55. Средства, применяемые при сахарном диабете (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

1. Средства заместительной терапии - Препараты инсулина

2. Средства, стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина Производные сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид)

3. Средства, угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюко­зы в ткани - Бигуаниды (метформин)

4. Средства, понижающие резистентность тканей к инсулину Тиазолидиндионы (розиглитазон, пиоглитазон)

5. Средства, угнетающие всасывание глюкозы в тонкой кишке (ингибиторы а-глюкозидазы) – Акарбоза

Инсулин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из двух α- и β-субъединиц. Образующийся ком­плекс «инсулин + рецептор» посредст­вом эндоцитоза поступает внутрь клет­ки, где высвобождающийся инсулин и оказывает свое действие. Кроме того, при взаимодействии с поверхностным рецепто­ром активируются β-субъединицы, ко­торые обладают тирозинкиназной актив­ностью.

Инсулин активирует транспорт глюко­зы через клеточные мембраны и ее ути­лизацию мышцами, жировой тканью. Возрастает гликогеногенез (инсулин активирует фермент гликогенсинтетазу). В печени и скелетных мышцах он снижа­ет гликогенолиз. Угнетает превращение аминокислот в глюкозу. Стимулирует син­тез белков. Способствует депонированию триглинеридов в жировой ткани.

Применение инсулина при сахарном диабете приводит к снижению уровня са­хара в крови и накоплению в тканях гли­когена. Уменьшение содержания глюкозы в крови устраняет глюкозурию и связанные с ней повышенный диурез (полиурия) и жажду (полидипсия). Следствием нор­мализации углеводного обмена является нормализация белкового обмена и жирового обмена. Прекращаются исхудание и чрезмерно выраженное ощущение голода (булимия), связанные с распадом жиров и интенсивным пре­вращением белков в глюкозу. Инсулин эффективен при сахарном диабете любой степени тяжести.

В настоящее время основным препаратом является рекомбинантный инсулин человека. Однако достаточно широко применяются и препараты, получаемые из тканей животных, главным образом свиной инсулин.

Недостатки. Инъекции инсулина болезненны. Препараты инсулина могут вызывать аллергические реакции. В случае передозировки инсулина развивается гипогликемия. Появляются бледность, потливость, сильное чувство голода, дрожь, сердцебиение, раздражительность, тремор. Может развиться гипог-ликемический шок (потеря сознания, судороги, нарушение деятельности сердца).

Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К⁺-каналы. Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са²⁺-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина. При этом повышается чувствительность В-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина. Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина. Кроме того, они замедляют метаболизм инсулина в печени и повышают стимулирующее влияние инсулина на транспорт глю­козы в клетки (жировые, мышечные).

Одним из первых препаратов этой группы яв­ляется бутамид. При его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллерги­ческие реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени). Возможно привыкание к бутамиду.

Хлорпропамид отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием. Он вызывает разнообразные побочные эффекты. Отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия, диспепсичес­кие нарушения, кожные аллергические реакции, холестаз, изредка — угнетение кроветворения.

Глибенкламид и глипизид аналогичны бутамиду и хлорпропамиду. Могут вызывать диспепсические рас­стройства (тошноту, рвоту, диарею и др.), кожные аллергические реакции, редко - угнетение кроветворения.

Гликлазид вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Также оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.

Из побочных эффектов возможны диспепсические явления, редко отмечаются тромбоцитопения, лей­копения, агранулоцитоз, анемия, аллергические реакции.

Применяют производные сульфонилмочевины при сахарном диабете II типа (инсулиннезависимом).

Натеглинид блокирует АТФ-зависимые К⁺-каналы преимущественно в В-клетках поджелудочной железы. Возника­ющая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са²⁺-каналов и увеличению секреции инсулина.

Применяется при II типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы сек­реции инсулина после приема пищи (для подавления постпрандиальной гипер­гликемии).

Из группы бигуанидов применяется метформин. Он способен подавлять глюконеогенез в печени и способ­ствует поглощению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гли­когена. В мышцах накапливается молочная кислота. Поглощение глюкозы усиливается также клетками жировой ткани. В небольшой степени метформин задержи­вает всасывание углеводов в кишечнике.

За счет анорексигенного действия метформин понижает массу тела. Несколь­ко снижает содержание триглицеридов и холестерина в плазме крови.

Побочные эффекты часто возникают со стороны желудочно-кишечного трак­та (тошнота, рвота, диспепсия, металлический привкус во рту, диарея и др.). Ги­погликемия отмечается очень редко. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.

Метформин применяется при сахарном диабете II типа.

В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, которые повышают чувствительность клеток к инсулину. Такие препара­ты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представ­ляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности. Эти препараты взаимодействуют со специаль­ными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулинчувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину. Повыша­ется захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.

Новое направление в лечении сахарного диабета — создание препаратов, зат­рудняющих всасывание углеводов в кишечнике. Одним из таких препаратов яв­ляется акарбоза. Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании ки­шечного фермента α-глюкозидазы. Это задерживает всасывание большинства углеводов. Избыточные количества непереваренных углеводов поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.

Одним из важных направлений является поиск веществ, уменьшающих ток­сические эффекты глюкозы при сахарном диабете (нейропатия, ретинопатия, нефропатия).

Гормон поджелудочной железы глюкагон продуцируется специальными А-клетками островков Лангерганса (панкреатических островков). Он способен взаимодействовать со специфическими рецеп­торами, связанными с С₅-белками. При этом стимулируется аденилатциклаза и повышается содержание цАМФ; в результате активируется фосфорилаза и угнетается гликогенсинтетаза. Высвобождение глюкозы из печени возрас­тает. Одновременно повышается гликонеогенез — синтез глюкозы из неуглевод­ных прекурзоров (лактата, пирувата, ряда аминокислот и других соединений).

Глюкагон оказывает также выраженное влияние на сердечно-сосудистую сис­тему.

Основные эффекты глюкагона: положительное инотропное действие, тахи­кардия, облегчение атриовентрикулярной проводимости. Глюкагон повышает сократительную активность миокарда, что приводит к увеличению сердечного выброса.

Глюкагон повышает содержание цАМФ в миокарде, повышает высвобождение адреналина из мозгового слоя надпочечни­ков, стимулирует секрецию гормона роста, а также кальцитонина (возникают гипокальциемия и гиперкальциурия).