде. Т₄ обладает высоким сродством к глобулину (тироксинсвязывающий или, точнее, тиронинсвязывающий глобулин – ТСГ). Т₄ связывается и с преальбумином (тироксинсвязывающий преальбумин – ТСПА, или транстиретин) и в небольших количествах – с альбуминовой фракцией плазмы. Из небольшого количества Т₄, присутствующего в крови, 75% связано с ТСГ, 15 – 20% - с ТСПА и лишь менее 0,05% остаются в несвязанном (свободном) состоянии. Т₃ связывается практически только с ТСГ. Поскольку Т₃ обладает меньшим сродством к белкам плазмы, чем Т₄, процент свободной его фракции в плазме существенно выше (около 0,5), чем процент свободной формы Т₄. Поэтому Т₄ дольше сохраняется в крови (биологический период полужизни, t_1/2, примерно 7 – 9 дней) и позднее начинает оказывать биологическое действие (приблизительно через 72 ч), чем Т₃, t_1/2 которого составляет 2 дня, а латентный период действия – 12 ч.

ТСГ представляет собой гликопротеин с мол. массой 54 кД. Он синтезируется в печени присутствует в крови в концентрации 1 – 1,5 мг% и обладает единственным местом связывания Т₄ и Т₃. Его связывающая емкость составляет 20 мкг%. В физиологических условиях тиреоидные гормоны занимают лишь около 1/3 связывающих мест этого белка. Эстрогены усиливают синтез ТСГ в печени, что приводит к увеличению концентрации йодтиронинов в крови. Это происходит, например, при беременности. Напротив, тестостерон и его аналоги значительно снижают уровень ТСГ в крови. Вне беременности содержание ТСГ у женщин практически не отличается от такового у мужчин. Уровень ТСГ в крови почти не зависит от возраста.

Связанные и свободные формы гормонов находятся в динамическом равновесии. Это означает, что любое снижение концентрации свободного гормона в крови автоматически уменьшает связывание, и наоборот. Поскольку способностью проникать в клетки, взаимодействовать со специфическими рецепторами и давать биологические эффекты обладают лишь свободные формы тиреоидных гормонов (не связанные с белками плазмы), понятно, что не только сама ЩЖ, но и белки плазмы служат источником доступных для клеток свободных гормонов, т. е. играют важнейшую роль в определении «тиреоидного статуса» организма.

Свободные йодтиронины относительно легко проходят сквозь мембрану клеток. Внутриклеточные эффекты тиреоидных гормонов тесно связанны с процессами их метаболизма (в первую очередь с механизмами дейодирования). Самым важным из таких превращений является конверсия Т₄ в более активный Т₃. Секреция Т₃ нормальной ЩЖ определяет лишь 20% внетиреоидного количества этого гормона, а остальное его количество образуется в результате монодейодирования наружного тирозильного кольца Т₄ в периферических тканях. В настоящее время это считается важным механизмом, посредством которого сами клетки регулируют количество активного в своем ближайшем окружении, поскольку Т₃ в пересчете на моль гораздо активнее Т₄. Превращение Т₄ в Т₃ катализируется различными дейодиназами, обладающими как субстратной, так и тканевой специфичностью. Существование механизма клеточной конверсии Т₄ в Т₃ позволяет считать Т₄ прогормоном, а Т₃ – истинным гормоном ЩЖ. Однако и сам Т₄ способен давать ряд эффектов, обладая, по-видимому, собственными рецепторами в некоторых клетках-мишенях.

Периферические ткани могут превращать Т₄ не только в более активный Т₃, но и в практически лишенный активности рТ₃, в котором атом йода отсутствует во внешнем кольце молекулы. В самой ШЖ образуется менее 3% присутствующего в крови рТ₃ (14 – 15 нг%, или около0, 3 ммоль/л); остальное его количество образуется вследствие периферической конверсии Т₄ в тканях. Регуляторы переключения конверсии с биологически активного Т₃ на биологически неактивный рТ₃ точно не известны, но основное значение имеет, по-видимому, обеспечение организма энергией. При голодании, например, когда необходимо сохранять энергию, преобладает конверсия Т₄ в рТ₃. На этот процесс влияют также многие гормоны и лекарственные вещества.