45. Диуретические средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Мочегонные средства предназначены в основном для выведения их организма избыточных количеств воды и устранения отёков различного происхождения. Их применяют также для снижения артериального давления. Кроме того, отдельные препараты используют при отравлениях химическими веществами для ускорения их элиминации из организма.

Классификация I. Диуретики, оказывающие прямое угнетающее влияние на функцию эпителия почечных канальцев

Средства, действующие на толстый сегмент восходящей части петли Генле («петлевые» диуретики) (фурасемид)

Средства, действующие на начальный отдел дистальных канальцев (дихлотиазид, оксодолин)

Средства, действующие на конечный отдел дистальных канальцев и собирательные трубки (триамтерен)

II. Антагонисты альдостерона (спиронолактон)

III. Осмотические диуретики (маннит)

СРЕДСТВА, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ

Средства, действующие преимущественно в начальной части дистальных канальцев

К этой группе диуретиков относятся производные бензотиадиазепина (тиази-ды) и тиазидоподобные диуретики. Их диуретический эффект обусловлен спо­собностью подавлять реабсорбцию ионов Na и Cl че­рез апикальную мембрану в начальной части дистальных канальцев и таким образом способствовать выведению этих ионов. Выведение ионов К и Mg так­же увеличивается, а выведение ионов Са задерживается. Препараты этой груп­пы сохраняют диуретическое действие при любых смещениях рН крови, они рав­но эффективны и при ацидозе, и при алкалозе.

Основными показаниями к применению препаратов этой группы явля­ются отеки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек и печени, гипертоническая болезнь. Поскольку эти препараты задерживают кальций и уменьшают его выведение, их можно использовать при нефроли-тиазе с явлениями гиперкальциурии (препятствуют образованию нераство­римых кальциевых солей), эффективны при несахарном диабете, при кото­ром они снижают диурез, в ряде случаев применяются при глаукоме.

При длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков воз­можно развитие гипокалиемии. С целью предотвращения побочного действия препараты этой группы следует назначать в комбинации с препаратами, содер­жащими калий и магний (аспаркам, панангин и др.). Другим побочным эффек­том длительного приема препаратов этой группы может быть гиперурикемия и учащение приступов подагры. Это явление связано со снижением секреции мо­чевой кислоты в проксимальных канальцах при участии транспортных систем для органических кислот. Кроме того, возможны гипергликемия и повышение уров­ня атерогенных липопротеинов.

Средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле (петлевые диуретики)

Фуросемид (Лазикс), буметанид (Юринекс), этакриновая кис­лота (Урегит).

Препараты этой группы являются наиболее мощными из существующих се­годня диуретиков. Их быстрый и очень сильный диуретический эффект позволя­ет применять их при многих неотложных состояниях: отеке легких, отеке мозга, при острых отравлениях (для форсированного диуреза) и др.

Петлевые диуретики подавляют сочетанный транспорт ионов Na, К и Сl через апикальную мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходя­щего отдела петли Генле, селективно блокируя транспортную систему, осуществ­ляющую активный перенос этих электролитов внутрь клетки. Таким образом, подавляется реабсорбция этих ионов и они выводятся из организма. Кроме того, петлевые диуретики увеличивают выведение из организма ионов Mg и Са. Гипокальциемия обычно не развивается, так как ионы Са активно реабсорбируются в дистальном извитом канальце. Что же касается ионов Mg, то продол­жительное применение петлевых диуретиков может вызывать развитие гипомагниемии. Петлевые диуретики одинаково эффективны при любых колебаниях кислотно-основного состояния крови.

Кроме уже отмеченных показаний, петлевые диуретики могут применяться также при артериальной гипертензии, циррозах печени с явлениями портальной гипертензии, хронической и острой почечной недостаточности, при гиперкаль-циемии и др.

Среди побочных эффектов можно отметить увеличение экскреции ионов К⁺ и возможность развития гипокалиемического алкалоза, гипомагниемию, гипе-рурикемию в связи со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах, обратимую ототоксичность, гипергликемию. Этакриновая кисло­та в большей степени, чем фуросемид, нарушает слух, обладает раздражающими свойствами.

Средства, действующие в конечной части дистальных канальцев и собирательных трубках (калийсберегающие диуретики)

Препараты этой группы оказывают слабый диуретический эффект, но они за­нимают особое место среди диуретических средств, поскольку способны усили­вать выведение ионов Na, одновременно задерживая в организме ионы К и Mg. Эти препараты не нарушают кислотно-основное состояние, проявляя свою диу­ретическую активность при любых смещениях уровня рН.

Триамтерен (Птерофен) и амилорид блокируют транспорт ионов Na⁺ внутрь клетки через натриевые каналы. Это снижает транспорт ионов К⁺ в обмен на Na⁺ через базолатеральную мембрану клетки и соответственно его секрецию в просвет канальцев. Триамтерен и амилорид всасываются и проявляют свое дей­ствие довольно быстро (при приеме внутрь через 2-3 ч). По диуретическому эф­фекту значительно уступают тиазидным и петлевым диуретикам (амилорид не­сколько эффективнее триамтерена). Продолжительность диуретического действия составляет 8-12 ч у триамтерена и до 24 ч — у амилорида.

Препараты этой группы имеют определенное значение как средства, усилива­ющие натрийуретическую активность других диуретиков, но главное их достоин­ство — способность сохранять эндогенный калий. Поэтому указанные препараты часто применяют в комплексной терапии с другими диуретиками (главным обра­зом с салуретиками) для предупреждения развития гипокалиемии, особенно в тех случаях, когда сильные мочегонные препараты применяются длительно.

К побочным эффектам при длительном применении калийсберегающих диу­ретиков можно отнести возможность развития гиперкалиемии. Иногда возника­ет тошнота, рвота, гипотония, кожные высыпания.

АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА

Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон) является конкурентным антагонистом альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия и та­ким образом уменьшает их выведение, при этом повышается секреция калия. Спиронолактон оказывает противоположное действие - снижает реабсорб­цию ионов натрия, при этом уменьшается секреция калия. Повышение выве­дения из организма ионов натрия сопровождается выведением соответствующих количеств воды.

Основными показаниями к применению спиронолактона являются отеки, свя­занные с избыточной продукцией минералокортикоидов, гипертоническая бо­лезнь.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, импотенция, гинекомастия, на­рушение менструального цикла, гиперкалиемия.

ОСМОТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Принцип действия таких диуретиков (к ним относятся маннит и мочевина) заключается в том, что при попадании в просвет почечных канальцев они созда­ют высокое осмотическое давление. При этом существенно снижа­ется реабсорбция воды и в некоторой степени — ионов натрия. На кислотно-основное состояние не влияют. Выведение ионов ка­лия могут незначительно повышать.

Маннит (маннитол) в отличие от мочевины (карбамид) не проникает через клеточные мембраны и тканевые барьеры (например, гематоэнцефалический ба­рьер), не повышает содержание остаточного азота в крови, что может иметь мес­то при применении мочевины (особенно при нарушенной функции почек).

Маннит используется как мочегонное и дегидратирующее средство (при отеке мозга), при острых отравлениях химическими веществами. Мочевину применя­ют главным образом как дегидратирующее средство (иногда для снижения внут­риглазного давления при глаукоме¹).

Побочные эффекты маннита: головная боль, тошнота, рвота, головокружение, боли в области грудной клетки.

Препараты противопоказаны при нарушении выделительной функции почек. Мочевину не рекомендуется также назначать при выраженной печеночной и сер­дечно-сосудистой недостаточности.