62. Блокаторы гистаминовых н1-рецепторов (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину.

Противогистаминные средства, блокирующие H1-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой муску­латуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

этаноламины — димедрол, тавегил; этилендиамины — супрастин; фенотиазины — дипразин; производные хинуклидина — фенкарол; тетрагидрокарболины — диазолин; производные пиперидина¹ — лоратадин.

Для димедрола, дипразина и супрастина типично также угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных H1-рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипра зин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психичес­кое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.

Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженны­ми анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное дав­ление. Дипразин блокирует α-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спаз­молитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая ак­тивность.

Применяют препараты данной группы главным образом при различных ал­лергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевро-тическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов.

Блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда исполь­зуют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Побочные эффекты противогистаминных средств: сухость слизистой оболочки ротовой полости, седативный эффект, сонливость, аллергические поражения кожных покровов.

63. Иммунодепрессанты (классификация, возможные механизмы действия, показания к применению, побочные эффекты)

Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры) - сред­ства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Классификация иммуносупрессоров

1. Цитостатические средства:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид;

б) антиметаболиты: азатиоприн (Имуран).

2. Препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон.

3. Антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандим-мун), такролимус.

4. Препараты антител:

а) препараты поликлональных антител: антитимоцитарный иммуноглобу­лин (Тимоглобулин);

б) препараты моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2: дак-лизумаб (Зенапакс).

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, связан­ное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов. Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, разви­тие септицемии.

Азатиоприн оказывает иммуносупрессивный и цитостатический эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением актив­ности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом. При пероральном применении в стенке ки­шечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая кон­курирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и адениловой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку ре­дупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, не-специфического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др.

При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикоидов связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфо-цитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают бо­лее избирательное действие (не оказывают влияния на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).

В качестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глю­кокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

В качестве иммуносупрессоров препараты глюкокортикоидов применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, дефор­мирующий остеоартроз, системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Бехтерева, гемолитическая анемия и тромбоцитопения и др.), в комплексной те­рапии — для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачествен­ных новообразований.

Побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоид-ный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), стероидный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка нат­рия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синд­ром отмены.

Циклоспорин подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнете­нию дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов.

Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации серд­ца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях.

При назначении препарата могут развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия "и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.

Тимоглобулин представляет собой препарат антител кролика к тимоцитам человека.

Показан для профилактики и лечения реакций отторжения транс­плантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лече­ния апластической анемии.

Препарат может вызвать следующие побочные эффекты: лихорадка, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбо­цитопения, нейтропения, сывороточная болезнь. Анафилактоидные реакции, со­провождающиеся снижением АД, развитием синдрома шокового легкого, лихо­радкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата.

Даклизумаб — препарат моноклональных антител к рецепторам интерлей-кина-2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены.

Применяется для про­филактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначается в ком­бинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, ин­фекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.