60. Нестероидные противовоспалительные средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

К нестероидным соединениям, обладающим противовоспалительной активностью, относятся вещества, оказывающие ингибирующее влияние на циклооксигеназу и таким путем снижающие биосинтез простаноидов (простагландинов и тромбоксана).

I. Неизбирательные ингибиторы циклооксигеназы-1 и -2 (ЦОГ-1 + ЦОГ-2)

1. Производные салициловой кислоты (Кислота ацетилсалициловая)

2. Производные антраниловой кислоты (Кислота мефенамовая, Кислота флуфенамовая)

3. Производные индолуксусной кислоты (Индометацин)

4. Производные фенилуксусной кислоты (Диклофенак-натрий)

5. Производные фенилпропионовой кислоты (Ибупрофен)

6. Производные нафтилпропионовой кислоты (Напроксен, Оксикамы, Пироксикам, Лорноксикам )

II. Избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (Целекоксиб, Рофекоксиб)

Большинство нестероидных противовоспалительных средств оказывают про­тивовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие.

Механизм противовоспалительного действия этих препа­ратов связывают с их ингибирующим влиянием на фермент циклооксигеназу, не­обходимую для синтеза циклических эндопероксидов. В результате уменьшается продукция простаноидов. Это приводит к снижению таких про­явлений воспаления, как гиперемия, отек, боль.

Механизм анальгетического действия связан с угнетающим влиянием этой группы веществ на синтез простагландинов (в результате ингибирования фермента циклооксигеназы). Простагландины вызывают гиперальгезию — повышают чувствительность ноцицепторов к химическим и механичес­ким стимулам. Поэтому угнетение синтеза простагландинов предупреждает развитие гиперальгезии. Порог чувствительности к болевым сти­мулам при этом повышается.

Нестероидные противовоспалительные средства характеризуются жаропони­жающим эффектом. Последний также связан с нарушением синтеза простаглан­динов, что проявляется уменьшением их пирогенного действия на центр теплорегуляции, расположенный в гипоталамусе. Особенно активным пирогеном является простагландин Е..

Большинство не­стероидных противовоспалительных средств относится к неизбирательным инги­биторам циклооксигеназ.

Типичными представителями этой группы являются производные салициловой кислоты (салицилаты). Из них наиболее часто используют кислоту ацетилса­лициловую (аспирин).

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропони­жающее действие. Кроме того, они влияют на функции многих систем и органов. В частности, стимулируют дыхание, что особенно четко проявляется при их вве­дении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, а также повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение час­тоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. На сердечно­сосудистую систему салицилаты влияют мало.

Салицилаты могут влиять на печень, усиливая отделение желчи. Выделитель­ную функцию почек они в целом не нарушают, угнетается лишь реабсорбция уратов и фосфатов. При применении салицилатов в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты (за счет уменьшения ее реабсорбции). В небольших дозах салицилаты угнетают только секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

На кроветворение в терапевтических дозах салицилаты не влияют. Возможна гипопротромбинемия. Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное прак­тическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана.

Салицилаты оказывают влияние на обмен веществ. При введении их в боль­ших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют сни­жению содержания глюкозы в крови.

Применяют салицилаты в качестве противовоспалительных средств при лече­нии острых и хронических ревматических заболеваний, а также как анальгети-ческие средства при невралгии, миалгии, суставных болях.

Побочные эффекты: При остром отравлении диспепсические явления; повреждения слизистой оболочки желуд­ка, появляют­ся изъязвления, геморрагии, ослабление слуха, аллергические; идиосинкразия к салицилатам; нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кис­лотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический аци­доз); гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается.

К производным антраниловой кислоты относятся кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая. Применяют их для угнетения процесса воспаления при хронически протека­ющих ревматических заболеваниях. Побочные эффекты в основном проявляют­ся в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда — боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

К производным индолуксусной кислоты относится индометацин. Применяют индометацин в качестве противовоспалительного средства при рев­матоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях. Его ис­пользуют также при острой подагре.

Часты осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта и ЦНС (головная боль, головокружение). Иногда отмечаются психи­ческие расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушает­ся зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения (лейкопения, апластическая анемия).

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий. Может вызывать диспепсические нарушения, аллергические реакции.

Из производных фенилпропионовой кислоты исполь­зуют препарат ибупрофен. Применяют ибупрофен по тем же показаниям, что и индометацин. Наиболее типичными осложнениями являются тошнота, диа­рея, боли в области живота.

К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллерги­ческие реакции.

К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам.

Из производных пиразолона применяют бутадион и анальгин.

Анальгин применяют в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном коли­честве использован при ревматической лихорадке.

Бутадион применяют при неспецифическом инфекционном полиартрите, а также при острой подагре.

Бутадион может вызывать диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (вследствие увеличения реабсорбции в почеч­ных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени.

Избирательные ингибито­ры циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Они угнетают активность фермента, который образуется в очаге воспаления.

Мелоксикам, Набуметон применяют при ревматоидном артрите, артрозах и других аналогичных заболеваниях. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, боли в области живо­та, метеоризм, кожные высыпания, головная боль, головокружение и др. Отно­сительно редко возникают эрозивные поражения пищеварительного тракта, угнетение функции печени.

Целекоксиб и Рофекоксиб применяются при ревматоидном артрите, остеоартритах, в комплексной тера­пии при семейном аденоматозном полипозе толстой кишки.

Из побочных эффектов отмечаются аллергические реакции, поражения пи­щеварительного тракта. Возможно нефротоксическое действие. Иногда отмечаются анемия, угнетение функции печени.

61. Средства, применяемые при гиперчувствительности немедленного типа (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, применение при разных формах аллергических реакций, побочные эффекты)

При аллергии (гиперчувствительности) немедленного типа применяют следующие группы препаратов.

1. Средства, препятствующие высвобождению из сенсибилизированных туч­ных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ. Такой эффект является компонентом противоаллергического дей­ствия Глюкокортикоидов – смотреть вопрос № 108

Кромолин-натрия и кетотифена - смотреть вопрос № 50

Веществ с β-адреномиметической активностью (адреналин и др) - смотреть вопрос № 19

Эуфиллина - смотреть вопрос № 49

2. Средства, препятствующие взаимодействию свободного гистамина с чув­ствительными к нему тканевыми рецепторами - противогистаминные средства.

Противогистаминные средства блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину.

Противогистаминные средства, блокирующие H1-рецепторы, устраняют или уменьшают следующие виды действия гистамина: повышение тонуса гладкой муску­латуры бронхов, кишечника, матки; понижение артериального давления (частично); увеличение проницаемости капилляров с развитием отека; гиперемию и зуд. Эти вещества не влияют на стимуляцию гистамином секреции желез желудка.

этаноламины — димедрол, тавегил; этилендиамины — супрастин; фенотиазины — дипразин; производные хинуклидина — фенкарол; тетрагидрокарболины — диазолин; производные пиперидина¹ — лоратадин.

Для димедрола, дипразина и супрастина типично также угнетающее влияние на ЦНС (что связано с блокадой центральных H1-рецепторов). Проявляется это седативным и снотворным эффектами. Дипра зин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных анестетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психичес­кое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Тавегил, фенкарол и лоратадин обладают незначительным седативным эффектом.

Большинство препаратов характеризуются в различной степени выраженны­ми анестезирующими свойствами. Димедрол обладает вполне отчетливой ганглиоблокирующей активностью, в связи с чем может понижать артериальное дав­ление. Дипразин блокирует α-адренорецепторы. Дипразин, димедрол и супрастин обладают умеренными спаз­молитическими свойствами; у ряда веществ отмечена м-холиноблокирующая ак­тивность.

Применяют препараты данной группы главным образом при различных ал­лергических поражениях кожи и слизистых оболочек: крапивнице, ангионевро-тическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнктивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов.

Блокаторы гистаминовых H1-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда исполь­зуют с целью снотворного и седативного действия (например, димедрол), редко — при паркинсонизме, хорее, рвоте беременных, вестибулярных расстройствах.

Побочные эффекты противогистаминных средств: сухость слизистой оболочки ротовой полости, седативный эффект, сонливость, аллергические поражения кожных покровов.

3. Средства, устраняющие общие проявления аллергических реакций типа ана­филактического шока:

а) адреномиметики - смотреть вопрос № 19

б) бронхолитики миотропного действия - смотреть вопрос № 49

4. Средства, уменьшающие повреждение тканей.

С этой целью обычно используют стероидные противовоспалительные сред­ства - смотреть вопрос № 108