52. Средства, угнетающие агрегацию тромбоцитов (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром-боксан—простациклин.

Тромбоксан А₂ повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен­ную вазоконстрикцию.

Простациклин препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Простациклин циркулирует также в крови. Основ­ное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые ре­цепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается).

Классификация.I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов¹

3. Вещества смешанного действия (16 + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

1. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоцитарными гликопротеиновыми рецепторами

1. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан)

2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствую­щие стимулирующему действию на нихАДФ (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

Наиболее распространенным в практике антиагрегантом является кислота ацетилсалициловая (аспирин). Она является ингибито­ром циклооксигеназы, вследствие чего нарушается синтез циклических эндопе-роксидов и их метаболитов тромбоксана и простациклина. Синтез тромбоксана подавляется в большей степени, чем про­стациклина.

Нитроаспирин отщеплянт в организме окись азота. Последняя является одним из эндогенных антиагрегантных соединений.

Препараты, ингибирующие тромбоксансинтетазу, снижают агрегацию тромбоцитов за счет уг­нетения тромбоксановой системы. Также они активируют простациклиновую систему.

Простациклина вызывает вазодилатацию, снижает артериальное давление, выхывает улучшение кровообращения мышц и других тканей, устраняет ишемические боли и способствовал заживлению трофических язв. Этот эффект связан с локальным угнетением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов. Препарат простациклина получил название эпопростенол.

Карбациклин при внутривенной инфузии снижает агрегацию тромбоцитов. Эпопростенол применяют при проведении ге­модиализа (вместо гепарина), так как он уменьшает адгезию тромбоцитов на диа­лизной мембране и не вызывает кровотечений. Препарат применяют также при гемосорбции и экстракорпоральном кровообращении. Кроме того, его использу­ют при легочной гипертензии (сосудорасширяющее + антиагрегантное действие).

Вещества, действующие на гликопротеиновые рецепторы.

Подразделяются на 2 группы. Первая — это конкурентные или неконкурентные блокаторы гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тиро-фибан). Вторая группа представлена препаратами, которые препятствуют акти­вирующему действию АДФ на тромбоциты и экспрессии их гликопротеиновых рецепторов (тиклопидин, клопидогрел).

Абциксимаб — неконкурентный блокатор гликопротеиновых рецепто­ров тромбоцитов: он препятствует связыванию с ними фибриногена и ряда других соединений. Благодаря этому препарат уменьшает агрегацию тром­боцитов и последующее образование тромбов. Препарат обладает также антикоагулянтной активностью.

Используют при хирургических вмешательствах на коронарных сосудах при стенокардии, инфаркте миокарда. Нередко комбинируют с гепаринами, а также с фибринолитиками.

Из побочных эффектов наиболее часто отмечается повышенная кровоточи­вость разной локализации. Возможны аллергические реакции, тромбоцитопения, гипотензия, брадикардия, диспепсия и др.

Эптифибатид. Он специфично связывается с гликопротеиновыми рецепторами, препятствуя взаимодействию с ними фибриногена. Действует быст­рее и менее длительно, чем абциксимаб.

Тирофибан. Механизм снижения агрегации тромбоцитов и показания к применению аналогичны таковым для абциксимаба.

Вторая группа веществ (тиклопидин, клопидогрел) действует по иному прин­ципу. Непосредственно на гликопротеиновые рецепторы они не влияют. Меха­низм их антиагрегантного эффекта заключается в том, что они препятствуют сти­мулирующему действию АДФ на пуриновые рецепторы тромбоцитов. При этом тромбоциты и гликопротеиновые рецепторы не активируются, что препят­ствует взаимодействию последних с фибриногеном.

Тиклопидин обладает выраженной антиагрегантной активностью. Эффективен при энтеральном введении.

Применяют при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта миокарда, уменьшения частоты тромботических ослож­нений после операций на сердце и сосудах и др.

Побочные эффекты: диспепсические явления, кожная сыпь, повыше­ние в крови уровня атерогенных липопротеинов. Иногда возникают лейкопения, агранулоцитоз и панцитопения, поэтому необходим систематический контроль кро­ви.

Клопидогрел. Является пролекарством. Он избирательно и необратимо блокирует рецепторы, с которыми взаимодействует АДФ, и аналогично тиклопидину устраняет активацию гликопротеиновых рецепторов. В резуль­тате нарушается агрегация тромбоцитов.

Побочные эффекты: различные сыпи), кровотечения, нейтропения, вызывает желудоч­но-кишечные кровотечения и изъязвление слизистой оболочки, от­мечаются диарея и кожные высыпания.

Группа препаратов разного типа действия включает дипиридамол и антуран.

Дипиридамол известен в качестве коронарорасширяющего сред­ства. Наряду с этим обладает антиагрегантной активностью Он угнетает фосфодиэстеразу и значительно повышает содержание в тромбоцитах цАМФ. Кроме того, он потенцирует действие аденозина, который тормозит агрегацию тромбоцитов и обладает сосудорасширяющим эффектом. Последнее связано с тем, что дипиридамол угнетает захват и метаболизм аденозина эритроцитами и эндотелиальными клетками. Кроме того, он потенцирует действие простациклина.

Из побочных эффектов чаще всего возникают головная боль, диспепсические нару­шения, кожная сыпь.

Антуран является противоподагрическим сред­ством. Наряду с этим он подавляет адгезию тромбоцитов и облада­ет антиагрегантной активностью. Последнее связано с угнетением циклооксигеназы и действием на мембрану тромбоцитов, а также снижени­ем высвобождения АДФ и серотонина, способствующих агрегации тромбоцитов.